製備高純度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺的方法

2023-09-12 05:47:45

專利名稱：：製備高純度D-(-)-N,N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺的方法
技術領域：
：本發明涉及製備高純度D-(-)H二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺(除草劑)的方法，特別是由L-2-滷代丙酸或(s)-(-)-2-滷代丙酸製備。本發明還提供了含有高純度的旋光D-(-)-7V,二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的農用化學組合物。
背景技術：
：A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺被稱為敵草胺，其外消旋混合物通常以商品名"草萘胺"進行銷售。它用於萌前控制許多作物和種植園中的一年生窄葉雜草和闊葉雜草。敵草胺的丙醯胺基團的第二碳原子上有一個氫原子，一個甲基，一個萘氧基部分和一個甲醯胺基，從而形成了一個手性中心。因此分子[圖I]可以兩種手性立體異構體的形式存在D或(R),以及L或(S)-異構體。文獻中報導了各種合成該化合物的方法，通常會得到這些異構體的不同混合物，它們一般為外消旋混合物並且很難分開。圖ID和L異構體和/或其化合物A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的外消旋混合物具有除草活性。然而，Chanetal.，J.Agric.FoodChem.,23(5)，1008-1010,(1975)，報導了對於某些雜草，敵草胺的(D)-異構體比(L)-異構體活性高8倍，比其外消旋混合物的活性高1.7-2倍。因此可以使用約為目前的外消旋敵草胺的一半數量製備出有效的除草組合物。各種用於製備旋光性2-芳基丙醯胺的和其不同同系物的合成策略已有報導，例如(a)用於拆分外消旋體的旋光性基團(opticallyactivebaseforresolvingrecemates);(b)非對映體衍生物例如酉旨、酸酐的鹽的拆分(aresolutionofdiasteromericderivativesassaltsofesters,anhydrides);(c)生化法(酯類的不對稱水解或芳香烴的氧化(T.Sugai和K.Mori,Agric.Bio.Chem"48，2501(1984》或(d)立體專一性反應，其中起始原料具有手性中心。已報導了各種用於製備D-(-)-WiV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法。與此主題相關的公開文獻按年代順序排列如下。然而，以這些方法製備的D-(-)化合物的確切的化學純度和手性純度尚未見報導。專利號為No3480671的美國專利(1969)(Tilles等)，描述了以甲醇為溶劑使用甲醇鈉由a-萘酚和A^V-二乙基-溴代丙醯胺製備外消旋〃,二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法。專利號為3718455的美國專利(1973)(Baker等)公開了製備敵草胺的D-異構體的方法。根據該方法，對dl-2-(a-萘氧基)丙酸進行拆分可以得到純度為90%的d-酸和純度為85%的l-酸。該方法還披露了使用光氣在DMF中將d-酸轉化為醯氯。然後用二乙胺和三乙胺作為酸受體通過醯胺化作用將醯氯轉化為WiV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的D-異構體。專利中披露的A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的D-異構體的摩爾產率為61%。該方法製備的產物總體產量很低。也沒有提及產物的化學純度和手性純度。此外，該方法包含拆分方法，昂貴且費時。因此，該方法不適於商品化製備A^V-二乙基-2-(oi-萘氧基)丙醯胺的D-異構體。5JamesH.HChan等，J.Agric.FoodChem.,23(5),1008-1010，(1975),報導了製備敵草胺的D-異構體的過程，該方法包括使用乳酸的L(+)形式為起始原料，然後轉化為酯，經過後續反應轉化為敵草胺的D-異構體。該方法涉及多個步驟並且總收率很低。該方法還依賴於提供的L(+)形式的乳酸，這種乳酸並不易獲得。因此，該方法不適於大規模製備。專利號為3,998,880的美國專利(1976)(Simone等)描述了製備外消旋A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法。該方法包括在磷醯氯存在下使2-氯代丙酸與二乙胺反應得到中間體2-氯代丙醯基二乙基醯胺，然後與a-萘酚和氫氧化鈉反應得到A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。