2甙中藥口服製劑及其製備方法
2023-09-12 03:46:40
專利名稱：2甙中藥口服製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種2甙中藥口服製劑及其製備方法，屬於醫藥技術。
背景技術：
心肌缺血心絞痛、心梗是內科常見疾病之一，其症狀表現為胸悶、心短、胸膺部疼痛、汗出、乏力等。部分病人無明顯症狀，有時只表現為輕徽的胸悶，普通心電圖也無明顯改變，只在24小時動態心電圖或運動試驗時表現有ST-T改變。在化驗檢查方面，有部分人T3、T4偏低，心肌酶偏高，血漿SOD下降及LPO增高等。有資料表明，心肌缺血發生心肌梗塞者比例增加。因此，在臨床上早期治療心肌缺血，對於防冠狀動脈硬化性心臟病有其重要意義。近幾年來，我們用2甙中藥口服製劑治療103例老年心肌缺血、心絞痛的患者，經過益氣活血法治療，療效滿意，現報告如下2甙是二味中藥組份之新藥製劑，它對心肌缺血、心絞痛、心梗有較好的療效，我們現在歷經十年的臨床及實驗的研究結果，完成了藥物製劑學、藥效學、毒理學、及臨床研究該藥能夠改善心肌缺血，控制心絞痛、心梗等病情的發生，該藥無任何毒副作用。另外本方還能增加機體抵抗力，提高免疫力，具有扶正怯邪之功效。
發明內容
1、本發明提供2甙的中藥口服製劑，其特徵在於含有兩種中藥材中藥A和中藥B。中藥A為三七皂苷，含量為50％～90％，中藥B人參皂甙，含量為50％～90％。其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝10∶90～90∶10。
2、本發明還提供2甙的中藥口服製劑的製備方法，其特徵在於中藥材A活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A活性成分製備方法取A藥材，三七總皂苷的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。
中藥材B活性成分製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾3、本發明2甙膠囊經臨床試驗證實，不僅表現為胸悶、心短、胸膺部疼痛、汗出、乏力等症狀，而且能改變心電圖的各項指標及血流量的各項指標。
3、本發明中藥口服製劑為兩種中藥有效成分合用，對氣虛血瘀冠狀動脈硬化型的心臟血有較好的療效。並能起到活血化瘀、通經活絡的作用，能夠減輕和有效的預防冠心病的症狀和發生。另外本方還能增加機體抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功；因而對冠心病及其併發症具有較好的作用。
藥物作用機理本發明中藥口服製劑對氣虛血淤之症狀，具有益氣活血之功效，直接作用於動物血管內，本發明中藥口服製劑因為是兩種中藥的組份合成的，通過益氣活血而可以改善血小板粘性、聚集性與血栓素含量，內皮素水平，血管內皮粘附因子水平，腦血流量，腦組織的缺血缺氧，全血、血漿粘度，血球壓積，體外血栓，心組織的修復等保項指標都有明顯的效果。並對血清超氧化物歧化酶(SOD)、心肌酶、丙二醛(MDA)的值的影響使之改變。從而提高療效。
藥理研究資料1.藥效學資料1.1、實驗(材料、藥材、動物、試劑、方法)大鼠心肌缺血再灌注所致心肌損傷或心肌梗塞試驗目的觀察受試藥物對心肌損傷程度及相關指標影響。
1.11實驗材料1.12實驗藥材2甙膠囊名稱，標示量，每粒0.1g，提拱單位，普慧天悅生物科技發展有限公司。陽性對照藥消心痛10mg1.13、實驗動物SD種II級大鼠若干只，雄性，體重240～260g，提供位，合格證號。實驗動物分為大劑、中劑、小劑量各30隻大鼠1.14、實驗試劑氨基甲酸乙酯標示量，生產單位，批號。肌酸激酶(CK)及乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒，生產單位，批號。
1.15、實驗儀器生理記錄議生產、分光光度計、呼吸機(SC-3)，上海醫療設備廠生產、醫學圖象分析系統1.16實驗方法1.17分組模型組(生理鹽水3.0ml/kg)；消心疼(10mg/kg)組；藥對照藥(劑量)。給藥途徑十二指腸或股靜脈。
