激活fgf受體的n-醯基八糖、其製備方法、及其治療用途的製作方法

2023-09-12 05:35:00 1

專利名稱：激活fgf受體的n-醯基八糖、其製備方法、及其治療用途的製作方法
激活FGF受體的N-醯基八糖、其製備方法、及其治療用途本發明涉及為FGF/FGFR系統的激動劑的N-醯基八糖，並且涉及它們的製備方法和治療用途。血管發生是生成新毛細血管的過程。在血管的堵塞期間，與動脈生成(毛細血管的擴張)結合的血管發生改善堵塞區域的血管重建。已經在體外和體內顯示出，幾種生長因子，例如成纖維細胞生長因子(FGF)，刺激新生血管形成過程。FGF是23個成員的家族。FGF2 (或鹼性FGF (basic FGF))是18kDa蛋白。FGF2在培養中的內皮細胞中誘導它們的增殖和遷移以及蛋白酶的產生。在體內，FGF2促進新生血管形成。FGF2經兩類受體與內皮細胞相互作用，這兩類受體即具有酪氨酸激酶活性的高親和性受體(FGFR)和硫酸乙醯肝素蛋白聚糖(HSPG)類型的低親和性受體。已知的是，具有酪氨酸激酶活性的細胞表面受體以二聚體形式與由兩個配體分子和一個硫酸乙醯肝素分子形成的絡合物相關聯。這種絡合物的形成觸發一連串的細胞內信號，導致細胞增殖和遷移的活化，所述細胞增殖和遷移是在血管發生中牽涉的兩種主要過程。因此，對於針對活化或抑制血管發生過程的治療，FGF2及其受體是非常恰當的靶標。合成的八糖也已經成為研究與FGF受體的相互作用的主題(C. Tabeur et al., Bioorg. & MecL Chem. ，1999，7，2003-2012 ;C. Noti et al. , Chem. Eur. J. , 2006, 12, 8664-8686)。我們現在已經發現新型合成的八糖，其能夠促進形成FGF/FGFR絡合物並由此改善內皮細胞的體外存活以及增加新血管的體外和體內形成。本發明的一個主題是對應於式(I)的新型八糖化合物
權利要求
1.根據式(I)的八糖化合物，其呈酸的形式或呈其任何藥用鹽的形式
2.根據權利要求1的化合物，其中R1表示-基團0-烷基，其中所述烷基包含5至16個碳原子，或-基團0-烷基，其中所述烷基包含1至8個碳原子並且取代有1或2個可以相同或不同且選自芳基和環烷基的基團。
3.根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中R1表示基團0-烷基，其中所述烷基包含5至12個碳原子。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1表示基團0-烷基，其中所述烷基包含3至6個碳原子並且取代有1或2個可以相同或不同且選自芳基和環烷基的基團。
5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中民表示包含2至6個碳原子的烷基、 或環烷基。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中基團&、I 5、R7和&中的至少一個表示羥基。
7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中基團&、I 5、R7和&中的至少一個表示羥基，和基團r2、r5、R7和&中的至少一個表示基團oso3_。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，特徵在於它們對應於式(I』)，其中禮、R2> R3、R5、R7和R9如權利要求1至7中任一項所限定
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，選自以下化合物-戊基(2-0-磺酸鈉基- α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 1)；-戊基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基- α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基- β -D-吡喃葡糖苷(No. 2)；-戊基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代己基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧-2-(1-氧代己基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代己基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4) -2-脫氧-2-(1-氧代己基)氨基-6-0-磺酸鈉基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 3)；-戊基(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 —4)-(2_[(環戊基羰基)氨基]-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-[(環戊基羰基)氨基]-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-[(環戊基羰基) 氨基]-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-[(環戊基羰基)氨基]-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 4)；-十一烷基(2-0-磺酸鈉基-α -L-卩比喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2~乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 5)；-5-苯基戊基(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 6)；-甲基(2-0-磺酸鈉基- α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_[(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)]2_ (1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖苷(No. 7)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)_ (1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖苷(No. 8)；-甲基(2-0-磺酸鈉基- α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)_ (1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基- a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖苷(No. 9)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基-2-脫氧-α -D-吡喃葡糖苷(No. 10)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(l —4)-2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α-D-卩比喃葡糖苷(No. 11)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2_0_磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基-2-脫氧-6_0_磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基_2_脫氧-a-D-吡喃葡糖苷(No. 