然而，該方法教導的是外消旋A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的製備。專利號為4,548,641(1985)(Walker等J的美國專利描述了兩種製備iV,AL二烷基-2-(4-取代-a-萘氧基)丙醯胺的旋光異構體的方法。根據第一種方法，使2-卣代丙酸的旋光性低級烷基酯與4-取代-a-萘酴反應，得到旋光的4-取代-a-萘氧基丙酸。用光氣將該酸轉化成醯氯，隨後與二烷基胺反應得到所需的旋光異構體。該方法涉及將2-卣代丙酸的旋光性低級烷基酯轉化為旋光的4-取代-a-萘氧基丙酸，收率很低，並且會產生一些副產物(例如與萘環縮合的呋喃環)，這些副產物很難從所需產物中分離出來。根據第二種方法，通過使酯與胺在促進劑存在下反應製備旋光性醯胺，該促進劑為分子量為26或更大的IIIA族金屬或IVB族金屬的滷化物。用取代萘酚處理二烷基醯胺以製備所需異構體產物。該方法獲得的產物的光學純度不夠高。LinJin等，Pesticides,39,18-20，(2000),報導了旋光異構體的不同拆分方法。這些拆分方法步驟複雜、繁瑣，並且使用的拆分試劑價格昂貴。這些拆分方法還需要大量的溶劑，導致成本高昂。6因此，需要製備可商業化供應的具有更好除草活性的高純度旋光D+)-7V,二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，以及適用與製備該可商業化供應的高純度的草萘胺的D-異構體。
發明內容發明目的本發明目的是提供製備高純度D-(-)-AA,二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法，該方法得到的產物具有高手性純度以及可接受的高收率。本發明再一個目的是提供由基本上高純度的D-草萘胺製備基本上更高化學純度的D-(-)-TV，TV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法。本發明又一個目的是提供一種經過中間體L-(+)-2-滷代丙醯氯的新方法。本發明另一個目的是提供一種簡單且可用於大規模製備D-0-7V,-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法。本發明還有一個目的是提供使用更高純度的D-草萘胺的農用化學組合物及其具有商業可行性、可用於大規模製備的方法。發明概述一方面，本發明提供了一種基本高純度的0-(-)-7\^-二乙基-2-(01-萘氧基)丙醯胺及其製備方法，該D-(-)-AUV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的化學純度接近或超過95%,手性純度接近或超過97%。另一方面，本發明提供了含有高純度旋光性的D-(-)-7V，7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的農用化學組合物。發明詳述本發明提供了基本高純度的D-(-)-A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺及其製備方法。本發明還提供了含有高純度旋光性D-(-)-7V,二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的農用化學組合物。目前用來製備敵草胺的方法在現有技術,US3,998,880中已有所記載。該方法以外消旋2-氯丙酸為起始原料，通過在氯化磷存在下與二乙胺反應得到了外消旋2-氯代丙醯基二乙基醯胺，然後在過量鹼金屬氫氧化物水溶液存在下與a-NPA反應得到外消旋敵草胺。另一方面，本發明從L-(+)-2-滷代丙酸起始，經由L-(+)-2-滷代丙醯氯製備得到D-(-)-AA，7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。本發明方法對中間的步驟進行了優化，使製備過程中L-(+)-2-滷代-N,N-二乙基丙醯胺保持了手性，沒有發生外消旋作用，使得步驟III的SN2反應完全轉變成D-(-)手性和旋光性。因此，本發明提供了一種製備高純度D-(-)H二乙基-2-(cx-萘氧基)丙醯胺的方法，包括(i)使L-2-(-)-卣代丙酸與氯化劑，優選亞硫醯氯和二甲基甲醯胺反應生成L-2-(+)-卣代丙醯氯，反應完成後釆用分餾從反應產物中回收產物；(ii)在過量鹼金屬氫氧化物水溶液存在下使步驟(i)中得到的L-2-(+)-齒代丙醯氯與二乙胺水溶液在有機溶劑中反應，生成L-(+>2-卣代-7V，iV-二乙基丙醯胺，反應完成後，蒸出部分溶劑；剩下的反應產物直接用於下一步驟；(iii)在鹼溶液存在下原位使用步驟(ii)生成的含有L-(+)-2-滷代-7\^-二乙基丙醯胺的物料與01-萘酚在有機溶劑中反應生成0-(-)-7\^-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，反應完成後從水相中分出有機相，蒸發溶劑。