作為ER-β激動劑的6-取代的脫甲基-雌二醇衍生物的製作方法

2023-09-12 11:04:45 4

專利名稱：作為ER-β 激動劑的6-取代的脫甲基-雌二醇衍生物的製作方法
技術領域：
本申請要求2010年9月14日提交的美國臨時專利申請系列號61/382，752的優先權，其通過引用整體併入本文。本發明涉及如本文闡述和描述的6-取代的13-脫甲基-雌二醇化合物及其藥學上可接受的鹽或其前藥的組合物及其製備和使用方法。已經意外地發現，所述化合物可用作ERi3特異性的激動劑，對ERa基本上沒有功能活性。這樣，本發明還涉及含有此類化合物(在體外或體內存在)的藥物組合物，其用於診斷應用以及治療神經性疼痛。
背景技術：
對雌激素受體功能和活性、結構及其功能的研究是眾多近期研究的主題。雌激素受體屬於一個結構上相關的配體-可誘導轉錄因子的大家族，包括已知為核受體的類固醇受體、甲狀腺/類視黃醇受體、維生素D受體。雖然尚未描述出核受體的真實配體，但存在能夠與此類受體結合併引起細胞響應的不同的小分子。雌激素以及雌激素受體調節劑與歸類為α和β這兩類的雌激素受體結合形成分離的分子複合物，所述複合物通過調節靶基因的表達產生多向性組織特異性效應。與配體結合的雌激素受體在多種分子通路中作為關鍵轉錄因子起作用，並且調節ER表達水平在決定細胞生長潛能中是重要的。 雖然這兩種類型的受體均與雌激素以及其它激動劑和拮抗劑結合，但是，這兩種受體在機體內具有明顯不同的局部濃度。除α和β型之間的一些結構差異外，當與雌激素形成複合物時，兩者顯示出相反的信號，存在雌激素受體a (ERa)時雌激素激活轉錄，而存在雌激素受體β (ERi3)時雌激素抑制轉錄。雌激素調節大範圍的神經元功能，包括痛知覺。近年來，在野生型(WT)和ERi3敲除的(KO)小鼠中進行的熱板和福馬林試驗證實了疼痛抑制機理，並且ERP缺乏可以減輕早期強直性痛(tonic pain)。Spooner, M.F.等人，Neurosciencel50, 675-680 (2007)。Spooner等人發現，在福馬林試驗的間期和強直早期(early tonic phase)II中，在ER^KO雌性小鼠中的感受傷害性應答低於在WT雌性小鼠中，但是在急性期和強直晚期(late tonic phase)則不然。這提示，雌激素通過它對ERβ的作用，減弱在間期中的內源性疼痛調控機理的效力和/或在早期II中產生的(prosedd)炎症，從而觸發脊髓的感受傷害性神經元活動的增加。此外，在涉及神經損傷或致敏的幾個疼痛動物模型中評價了 ERb-131，即一種非甾體類 ERP 配體。Piu, F.等人，European Journal of Pharmacology590, 423-429(2008);Piu, F.等人，European Journal of Pharmacology 592,158-159(2008)。使用功能測定和結合測定，將ERb-131表徵為一種有效的且選擇性的ERi3激動劑。如在大鼠子宮增重測定(uterotrophic assay)中評估的，ERb-131在體內不具有雌激素受體α活性。並且，ERb-131會減輕由辣椒辣素誘導的觸覺痛覺過敏，並逆轉由脊神經結紮和各種化學損傷造成的觸覺痛覺超敏。此外，ERb-131不會影響正常的健康動物的痛閾。在長期完全弗氏佐劑模型中，ERb-131會消退慢性疼痛的炎症性組分和痛覺過敏組分。因而，Piu等人也證實，ER^激動劑(agonism)是減弱廣範圍的鎮痛狀態的關鍵效應物。因此，需要可選擇性地作用於ERi3以輔助治療疼痛的新化合物。迄今為止，現有技術的教導沒有提供可以用於這類治療的治療性的6-取代的13-脫甲基雌二醇衍生物。