12)；-甲基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基-2-脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-批喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-乙醯氨基-2-脫氧-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2_0_磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-乙醯氨基-2-脫氧-6_0_磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-乙醯氨基_2_脫氧-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖苷(No. 13)；-5-苯基戊基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代丁基)氨基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-β-D-卩比喃葡糖苷(No. 14)；-2-丙基戊基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (1_氧代丁基)氨基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-β-D-卩比喃葡糖苷(No. 15)；-3-環己基丙基Q-O-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-乙醯氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-乙醯氨基-6-0-磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-乙醯氨基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-脫氧-2-乙醯氨基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 16)；-3-環己基丙基(2-0-磺酸鈉基- a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-a-D-卩比喃葡糖基)-(1 — 4)-(2_0_磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6_0_磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-α -D-吡喃葡糖基)_ (1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 17)；-3，3-二苯基丙基Q-O-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2_0_磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-6_0_磺酸鈉基-a -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-α -D-吡喃葡糖基)_ (1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) -2-脫氧-2-(1-氧代丁基)氨基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 18)；和-5-苯基戊基(2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4) - (2-脫氧_2_ (3_甲基-1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-(2-脫氧-2-(3-甲基-1-氧代丁基)氨基-6-0-磺酸鈉基-α -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4) - (2-0-磺酸鈉基-α -L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)_(1 — 4)-(2-脫氧-2-(3-甲基-1-氧代丁基)氨基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-(2-0-磺酸鈉基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸鈉)-(1 — 4)-2-脫氧-2-(3-甲基-I-氧代丁基)氨基-β -D-吡喃葡糖苷(No. 19)。
10.藥劑，特徵在於其包含根據權利要求1至9中任一項的化合物或其藥用鹽。
11.藥物組合物，特徵在於其包含根據權利要求1至9中任一項的化合物或其藥用鹽以及至少一種藥用賦形劑。
12.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其用於治療需要激活FGF受體的病狀。
13.根據權利要求12的化合物，其用於治療需要血管發生激活和缺血後血管重建的病狀。
14.根據權利要求12或權利要求13的化合物，其用於治療缺血例如心臟缺血和下肢的動脈缺血，用於治療與動脈變窄或阻塞相關的疾病或用於治療動脈炎，用於治療心絞痛， 用於治療閉塞性血栓性脈管炎，用於治療動脈粥樣硬化，用於在血管成形術或動脈內切除術後再狹窄的抑制的治療，用於治療瘢痕形成，肌肉再生治療，用於肌細胞存活的治療，用於治療周圍神經病，用於治療手術後神經損害，用於治療神經缺陷如帕金森病、阿爾茨海默病、朊病毒病和酒精性神經元變性，用於治療痴呆，用於在糖尿病的情況中改善生物人工胰腺移植物的存活的治療，用於改善移植物血管重建和移植物存活的治療，用於治療視網膜變性，用於治療色素視網膜炎，用於治療骨關節炎，用於治療先兆子癇或用於治療血管性損害和急性呼吸窘迫症候群，用於修復軟骨的治療，用於修復和保護骨的治療，用於修復和保護毛囊以及用於保護和調節毛髮生長的治療。
15.式(V)的化合物，其中Alk表示烷基，R1如權利要求1至4中任一項所定義，Pg、Pg』和Pg」可以相同或不同，表示保護基團
16.根據權利要求15的化合物，其中Pg、Pg，和Pg」分別表示苄基、tBDPS和乙醯基， Alk表示甲基，R1如權利要求1至4中任一項所定義。
17.根據權利要求15或16的化合物，其中I^glg』和Pg」分別表示苄基、tBDPS和乙醯基，Alk 表示甲基，Ii1 選自以下基團-0-甲基、-O- (CH2) 5-苯基、-O-CH2-CH (C3H7) 2、-O- (CH2) 3-C6Hn 和-O- (CH2) 2-CH (苯基)2。
18.式(VI)的化合物，其中Alk表示烷基，Pglg』和1 」可以相同或不同，表示保護基團
19.根據權利要求化的化合物，其中AU表示甲基，Pglg』和Pg」分別表示苄基、乙醯丙醯基和乙醯基。
全文摘要
本發明涉及具有式(I)的激活FGF受體的N-醯基八糖，其中R1是任選地由一個或多個芳基或環烷基取代的O-烷基，R2是OSO3-或羥基，R3是烷基、環烷基或烷基-環烷基，R4是式(II)的二糖基團，R6是式(III)的二糖基團，R8是式(IV)的二糖基團，其中R5、R7和R9具有OSO3-或羥基。本發明還涉及所述八糖的製備方法和其治療用途。
文檔編號C07H15/203GK102574931SQ201080046585
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月12日 優先權日2009年8月14日
發明者C.赫伯特, G.拉薩爾, P.A.德裡古茲, P.方斯, P.杜喬索伊 申請人:賽諾菲