通過水洗所述的有機相以及真空條件下除去溶劑，從有機相中回收產物。該產物化學純度在90%以上，手性純度在80%以上，可進一步提高至更高純度。一種用於提高D-(-)-A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺純度的方法，包括溶解和結晶富集產物。將從步驟(iii)得到的D-(-)-^iV-二乙基-2-((X-萘氧基)丙醯胺溶解於溶劑中，過濾並用冷己烷衝洗。除去晶體中的溶劑後得到D-(-)-AUV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺晶體，其化學純度高於95%。本發明方法因此提供了具有更高純度的D-(-)-7V,二乙基-2-((x-萘氧基)丙醯胺產物。本發明方法可用於獲取任何所需純度的產物，但是作為一種理想水平的純度，遵循下述準則是有益的。(a)高純度產物，化學純度接近或超過90%,手性純度接近或超過80%;和/或(b)高純度產物，化學純度接近或超過95%,手性純度接近或超過97%。一種提高步驟3獲得的D-(-HV,-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺產物純度的方法，提高純度後的產物化學純度和手性純度更高。高純度D-(-)-A^-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺溶於極性有機溶劑或極性含水有機溶劑中更高純度D-(-)-WiV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺該方法適用於不同的卣素，例如氯丙酸、溴乙酸、碘丙酸等等。大規模商業生產中，優選使用氯代化合物。本發明的方法適用於大規模商業生產D-(-)-A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，並且在現有公開文獻中從未報導或者提議過該方法。本發明還提供了進一步提高高純度產物至更高化學純度和手性純度9的範圍。高純度產物步驟I:將(L)-(-)-2-滷代丙酸轉化為(L)-(+)-2-滷代丙醯氯，該反應中，在少量二甲基甲醯胺存在的情況下，使[a]D"為-16.2。(純產物neat，卜10cm)的(L)-(-)-2-卣代丙酸(L-CPA)與過量亞硫醯氯反應得到(L)-(+)-2-卣代丙醯氯。在50。C到60。C，優選在50。C到55。C下加入亞硫醯氯。反應在惰性有機溶劑例如甲苯、己烷下進行，或者不添加溶劑。優選在不添加溶劑進行反應。反應物-(L)-(-)-2-滷代丙酸與亞硫醯氯的摩爾比為1:1到1:1.5,但優選摩爾比為1:1.3-1:1.5。反應混合物的溫度在5(TC到60°C,優選在58°C-601:之間。反應混合物的溫度對防止外消旋也非常重要。通過氣相色譜(GC)，使用DB-5毛細柱(DB-5capillarycolumn)監測反應進行，在約5-8小時，按面積算當L-CPA含量^l。/。時反應完成。反應完成後，洗氣器裡的HC1和S02氣體停止產生(evolve)。從粗產物中蒸出(L)-(+)-2-卣代丙醯氯。在大氣壓下使用分餾柱蒸餾出通過氣相色譜測定餾出的(L)-(+)-2-滷代丙醯氯的化學純度並與2-卣代丙醯氯標準品的保留時間(RT)比較加以確認。步驟II:將(!^)-(+)-2-滷代丙醯氯轉化為(L)-(十)-7V,7V二乙基-2-滷代丙醯胺.本發明的第二步是(L)-(+)-2-滷代丙醯氯與稍微過量的二乙胺的反應。該反應是通過將(1>(+)-2-卣代丙醯氯加入到二乙胺水溶液和鹼金屬氫氧化物，優選氫氧化鈉的的水溶液中而進行的。優選的，l摩爾(L)-(+)-2-滷代丙醯氯，使用1.01-2摩爾，優選1.01-1.5摩爾二乙胺。採用的鹼金屬氫氧化物的水溶液的質量濃度為25-50%,每摩爾(L)-(+)-2-滷代丙醯氯釆用1-3摩爾。10第二步反應釆用的有機溶劑優選選自非極性溶劑例如苯、甲苯、二甲苯或其混合物；更優選甲苯。在20到30°C,優選在25到27。C下向胺的水溶液中加入醯氯。通常反應混合物在20到30°C，優選在25到27'C下保溫。通過毛細管氣相色譜(DB-5)柱檢測反應，直到按面積算(L)-(+)-(2)-滷代丙醯氯的含量SO.l%。反應通常在4-7小時，優選在4-5小時內完成。反應完成後，分離有機相和水相併減壓蒸出三分之一到二分之一有機相。剩下的含有濃度(質量比)為42-48。/。的旋光的(L)-(+)-A^二乙基-2-滷代丙醯胺的未分餾的物料直接用於下一步驟。使用醯胺標準品並與氣相色譜中的保留時間比較確定醯胺的化學純度。步驟III:將(LH+)-WW二乙基-2-滷代丙醯胺轉化為D-(-)-tV,7V二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。