發明內容
鑑於前述內容，本發明涉及鎮痛化合物、組合物及它們的使用和製備的方法，從而克服包括上述內容在內的現有技術中的多種缺陷和不足。因此，本發明的一個目的是，提供可用於治療雌激素依賴性病症的化合物。本發明的另一個目的是，提供用於治療疼痛的化合物和方法，所述化合物選擇性地作用於ERP。所述化合物可以是ERP的選擇性的激動劑或拮抗劑。本發明包括由式I代表的化合物以及所述化合物各自的對映異構體、其它立體化學異構體、水合物、溶劑化物、互變異構體和藥學上可接受的鹽
權利要求
1.式的化合物以及所述化合物各自的對映異構體、立體化學異構體、水合物、溶劑化物、互變異構體和藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的化合物，具有下式:
3.根據權利要求2所述的化合物，其中 Y選自=0或-OH ; R4選自氫、滷代和C1-C6烷基； R2選自氫、-OH和滷代； R3選自氫、滷代和-0Η;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, -NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數；n是0-8的整數；且符號=表示單鍵或雙鍵。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中 Y是(S)-構型的-0Η; R4選自氫和烷基； R2和R3是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-6的整數；η是0-3的整數；且C-13甲基是(S)-構型。
5.根據權利要求1所述的化合物，具有下式:
6.根據權利要求5所述的化合物，其中: R1選自氫、-OH和滷代； R4選自氫、滷代或C1-C6烷基； R2選自氫和滷代； R3選自氫、滷代和-0Η;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數；且η是0-8的整數。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中: R1是氫；&選自氫*或燒基； R2和R3是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數；且η是0-4的整數， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構型。
8.根據權利要求1所述的化合物，具有下式:
9.根據權利要求8所述的化合物，其中: R11選自氫和C1-C6烷基； R4選自氫、滷代和C1-C6烷基； R2選自氫和滷代； R3選自氫、滷代 和-0H;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數；且η是0-8的整數。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中: R11是氫； &選自氫*或燒基； R2和R3是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數；且η是0-4的整數， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構型。
11.根據權利要求1所述的化合物，具有下式:
12.根據權利要求11所述的化合物，其中: R1選自氫、-OH和滷代； R2選自氫和滷代；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數；且η是0-8的整數。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中 R1和R2是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數；且η是0-4的整數， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構型。
14.根據權利要求1所述的化合物，具有下式:
15.根據權利要求14所述的化合物，其中 m 是 1_12 ；η 是 0-4 ； R1選自氫、-OH和滷代； R4選自氫、滷代和C1-C6烷基； R2選自氫和滷代； R3選自氫、滷代和-OH;和 Z選自_0_和_s_。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中m 是 2_8 ；η 是 0_3 ； R1-R4是氫；和 Z 是-O-， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構型。
17.根據權利要求1所述的化合物，具有下式:
18.根據權利要求17所述的化合物，其中: R1選自氫、-OH和滷代； R4選自氫、滷代和C1-C6烷基 R2選自氫和滷代； R3選自氫、滷代和-0Η;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數；且η是0-8的整數。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中 R1^ R2^R3 和 R4 是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數；且η是0-4的整數。
20.自下述的根據權利要求1所述的化合物: a)(8S，9S，14S, 17S) -7, 8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戊二烯並[a]菲-3，17- 二醇； b)(6R, 8S，9S，14S，17S)-6-(甲氧基甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇； c)(6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-(6-甲氧基己基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇； d)(6民85，95，145，175)-6-(羥甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戊二烯並[a]菲-3，17- 二醇；e)(6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-((氨基氧基)甲基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇； f)(6R，8S，9S，14S，17S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戊二烯並[a]菲-3，17-二醇； g)(((6R, 8S，9S，14S, 17S) -3, 17- 二羥基-13-7, 8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戊二烯並[a]菲-6-基)甲基)氨基甲酸甲酯； h)(6R, 8S, 9S，14S，17S)-6-甲氧基 _7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戊二烯並[a]菲_3，17- 二醇； i)(6R, 8S，9S，14S, 17S) -6-(2-甲氧基乙基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇； j) (6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-(4-甲氧基丁基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇； k) (6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-(8-甲氧基辛基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇； I)硬脂酸(6R，8S，9S，14S，17S)-3-羥基_6_(甲氧基甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戊二烯並[a]菲-17-酯； m) (6R, 8S, 9S, 14S, 17S)-6-(4-丙氧基丁基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇；和 n) (6R, 8S，9S，14S, 17S) -6-(5-乙氧基戊基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環戍二烯並[a]菲-3，17- 二醇。
21.療需要這種治療的宿主中的疼痛的方法，所述方法包括:給所述宿主施用治療有效量的權利要求1的化合物。
22.根據權利要求21所述的 方法，其中所述哺乳動物宿主是人。
23.根據權利要求21所述的方法，其中所述化合物選擇性地結合ER-β受體。
24.物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本文公開了作為選擇性的ERβ激動劑的6-取代的13-脫甲基-雌二醇衍生物。也公開了通過施用這些6-取代的13-脫甲基-雌二醇衍生物來治療疼痛的方法。
文檔編號A61K31/565GK103097396SQ201180044108
公開日2013年5月8日 申請日期2011年9月14日 優先權日2010年9月14日
發明者J·G·雅格爾, S·H·奈 申請人:安德斯有限責任公司