1.18方法動物麻醉，開胸，暴露心臟，結紮冠狀動脈左前降去根部後迅速閉胸，即刻經十二指腸或左股靜脈給入受試約物，40min後剪斷結紮線，實現在灌注。再灌注2hr後結束實驗。實驗結束，(1)腹主動脈取血，測定相關生化指標。(2)取下心臟，將心室部分橫切5片，硝基四氮唑蘭(民N-BT)常溫染色5～10min，以多媒體彩色病理圖象分析系統測量正常心肌及梗塞心肌面積，結果進行統計學處理。
1.2、實驗結果(1)、使動物的ST段下移有明顯上升，與對照組相比無明顯差異(P＜0.05)(2)、使動物的T波倒置有明顯改善，與對照組相比無明顯差異(P＜0.05)(3)、使動物的心絞疼有明顯的縮短，與對照組相比無明顯差異(P＜0.05)(4)、對急性心肌梗塞範圍(N-BT)的影響便之縮小。
(5)、對血清超大型氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的值的影響使之改變。對急性心肌梗塞範圍(N-BT)的影響便之縮小。對血清超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的值的影響使之改變。
(6)、過而可以改善血小板粘性、聚集性與血栓素含量，內皮素水平，血管內皮粘附因子水平，腦血流量，腦組織的缺血缺氧，全血、血漿粘度，血球壓積，體外血栓，心組織的修復等保項指標都有明顯的效果。
2.安全性試驗資料急性毒理學研究體重18-22g昆明種小白鼠各20隻、雌雄各半、給予最大容積和最大濃度膠囊劑灌胃和腹腔內注射，連續觀察7天。本發明膠囊劑灌胃小鼠未出現任何異常表現並無一例死亡。因此本發明膠囊劑灌胃。連續觀察7天，小鼠於給藥後5-10min出現未扭體反應，無一例死亡。
長期毒理學研究為了研究本發明中藥口服製劑對動物的長期毒性作用，我們應用三種不同劑量的本發明膠囊劑連續給Wistar大鼠灌胃3個月，每周6次，正常對照組給予相同容積的生理鹽水灌胃，實驗期間大鼠無死亡。實驗結果證實，各劑量組大鼠和正常對照組大鼠的一般狀態，外觀體徵，行為活動、糞便性狀等均無明顯異常表現。各劑量組大鼠血尿常規、血液生化學及會腎功能等項指標無異常，而且與正常對照組大鼠相比統計學無顯著差異。大劑量組大鼠的主要臟器如心、肝、脾、肺、腎上腺、睪丸、子宮等臟器經肉眼和光鏡下觀察無明顯異常，而且各劑量組大鼠的各臟器指數與正常對照組無統計學差異。實驗揭示的劑量(此劑量為臨床等效劑量的100倍)為安全劑量範圍。總之，常毒無任何毒副作用。
臨床研究資料一般資料本組103例中，男69例，女34例。年齡最大82歲，最小64歲。46～59歲30例，60～69歲27例，70～79歲40例，80歲以上6例。平均年領68.44歲。103例中伴室性早搏者23例，房性早搏者32例。II° III房室傳導阻滯4例，心動過速者8例，心運過緩者3例；有腦血管疾病6例，其中腦梗塞5例，腦出血1例；高血壓病者6例。
本組病例均符合以下條件(1)年領≥45歲，排除其它心、腦、腎疾病(2)電圖或24小動態心電圖有T波、ST-T改變者(T波低於R波的1/10，ST段下移≥0.05mV者)；(3)根據症狀，舌象、脈象符合氣虛血閼證者。
氣虛證診斷標準，參照全國中西醫結合虛證與老年病專業委員會制定的中醫虛證辨證參考標準。血閼證診斷標準，參照中國中西醫結合研究會制定的血閼證診斷標準。聞效標準(自訂)顯效心電圖T波或ST-T改變有所恢復，但未達到正常標準，臨床症狀改善不明顯。
治療方法，治療組二甙膠囊每次0.1g，每日三次。對照組消心疼片每次10mg，每日三次。4周為1療程，治療1～2個療程。治療期間停服其它藥物，除特殊情況需臨時服藥者。治療前後分別記錄症狀、舌苔、脈象，做心電圖或24小時動態心電圖。
治療結果，臨床證狀變化表1示，治療後臨床證狀有明顯改善，舌、脈也有明顯改善。
表1治療前後證狀變化情況
表2普通心電圖變化情況
24小時態心態電圖變化表3示，治療後ST-T改變有改善者50％，心律失常也相應改善。
表3 24小時動態心電圖變化