在該步驟中，在鹼存在下，使a-萘酚與步驟II得到的過量的旋光(L)-(+)-A^V二乙基-2-滷代丙醯胺反應，觀察到(x-萘酚與(L)-(+)-W二乙基-2-滷代丙醯胺的反應為雙分子親核取代(SN。反應，伴隨著特有的的構型反轉。因此，得到了D-構型的D-(-)-AUV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。在SN2型反應中，溶劑在防止消旋方面發揮了至關重要的作用。作為反應溶劑，所用溶劑選自各種非極性有機溶劑，例如甲苯、環己烷和二甲苯或其混合物，優選溶劑為甲苯。在優選的實施方案中，通過向反應混合物中加入氫氧化鈉(質量濃度為25-50%)使(x-萘酚與步驟n得到的過量醯胺反應。過量氫氧化鈉，對於1摩爾a-萘酚採用l-5摩爾，優選2-5摩爾；並且，每摩爾a-萘酚釆用1-1.5摩爾醯胺。在50°C到70°C，優選在55°C到57。C下，向a-萘酚和醯胺的甲苯溶液中加入氫氧化鈉溶液，在50。C到70。C下，a-萘酚成鹽，然後將溫度升至95。。完成添加後，加熱反應物並在約95X:下回流。合適的溫度範圍為6(TC到IO(TC,但考慮到反應時間以及其他的的便利，通常將反應混合物保持在約90。C至低於100。C,優選95。C至98。C。通過氣相色譜使用DB-5毛細柱檢測反應。通常當(x-萘酚含量<1%時(按GC面積)反應完成，這發生在5到8小時，大多在6到7小時內。接著水洗反應物，隨後用氫氧化鈉水溶液和水萃取以出去未反應的a-萘酚。為獲得高產率和高純度的所需產物，a-萘酚和醯胺的反應必須進行完全，並且過量的醯胺、溶劑以及其他低沸點雜質要通過減壓蒸餾除去。在溶劑完全回收後，獲得高純度的D-草萘胺，其為淡褐色固體，產率84-85%(基於L-CPC的摩爾數)，熔點75°C-79°C。使用內標法並對比參考標準的純D-(-)-A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，通過氣相色譜，使用填充柱(10%質量.0V-7)來測定產物的化學純度。通過正相HPLC，使用流動相己烷乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外檢測器中於230nm下測定手性純度。該具體實施方式的方法獲得的高純度D-草萘胺固體產物的化學純度可達93-94%的級別；D-異構體的手性純度高達81-83%;比旋光度(SOR)(在質量濃度為1。/。的乙醇溶液中，—10cm)約為[a]D2、86。。步驟III得到的產物具有很高的化學純度和手性純度，因此可用作除草劑組合物中的敵草胺濃縮物。為獲得具有高手性純度和化學純度的產物，對產物的進一步提純加以描述。使用各種有機溶劑、通常為含水的極性溶劑體系對高純度的原料(固體、淡褐色)進行提純。優選地，不同比率的異丙醇(IPA):水，如5:5(v/v)和7:3(v/v)適合於提純，但也可使用其他的溶劑。更高純度產物將步驟III得到的高純度D-(-)H二乙基-2-(tx-萘氧基)丙醯胺12提純為具有更高化學純度和手性純度的更高純度產物。用於將高純度D-(-)-7V，7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺提純為更高純度的(L)-(+)-7V,7V二乙基-2-滷代丙醯胺的方法包括溶解並使該高純度產物結晶。將在高純度產物製備方法的步驟(iii)得到的D-(-)-WiV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺溶解於溶劑中。過濾晶體並用冷己烷衝洗，除去晶體中的溶劑獲得化學純度和手性純度接近或超過95%的更高純度D-(-)-iV,7V-二乙基-2-((x-萘氧基)丙醯胺晶體。本方法中，溶劑可選自極性有機溶劑或含水的極性有機溶劑。溶劑優選按體積比50:50到80:20混合的異丙醇和水，更優選體積比為70:30。將獲得的高純度產物溶解並保持於體積比為(65-75:35-25)，優選(70:30v/v)的異丙醇水中，在60到65"C下攪拌約45分鐘。先將產物冷卻至室溫，然後冷卻到1(TC至12。C,保持該溫度3-5小時待結晶。過濾收集晶體，用冷己垸衝洗該固體結晶，在真空下放置3-5小時以除去最後殘留的溶劑水分和可能存在的揮發性雜質，得到灰白色的固體結晶，基於起始原料L-CPC的重量，結晶產物的收率為65-66%。工業級灰白色固體的熔點為約94°C-96°C。使用內標法並對比參考標準的純D-(-)-7V,7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，同時通過氣相色譜，使用填充柱(IO%0V-7)來測定產物的化學純度，約為96%(w/w)。通過正相HPLC，使用流動相己烷乙醇(99:1v/v)和ODH手性柱，在紫外檢測器中於230nm下測定手性純度。固體中的異構體含量提高至R-異構體約為98%，8-異構體約為2%，另外其比旋光度[oc]D"為126。(在質量濃度為1。/o的乙醇溶液中，l-10cm)。