稠合雜環衍生物及其用途的製作方法

2023-09-12 05:50:00 1

專利名稱：稠合雜環衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及稠雜環衍生物及其用途。更具體地，本發明涉及具有強Smo抑制活性且可用於預防或治療癌症等等的化合物及其用途。
背景技術：
已經在發育階段期間進行了形態發生研究，其基於使用果蠅來篩選變體。發現 Hedgehog基因(hh)為能夠引起果蠅胚胎的形態異常的基因(由於其突變)之一。Hedgehog 基因產物(Hh)是一種分泌蛋白，其以大約45kDa前體的形式產生，而後由於自溶作用分裂為20kDa N-端域(其為主要活性成分)和25kDa的C-端域。20kDa的N-端域(其為主要活性成分)在其N-端上被脂肪酸修飾，且在其C-端上被膽固醇修飾。如下所述的蛋白質組形成Hedgehog信號轉導系統。Hh的受體是Patched (Ptch)，其為一種12次跨膜類型蛋白。 Ptch對Smoothened (Smo)(其為7次跨膜類型蛋白)起作用，並且在沒有Hh的情況下抑制 Smo的功能。當Hh與受體Ptch結合時，對Smo的抑制得到解除，並且Smo被激活。Smo激活所產生的信號可以激活轉錄因子Ci，其調節形態發生所涉及的基因組的表達(Curr. Opin. Genet. Dev.，vol. 12，503-511 頁，2002)。在哺乳動物中還確定了相當於果蠅Hedgehog信號轉導系統的途徑。在人中，例如，已知三種類型的基因產物(sonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog(Ihh)和 desert hedgehog(Dhh))與果蠅Hh相當，並且與在果蠅Hh中一樣地進行翻譯後修飾(Cell， vol. 103，371-374頁，2000)。在人Shh中，通過自溶作用從45kDa前體蛋白中裂解出19kDa 活性成分，並且脂肪酸加到其N-端，且膽固醇加到其C-端(J. Biol. Chem.，vol.273, 14037-14045頁，1998)。為了保持Shh活性，認為這種修飾是必不可少的，例如，向不含N-端脂肪酸修飾的大腸桿菌重組體人Shh添加棕櫚酸，活性可以提高40倍，向其中添加肉豆蔻酸，活性可以提高160倍(Biochemistry, vol. 40，4359-4371頁，2001)。另一方面，作為與果蠅Smo相當的人基因，人Smo是已知的，並且作為與果蠅Ptch (Ptchl和Ptch2兩種類型) 相當的人基因也是已知的。另外，認為與果蠅Ci相當的轉錄因子在人中是Gli，並且已知 Glil、Gli2 和 Gli3 三種類型(Nature Rev. Cancer，vol. 2，361-372 頁，2002)。Shh/Ihh/Dhh 各自與Ptchl結合，並且通過抑制Ptchl和Smo之間的結合來激活Smo。除了 Ptchl以外， Shh/Ihh/Dhh還與Ptch2、HipU Gasl和Cdo/Boc結合，並且調節Smo的激活。Smo的信號轉導誘導Glil和Gli2的核定位，並且激活Glil的轉錄(Curr. Opin. Cell Biol.，vol. 19， 159-165 頁，2007)。在哺乳動物中，Hedgehog信號也與發育階段的形態發生有關。在人中，例如，患有前腦無裂畸形的患者(先天性發育異常)，顯示了 Shh突變(Nat. Genet.，vol. 14，357-360 頁，1996)。此外，已經證明了衍生自白藜蘆的天然化合物環杷明(Cyclopamine)(被稱為引起羊獨眼畸胎的化合物)(Am. J. Vet. Res.，vol. 24，1164-1175頁，1963)可以抑制Smo (作為其作用機理)(Development, vol. 125，3553_；3562頁，1998)。此外，準備Shh剔除小鼠， 發現它的表型包括獨眼畸胎、四肢畸形(Nature，vol. 383，407-413頁，1996)和神經板畸形 (Cell, vol. 111,63-75 頁，2002)。
Hedgehog信號是先天的發育信號，其在腫瘤組織亢進且功能為癌細胞增殖和存活信號。認為Hedgehog信號以自分泌模式對癌細胞的生長和存活起作用，或以旁分泌模式在腫瘤組織的癌細胞和癌間質細胞之間起作用(Nat. Rev. Drug Discov.，vol. 5，1026-1033 頁，2006)。在自分泌模式中，它起到使癌細胞生長與維持的作用，通過Gli-1、異常的細胞周期控制(由於細胞周期蛋白D的表達提高和p21的表達降低)所造成的轉錄激活，通過激活EGFR途徑等等來促進增殖信號。另一方面，由於在癌細胞中表達的Shh作用於癌症間質細胞中的Smo，生長因子例如胰島素樣生長因子-1、成纖維細胞生長因子、血小板生長因子等等從癌症間質細胞傳播至癌細胞，並且對癌細胞的生長和存活起作用。人們還認為， Gli-I對VEGF、PDGF途徑等等的促進，可以促進腫瘤血管生成(Clin Cancer Res.，vol. 12， 5924-59 頁，2006)。關於促進Hedgehog信號的機理，已經報導了由於Ptchl突變而促進Hedgehog信號的癌症和由於Sih (其為配體之一)的超表達而受到促進的癌症(Nature Rev. Cancer, vol. 3，903-911頁，2003)。