臨床治療結果按上述療效標準評定，103例中獲顯效28例(27.2％)，有效52例(67.7％)，無效5例(10.9％)，總有效率為89.1％，臨床研究綜述心肌缺血，心絞痛、心梗就中醫辨證而論，最常見者有以下幾種；第一種為胸痺。證見胸悶、壓迫感、緊迫感、窒息感，並伴有胸膺部疼痛，甚則胸痛徹背，背痛徹胸；第二種則為驚悸、證忡，這是由於心血不足，氣血虧而引起的心動過速、心動過緩而脈見三五不調、結代等症。驚悸為遇驚或勞時發時止，怔忡則是驚悸日久發展而成。第三種。在正虛邪實的情況下，若只扶正不祛邪則會關門留寇，造成「誤補益疾」之若「之後果，若只去邪不扶正則損傷正氣，致成」反瀉含冤「之錯，上兩種治法均會使病情加重。故而，我們在長期的臨床實踐中體會到一證扶證邪，雖不能效如桴鼓，但臨床療效還是滿意的。
經過多年的研究試驗證明，無論從動物實驗還是臨床療效上，其效果均良好，無毒副作用。藥物少而精，市場前景廣闊，藥物來源方便。
本發明是一種2甙中藥口服製劑，可以是溶液劑，混懸劑，片劑，膠囊劑，顆粒劑，丸劑，散劑，滴丸劑；優選膠囊劑，片劑，顆粒劑；更優選膠囊劑。成分A和B可以混合於合適的載體，稀釋劑或者賦型劑中。具體實施例如下，包括但不限於下列實施例12甙中藥膠囊劑，其特徵在於含有兩種中藥材A和B，其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝60∶40本發明2甙中藥膠囊劑的製備方法，其特徵在於中藥材A的活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A的活性成分製備方法取A藥材，三七總皂甙的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。
中藥材B(人參皂苷)活性成分的製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾成為白色或淡黃色粉沫，及成人參總皂苷。
按配方比例A、B兩種藥物混合均勻，裝入膠囊，再裝入瓶中密封。
實施例22甙中藥顆粒劑，其特徵在於含有兩種中藥材A和B，其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝60∶40本發明2甙的中藥膠囊劑的製備方法，其特徵在於中藥材A的活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A的活性成分製備方法取A藥材，三七總皂甙的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。
中藥材B(人參皂苷)活性成分的製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾成為白色或淡黃色粉沫，及成人參總皂苷。
按配方比例A、B兩種藥物混合均勻，以乙醇適量制軟材，制顆粒，低溫乾燥，整粒後，分裝成袋。
實施例32甙中藥片劑，其特徵在於含有兩種中藥材A和B，其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝60∶40發明2甙的中藥膠囊劑的製備方法，其特徵在於中藥材A的活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A的活性成分製備方法取A藥材，三七總皂甙的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。
中藥材B(人參皂苷)活性成分的製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾成為白色或淡黃色粉沫，及成人參總皂苷。
按配方比例A、B兩種藥物混合均勻，加少量硬酯酸鎂及其他輔料，壓製成片，分裝成袋。
實施例42甙中藥軟膠囊劑，其特徵在於含有兩種中藥材A和B，其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝60∶40本發明2甙的中藥膠囊劑的製備方法，其特徵在於中藥材A的活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A的活性成分製備方法取A藥材，三七總皂甙的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。