該步驟結東時獲得的產物為更高純度的D-(-)-TV，AA-二乙基-2-(01-萘氧基)丙醯胺，其化學純度高於95%且手性純度高於97%。在提純步驟結東時獲得的產物，化學純度和手性純度更高，在除草劑組合物中可用作更高強度的敵草胺濃縮物。具體實施方式現在將結合實施例對本發明作進一步的描述，實施例僅用於對本發明進行詳細闡述而絕不是為了限制本發明的範圍。實施例1本實施例將逐步對本發明的方法進行闡述。步驟I:由(L)-(-)-2-氯代丙酸製備(L)-(+)-2-氯代丙醯氯。將(L)-(-)-2-氯代丙酸(108.5g，98%手性純度，1.0摩爾)置於三頸圓底釜中，連續攪拌下向其中加入二甲基甲醯胺(5ml)。反應物溫度升至55。C，慢慢加入亞硫醯氯(178.5g,98。/。純度，1.5摩爾)，加料期間，反應溫度維持在55"C-57'C。通過氣相色譜使用DB-5柱監測反應。反應在7小時內完成。在此過程中，產生的HC1和S02氣體用含有稀氫氧化鈉溶液的洗氣器加以吸收。反應完成後，洗氣器中HC1和S02氣體的吸收停止。使用30-cm分餾柱在大氣壓下蒸出(L)-(+)-2-氯代丙醯氯液體，該原料在105。C-109。C下蒸餾得到113.0g純(L)-(+)-2-氯代丙醯氯。化合物的化學純度為96%,旋光度[a]D26:+3.5°(純體，l=10cm.)。在氣相色譜中用2-氯代丙醯氯的標準品確定餾出的(L)-(+)-2-氯代丙醯氯的化學純度。步驟II:由(1^-(+)-2-氯代丙醯氯製備(1^(+)-7V，7V二乙基-2-氯代丙醯胺向反應釜中投入二乙胺(81g,1.1摩爾，99%純)，48%氫氧化鈉水溶液(100g，1.20摩爾)，水(120ml)和甲苯(250gm)的混合物。將反應混合物冷卻至2(TC至22°C,連續攪拌下向裡滴加(L)-(+)-2-氯代丙醯氯(127g,l摩爾)。加入期間，溫度不允許超過30。C，維持該溫度直到按氣相面積(L)-(+)-2-滷代丙醯氯^0.1。/。。通過毛細管GC(DB-5)柱監測反反應進程，反應在5小時內完成。反應完成後，分出水相，水洗含有產物的有機相甲苯直到有機相衝洗液的pH為中性，從總量中蒸出三分之一甲苯。威留的有機物重14量為255g。發現甲苯中含有按重量計48%的(L)-(+)-2-氯代-AUV-二乙基氯代丙醯胺。按L-(+)-2-氯代丙醯氯計，醯胺的產率相當於93-94%。該有機物用於下一步(按原樣)，醯胺的化學純度和反應監測用(LH+)-2-氯代-WW-二乙基氯代丙醯胺標準品確定。步驟III:製備D-(-)-7V，iV二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。向3升圓底釜中投入a-萘酚(517g,3.59摩爾，按重量計純度為99%)和647g(3.95摩爾)步驟II中得到的醯胺的甲苯溶液(基於48%純度試驗w/w分析)(總重1345g)。攪拌混合物，55-57°C下向反應物中滴加氫氧化鈉水溶液(642g，7.7摩爾，重量比為48%)。加入完成後，加熱反應物並在約95。C下回流。回流開始時，開始分離出氯化鈉。繼續回流6-7小時直到按GC面積01-萘酚含量<1%時，反應完成。將反應混合物冷至50°C,加入500ml水和500ml甲苯。該溫度下攪拌反應物45分鐘，分出水相，水相的顏色比有機相要淺一些。將包括中間相(乳液)的有機相再加熱至50°C，加入250ml氫氧化鈉(5%)和250ml熱水的溶液，再次分層。用250ml水萃取有機相。收集有機層並在80。C下減壓蒸發，然後進一步置於高真空環境中以完全去除甲苯。完全去除溶劑後，獲得了850g高純度產物，為淡褐色固體，基於起始原料L-CPC的產率為83%，熔點75。C-79°C。使用內標法，對比參考標準的純D-(-)-A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，並通過氣相色譜，使用填充柱(IO%0V-7)來測定高純度產物的化學純度，發現純度為94%。通過正相HPLC，使用流動相己烷乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外檢測器中於230nm下進行測定，高純度產物顯示D-異構體佔84%，L-異構體佔16%。比旋光度(SOR)(在1%的乙醇溶液中，l=10cm)為[a]D20-860。實施例II將步驟III結束時得到的高純度D-(-)-AUV-二乙基-2-(ot-萘氧基)丙醯胺提純為具有更高化學純度和手性純度的更高純度產物。本實施例描述了實施例I中得到的高純度產物的提純。向在實施例i步驟ni結東時得到的褐色固體原料中加入600.0g異丙醇水(70:30v/v)的混合物，持續攪拌下加熱到60°C-64°C。繼續加熱攪拌直到高純度產物完全溶解。在此溫度下繼續攪拌45分鐘。產物先冷至室溫，然後繼續冷卻至1(TC-12"並在此溫度下維持3-4小時。過濾出固體結晶，用冷己烷衝洗，固體結晶置於真空下3小時。在步驟IV結束時得到的更高純度產物(690g),為灰白色固體結晶，基於起始原料L-氯代丙酸，總產率為66%。