對於其中由於突變而促進Hedgehog信號的癌症， 已知基底細胞癌和成髓細胞瘤，並且在這些癌症中觀察到的Ptchl的突變以配體獨立性方式激活 Hedgehog 信號(Am. J. Med. Gen.，vol. 123A，5_28 頁，2003)。對於其中由於 Shh 的超表達而促進Hedgehog信號的癌症，已經報導了胰腺癌(Nature，vol. 425，846-851頁， 2003)等等。在迫使Shh在胰腺中表達的轉基因小鼠中，由於在胰腺中發現了癌症進程初期中的PanIN樣損傷，顯示了 Hedgehog信號不但與癌症的生長與維持有關，而且與致癌過程有關(Nature，vol. 425，851-856頁，2003)。此外，認為Hedgehog信號對於癌症幹細胞的生長和存活起作用，並且在腫瘤的轉移病變或手術後復發等等中起到關鍵作用(Trends Cell Biol.，vol. 17,438-447 頁，2007)。對於Hedgehog信號抑制劑，已知下列抑制劑。據報導，環杷明(其為天然存在的 Smo抑制化合物)對神經膠質瘤(Development，vol. 128，5201-5212頁，2001)等等具有腫瘤生長抑制效果。對於抑制Smo的合成的低分子量化合物，已經報導了⑶R-61414(ft~OC. Natl. Acad. Sci. U. S. A. ,vol. 100，4616-4621 頁，2003)和 SANT_1、2、3、4 (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，vol. 99，14071-14076 頁，2002)。對於 Hedgohog 信號抑制抗體，已經報導了給予攜帶癌症的裸鼠(移植有結腸直腸癌細胞系HT-29)抗Shh抗體，可以導致癌症衰退(W0 2004/020599)。專利文獻1至5公開了稠雜環化合物。文獻列表專利文獻專利文獻1 :W0 01/64639專利文獻2 :W0 02/12189專利文獻3 :W0 03/059884專利文獻4 :W0 2005/081960專利文獻5 :W0 2006/030032發明概述本發明解決的問題本發明的目的在於提供具有優良Smo抑制活性、低毒性和作為藥物產品十分令人滿意的化合物。
解決問題的方式本發明人進行了深入的研究，以解決上述問題，並且發現下式所代表的化合物或其鹽具有優良的Smo抑制活性，這導致本發明的完成。因此，本發明提供了下列內容。[1]下式代表的化合物
權利要求
1.下式代表的化合物或其鹽
2.權利要求1的化合物或鹽，其中Xc是NRei，其中Rei是氫原子或CV6烷基；Rc2是任選具有1或2個選自下列的取代基的氨基甲醯基(1)任選具有取代基的Cp6烷基，(2)任選具有取代基的C2_6炔基，(3)任選具有取代基的C3_8環烷基，(4)任選具有取代基的C6_1(l芳基，(5)任選具有取代基的雜環基團； Rc3是任選滷代的Cp6烷氧基；Re5是(1)任選具有取代基的C6_1(l芳基，或(2)任選具有取代基的雜環基團； Rc6是C1^6烷基；和Rc7是氫原子。
3.權利要求2的化合物或鹽，其中Xe是NRa，其中Ra是甲基。
4.6-乙基-5- (4-氟苯基)-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-3- (2, 2，2-三氟乙氧基)-4，5-二氫-IH-吡咯並[3,2-c]批啶_2_甲醯胺或其鹽。
5.6-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-氧代-4，5-二氫-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-甲醯胺或其鹽。
6.3-乙氧基-6-乙基-5-(4-氟苯基)-Ν-[1-(羥基乙醯基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-4，5- 二氫-IH-吡咯並[3，2-c]吡啶-2-甲醯胺或其鹽。
7.權利要求1至6中任一項的化合物或鹽的前藥。
8.包含權利要求1至6中任一項的化合物或鹽或其前藥的藥物。
9.權利要求8的藥物，其為Smo抑制劑。
10.權利要求8的藥物，其為癌症的預防劑或治療劑。
11.預防或治療哺乳動物的癌症的方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量的權利要求1至6中任一項的化合物或鹽或其前藥。
12.權利要求1至6中任一項的化合物或鹽或其前藥在製備癌症的預防劑或治療劑中的用途。
全文摘要
本發明提供了具有強Smo抑制活性的稠雜環衍生物及其用途。具體地，本發明涉及下式所代表的化合物或其鹽其中每個符號如說明書中所定義，還涉及含有該化合物或其前藥的藥物，其為Smo抑制劑或預防或治療癌症的藥物。
文檔編號C07D471/04GK102574851SQ201080046938
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月25日 優先權日2009年8月26日
發明者佐佐木聰, 田中雄太 申請人:武田藥品工業株式會社