中藥材B(人參皂苷)活性成分的製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾成為白色或淡黃色粉沫，及成人參總皂苷。
按配方比例A、B兩種藥物混合均勻，加入輔料，製成軟膠囊，分裝。
實施例52甙中藥滴丸劑，其特徵在於含有兩種中藥材A和B，其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝60∶40本發明2甙的中藥膠囊劑的製備方法，其特徵在於中藥材A的活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A的活性成分製備方法取A藥材，三七總皂甙的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。
中藥材B(人參皂苷)活性成分的製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾成為白色或淡黃色粉沫，及成人參總皂苷。按配方比例混合均勻，加入輔料，製成滴丸，分裝。
權利要求
1.2甙中藥口服製劑，其特徵在於含有兩種中藥材中藥A和中藥B。中藥A為三七皂甙，含量為50％～90％，中藥B為人參皂甙，含量為50％～90％。其組分配比(重量份)以生藥計A∶B＝10∶90～90∶10。
2.權利要求1的中藥A和中藥B，其組分配比(重量份)以生藥計，還在於A∶B＝20∶80～80∶20。
3.權利要求1的中藥A和中藥B，其組分配比(重量份)以生藥計，還在於A∶B＝30∶70～70∶30。
4.權利要求1的中藥A和中藥B，其組分配比(重量份)以生藥計，還在於A∶B＝40∶60～60∶40。
5.權利要求1的中藥A和中藥B，其組分配比(重量份)以生藥計，還在於A∶B＝50∶50～50∶50。
6.權利要求1，2甙中藥口服製劑的製備方法，其特徵在於中藥材A活性成分和中藥材B活性成分的製備方法如下中藥材A活性成分製備方法取A藥材，三七總皂甙的提取(大孔吸附樹脂法)[1]三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D101大孔吸附樹脂柱，水洗至流出液無色，改用50％乙醇洗脫，TLC檢查洗脫終點.洗脫液，加入1％活性炭，回流脫色30min，趁熱過濾，冷卻.濾液，通過鋪有少量中性氧化鋁漏鬥，減壓回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠狀，真空乾燥。即成為三七總皂苷(提取率88％以上)。中藥材B活性成分製備方法取B藥材，生藥粗粉，用95％乙醇室溫浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，過濾用95％乙醇加熱回流提取6次，每次用乙醇2000ml，過濾合併，減壓回收乙醇殘留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚層脂溶性成分)水層加入飽和正丁醇萃取500ml×16正丁醇層減壓回收正丁醇殘留物加入300ml乙醇溶解，在攪拌下傾入2000ml丙酮中，過濾沉澱用少丙酮洗滌2次，減壓抽乾
7.權利要求書1的一種降血糖的中藥口服製劑，為溶液劑，混懸劑，片劑，膠囊劑，顆粒劑，丸劑，散劑，滴丸劑；優選膠囊劑，片劑，顆粒劑；更優選膠囊劑。
全文摘要
本發明涉及2甙中藥口服製劑及其製備方法，其特徵在於含有兩種中藥中藥A和中藥B。中藥A為三七皂甙，含量為50％～90％。中藥B人參皂甙，含量為50％～90％。二藥均為植物藥的有效部位。其製備方法是取A藥材，三七總皂苷的提取(大孔吸附樹脂法)三七粉末(含總皂苷8.78％)工業乙醇分次提取，過濾，合併，濾液，減壓回收乙醇至一定量，加水繼續回收至無醇味，濃縮液，加水使每1ml藥液相當於1g生藥，藥液，過預處理好的D
文檔編號A61K9/20GK1778302SQ20041009110
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月18日 優先權日2004年11月18日
發明者高普 申請人:高普