發現更高純度產物的熔點為94.4°C-96.1°。。使用監測粗產物相同的方法檢測該純度。發現提純的產物的化學純度為96%。提純的產物的異構體比率為98%(D-異構體)和1.8%(L-異構體)。實施例III步驟I和步驟II同實施例I。步驟III:製備D-(-)-7V，7V二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。向3升圓底釜中投入a-萘酚(1230g，8.45摩爾，99%純度)和1446g(8.37摩爾)實施例I步驟II中得到的醯胺的甲苯溶液(2000g)。攪拌混合物，55-57t:下向反應物中滴加氫氧化鈉水溶液(1534g,18.41摩爾，48%)。加入完成後，加熱反應物並在約95"C下回流。回流開始時，開始分離出氯化鈉。繼續回流6-7小時直到按GC面積01-萘酚含量<1%時，反應完成。將反應混合物冷至50°C，在此溫度下加入1400ml水。該溫度下攪拌反應物45分鐘，分出水相，水相的顏色比有機相要淺一些。將包括中間相(乳液)的有機相再加熱至50°C,加入250ml氫氧化鈉(5%)和熱水的溶液，重新分層。用水萃取有機相。收集有機層並在8(TC下減壓蒸發，然後進一步置於高真空環境中3小時以完全去除甲苯。在溶劑完全回收後，獲得了2361g高純度產物，為淡褐色固體,基於起始原料L-CPC的產率為96.09%,熔點75°C-79°C。使用內標法並對比參考標準的純D-(-)-A^V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺，通過氣相色譜，使用填充柱(IO%OV-7)來測定高純度產物的化學純度，發現為86%。通過正相HPLC，使用流動相己烷乙醇(99:1v/v)和OD-H手性柱，在紫外檢測器中於230nm下進行測定，高純度產物顯示D-異構體佔84%,L-異構體佔16%。比旋光度(SOR)(在1%的乙醇溶液中，l=10cm)約為[a]D2G-78.920。步驟IV將步驟I結束時得到的高純度D-(-)-7V，7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺提純為具有更高化學純度和手性純度的更高純度產物。本實施例描述了實施例III，步驟IIII中得到的高純度產物的提純。向在實施例III步驟III結東時得到的褐色固體原料中加入5509ml異丙醇水(70:30v/v)的混合物，持續攪拌下加熱到60°C-64°C。繼續加熱攪拌直到高純度產物完全溶解。在此溫度下繼續攪拌45分鐘。產物先冷至室溫，然後繼續冷卻至10。C-12匸並在此溫度下維持3-4小時。過濾出固體結晶，用冷己烷衝洗，固體結晶置於真空下3小時。在步驟IV結東時得到的更高純度產物(1560g),為灰白色固體結晶，基於起始原料L-氯代丙酸，總產率為68%。發現更高純度產物的熔點為93°C-94°。。使用監測粗產物相同的方法檢測更高純度產物。17發現提純產物的化學純度為96%(W/W),發現提純產物的異構體比率為卵。/o(D-異構體)和1Jf/。(L-異構體)。發現比旋光度[oc]D2G為127.31°(按重量計乙醇溶液濃度為1%,l=10cm)。實施例IV製備純度高於99%的高純度D-(-)-7V,7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺取300g更高純度D-草萘胺(97.5。/。w/w,純度)置於7升釜中，連續攪拌下向其中加入5500ml己烷。將反應物溫度升至65"C。加料期間及加料之後，維持反應物的溫度在65。C兩小時。然後冷卻反應物至15'C。過濾出固體結晶並用己烷衝洗。得到更高純度產物(237g)。發現該更高純度產物的熔點為93°C-94°C。發現產物的化學純度為99.1%。產物中異構體的比率為D-異構體佔100%。發現比旋光度02°為-133.33°(質量濃度為1%的乙醇溶液，l=10cm)。D-草萘胺的熔點為93°C-94°C,而敵草胺的外消旋體的熔點在74.8-75.5°C。由於草萘胺熔點低，在處理容器中很難加載高濃度敵草胺，並在高剪切下進行操作。這個難題可通過使用D-草萘胺得以克服，因為D-敵草胺具有高熔點，即使在加工過程中因剪切產生熱量，D-敵草胺仍能保持穩定性。草萘胺的外消旋體的水溶解度在20。C的水中為73ppm，而D-草萘胺的水溶解度為50mg/lltr，由於D-草萘胺的較低水溶解度，使用D-草萘胺製備的懸浮劑更穩定。D-草萘胺懸浮劑可製備為45%SCand50。/。SC。在紫外輻射下草萘胺的外消旋體發生分解並伴隨著顏色改變，而D-草萘胺在紫外光下保持穩定，未觀察到顏色改變。由於其紫外穩定性，用D-草萘胺製備的製劑性質穩定，也不會因為顏色改變而喪失其外觀上的美感。Chanetal"J.Agric.FoodChem.,23(5),1008-1010,(1975),報導了對於某些雜草，敵草胺的(D)-異構體比(L)-異構體活性高8倍，比其外消旋混合物的活性高1.7-2倍。由於與草萘胺相比，D-草萘胺的效力更強，並且容易將其製成更高濃度例如80DF、50SC等的製劑，因此可給農戶派發更高濃度的產品，可根據需要在噴灑時將該產品稀釋成所需的倍數。這樣可以降低包裝及運輸費用。由於可在使用同樣的設備和相同耗能情況下製備高濃度的D-草萘胺產品，因此也節省生產成本。因此，本發明化合物可製成乳劑，例如懸浮劑，或顆粒劑或根據所需的使用方式製成任何其他已知類型的製劑。乳劑為可分散於水或其他分散劑中的均質液體或膏狀組合物。顆粒劑可特別用於空中噴灑，常用的顆粒劑可為多種類型。浸漬型顆粒劑通常是指其中的活性成分以溶於溶劑中溶液形式應用到吸收性載體，例如矽鎂土或高嶺土、玉米棒子、多孔性雲母的大顆粒上。的溶液噴塗在通常為非吸附性顆粒的表面來製備。核心可為水溶性的例如顆粒狀肥料、或不溶性的例如砂、大理石片或粗滑石。具體而言，實用的顆粒劑是將可溼性粉末作為表面塗層應用到砂子或其他不溶性顆粒上，通過顆粒劑與水分接觸使得可溼性粉末分散。顆粒劑可通過壓實滾輪、通過模擠壓或使用圓盤造粒機使粉塵或粉末凝聚加以製備。D-草萘胺的顆粒劑可製成普通顆粒劑、可溼性分散粒劑、可溼性顆粒劑、分散流動劑、可溼性粉劑等。可溼性粉劑，分散劑和流動劑，為細碎的的顆粒形式，易分散在水或其他分散劑中。可溼性粉劑最終以細碎的乾料或為水或其他液體組成的乳劑噴灑。可溼性粉劑的典型載體包括漂白土、高嶺土、二氧化矽和其他高吸水性，易溼性無機稀釋劑。可溼性粉劑通常製備為包含約5%至80%的活性成分，這取決於有效成分的吸附性和載體的吸收能力，並且通常還含有一小部分促進分散的潤溼、分散或乳化劑。農業製劑中使用的典型的潤溼、分散或乳化劑包括，例如，垸基和烷基芳基磺酸鹽和硫酸鹽及其鈉鹽；聚乙烯氧化物；磺化油、多元醇脂肪酸酯，以及其他類型的表面活性劑，其中許多可巿購獲得。只要滿足前述的相容性要求，分散劑和/或潤溼劑可選自任何用於擴散固體顆粒的常用材料或混合材料。然而，據發現，牛磺酸型分散劑始終表現良好的結果，例如N-甲基-N-油醯基牛磺酸的鈉鹽，其以商品名HostaponT銷售，可巿購獲得，(由Hoechst生產)。此外，還可加入商業潤溼劑MorwetEFW(由Witco，MorwetD809,Dallas,USA生產的烷基萘磺酸鈉鹽)。D-草萘胺的液態組合物可製成乳劑、流動劑、懸浮劑等。分散劑和/或懸浮劑，選自萘磺酸鈉，烷基萘磺酸鹽、木質素磺酸鈉、多羧酸酯，AtloxMetasperse550S和本領域已知的其他此類試劑。防凍劑用於使製劑在任何氣候下可用。防凍劑可包括，但不限於，乙二醇、二甘醇、丙二醇、甘油等消泡劑用於減少起泡。消泡劑可包括，但不限於矽油，例如由RhodiaCo.提供的RHODASIL、沉澱二氧化珪(PrecipitatedSilica)等。惰性填料可選自沉澱二氧化矽、高嶺土、膨潤土、白雲石、矽鎂土、硫酸銨、Attagel50等，或其混合物。增粘劑選自黃原膠、纖維素等，或其混合物。組合物中使用的溶劑可選自環己醇、戊醇、二甲苯、異佛爾酮等，或其混合物。組合物中使用的防腐劑可選自BHA、BHT、1,2-苯並異噻唑-3-酮(ProxelGXL系列)等，或其混合物。這些製劑無需進一步稀釋即可使用，也可以在水或其他合適的稀釋劑中配成稀釋液、乳劑或懸浮劑使用。該組合物適用於那些需要控制以液體組合物形式噴灑或由機械設備以固體形式散播的地區。這種表面應用物也可以通過耕作混合到土壤上層，或以施用狀態留存，因為這種特別處理可以獲得最佳效果。本發明的活性除草化合物可與殺蟲劑、殺菌劑、殺線蟲劑、植物生長調節劑、肥料和其他農業化學品一起配製和/或使用。在使用發明的活性化合物時，無論是單獨配置或與其他農業化學品一起配製，均可使用有效量和有效濃度的活性成分。有效量是可變的，這取決於許多因素，如預期模式或降雨或灌溉，需要控制的植物品種，以及，如果有的話，要種植的作物。一般來說，每公頃統一使用0.1至9公斤，例如每公頃0.25至4.00公斤。實施例IVD-草萘胺500(gms/kg)DF表1序號成分%w/w1D-草萘胺502烷基萘磺酸鈉鹽3苯乙烯丙烯酸共聚物104二氧化矽高嶺土Q.S.6共計100方法使用合適的磨粉機和攪拌機將表1中給出的所有成分混合、研磨並均質化為粒徑為(1-90=10化15微米的顆粒，然後用水作粘合劑凝聚顆粒或使用合適的擠壓機擠壓顆粒以獲得所需的粒徑。乾燥得到的溼粒並釆用適當篩分級。實施例V21D-草萘胺450SC表2tableseeoriginaldocumentpage22方法使用合適的磨粉機和攪拌機將表2中給出的所有成分混合、研磨並均質化為d-90-10tol5微米的顆粒，然後用水作粘合劑凝聚顆粒或使用合適的擠壓機擠壓顆粒以獲得所需的粒徑。乾燥得到的溼粒並採用不同的篩分級。實施例VI草萘胺25%(w/w)EC表3tableseeoriginaldocumentpage22方法稱取配方量的D-草萘胺和二甲苯並置於容器中攪拌直戮形成澄清溶液。接著加入配方量的烷基苯磺酸鉤和三甾基苯酚乙氧化物16摩爾，攪拌半小時。過濾所得溶液並檢測其乳化穩定性和其他相關參數。實施例VII草萘胺15%(w/w)EW表4序號成分%w/w1d-草萘胺26.312二甲苯/異佛爾酮10to47.223烷基苯磺酸每和三甾酴乙醇酯16摩爾8to10.004黃原膠0.4to2.001,2-苯並異噻唑啉-3-酮0.02to0.56DM/蒸餾水Q.S7共計100gm方法稱取配方量的成分(technical)和溶劑並置於容器中攪拌直到形成澄清溶液。接著加入配方量的烷基苯磺酸鉤和三甾基苯酴乙氧化物16摩爾，攪拌半小時。向混合物中加入配方量的水，攪拌半小時。接著向混合物中加入濃度為2%的黃原膠溶液直到達到所要粘度。直到說明書對水溶劑的所有要求得以滿足後，包裝等待派送。顯然可對本發明的製劑以及本發明新型化合物的使用進行各種改動，而不偏離下述權利要求書所限定的創造性概念。2權利要求1、一種製備D-(-)-N，N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺的方法，包括使L-2-(-)滷代丙酸與亞硫醯氯和二甲基甲醯胺反應生成L-2-(+)-滷代丙醯氯；在鹼金屬氫氧化物水溶液存在下使L-2-(+)-滷代丙醯氯與二乙胺反應生成L-(+)-2-滷代-N，N-二乙基丙醯胺；和在含水鹼金屬氫氧化物存在下使含有L-(+)-2-滷代-N，N-二乙基丙醯胺的物料與α-萘酚反應生成D-(-)-N，N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺。2、根據權利要求l所述的方法，其中L-(-)-2-滷代丙酸與亞硫醯氯的摩爾比為1:1至1:1.5。3、根據權利要求1所述的方法，其中步驟I中的反應混合物的溫度為50°C-60°C。4、根據權利要求1所述的方法，其中步驟I中的反應混合物的溫度優選為58°C-60°C。5、根據權利要求l所述的方法，其中a-萘酚與醯胺的的摩爾比為1:1至1:1.5。6、根據權利要求1所述的方法，其中使含有1^(+)-2-卣代-^1二乙基丙醯胺的物料與(x-萘酚反應的步驟在非極性有機溶劑中進行。7、根據權利要求7所述的方法，其中所述非極性有機溶劑選自甲苯、二甲苯、環己烷及其混合物。8、根據權利要求8所述的方法，其中所述非極性有機溶劑為甲苯。9、根據權利要求l所述的方法，其中所述使用的滷代丙酸為(L)-(-)2-氯代丙酸。10、製備高純度D-(-)-iV，7V-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的方法，包括使L-2-(-)卣代丙酸與亞硫醯氯和二曱基甲醯胺反應生成L-2-(+)-卣代丙醯氯；在鹼金屬氫氧化物水溶液存在下使L-2-(+)-卣代丙醯氯與二乙胺反應生成L-(+)-2-卣代-A^V-二乙基丙醯胺；在含水鹼金屬氫氧化物存在下使含有L-(+)-2-滷代-TV,W-二乙基丙醯胺的物料與a-萘酚反應生成D-(-)-W7V-二乙基-2-((x-萘氧基)丙醯胺；和使用極性有機溶劑或極性含水有機溶劑對D-(-)-TV,TV-二乙基-2-(01-萘氧基)丙醯胺進行重結晶。11、根據權利要求IO所述的方法，其中重結晶溶劑為異丙醇和水的混合物。12、根據權利要求11所述的方法，其中所述異丙醇和水的混合物中異丙醇和水的體積比為50:50至80:20。13、根據權利要求12所述的方法，其中所述異丙醇和水的體積比為70:30。14、根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述獲得的D-(-)-7VJV-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺的手性純度為80%-99%。15、根據權利要求14所述的方法，其中所述手性純度至少為95%。16、手性純度為80%-99%的D-(-)-7V，7V"-二乙基-2-(a-萘氧基)丙17、手性純度至少為95%的D-(-)U-二乙基-2-(a-萘氧基)丙醯胺。18、一種含有權利要求16或17所述的高純度D-(-)-A^V-二乙基-2-(01-萘氧基)丙醯胺和農用化學上可接受賦形劑的農用化學組合物。19、含有如權利要求18所述的組合物的農用化學製劑。全文摘要本發明一方面提供了一種基本高純度的D-(-)-N，N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺以及製備一種化學純度接近或超過95％，手性純度接近或超過97％的基本更高純度的D-(-)-N，N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺的方法。本發明另一方面提供了含有高純度旋光性的D-(-)-N，N-二乙基-2-(α-萘氧基)丙醯胺的農用化學組合物。文檔編號C07C233/00GK101677538SQ200880014709公開日2010年3月24日申請日期2008年5月5日優先權日2007年5月4日發明者拉吉尼坎塔·傑得夫·什羅夫,拉吉尼坎塔·維克拉姆·什羅夫,普拉首塔姆·娜仁扎·卡瑞姆貝卡申請人:聯合磷化物有限公司