單吡咯配體鉑類似物的製作方法

2023-09-14 10:25:30

專利名稱：單吡咯配體鉑類似物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有單吡咯配體的新的鉑類似物及其衍生物以及合成上述這些鉑複合物及其衍生物的方法。
背景技術：
抗腫瘤藥順鉑(順式-二氯二氨合鉑或"CDDP")和相關的基於鉑的藥物，包括卡鉑和奧沙利鉑w廣泛用於治療各種惡性腫瘤，包括，但不限於卵巢、肺、結腸、膀胱、生殖細胞胂瘤和頭頸的癌症。據報導鉑類似物部分通過水合以形成活性水種類起作用，其中的某些可以在胞內佔優勢且隨後與噤呤鹼基形成DNA鏈內配位螯合交聯鍵，由此交聯DNA (主要為嘌呤鹼基之間的鏈內交聯鍵且較不常見的是作為噪呤與嘧啶鹼基之間的鏈間交聯鍵)並且破壞DNA結構和功能，這對癌細胞而言是細胞毒性的。鉑抗性癌細胞對這些活性劑的細胞毒性作用有抵抗。某些癌症令人意外地表現出對鉑活性劑的殺傷作用的內在重新天然抗性並且不會在最初的鉑化合物治療後發生細胞凋亡、壞死或退化。正如通過在最初治療後胂瘤退化所證實的，其它類型的癌症表現出對鉑藥物的不同程度的細胞毒性敏感性，但隨後發生增加水平的柏抗性，它表現為不存在腫瘤皺縮或在使用鉑藥物治療過程中或之後明顯的腫瘤生長發展或轉移(即"獲得性抗性")。尋找新的鉑活性劑，它們可有效殺傷腫瘤細胞，但還對使用其它鉑活性劑觀察到的腫瘤介導的藥物抗性機制不敏感或對其易感性較低。在嘗試解決這一問題的過程中， 一個研究小組(參見Uchiyama等，Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已經研發了具有取代順鉑上的每個胺基的腈基團的順鉑類似物(IUPAC命名順式-雙節腈二氯鈿(II))。該類似物的結構式如下所示
一般而言，基於腈-配體的鉑複合物極性低於目前銷售的基於鉑的藥物並且比其更具親脂性(即疏7jc性)，且由此可以溶入極性較低的溶劑，包括，但不限於二氯曱烷、氯仿、丙酮等。這一較高的親脂性可以使得這類類似物比目前的藥物更易於通過便利擴散/輸送經細胞膜的脂雙層被癌細胞吸收。由此增加可參與對癌細胞內DNA的細胞毒性抗腫瘤作用的鉑種類的可利用濃度。
另外，腈基團中氮上的孤電子對位於sp雜化軌道上，它比胺配體中的sp3雜化軌道更接近氮核。因此，在鉑類似物中，腈配體中的氮核對與鉑的共享孤電子對的吸引大於在氨合物配體中。這一作用導致鉑(II)與離去基之間的離子作用減弱並且增加共價鍵合。作為結果，離去基更難以通過取代，包括水合來取代，且由此在腈N-供體鉑複合物中觀察到的水合速率比氨合鉑複合物慢。表現為基於腈配體的鉑復
緩慢的與棵DNA的反應速率。推定鉑類似物與DNA鹼基的交聯鍵形成速率較慢可能對肺瘤介導的鉑-MA修復機制較不敏感，這是關鍵的柏藥物抗性機制之一。此外，並且等同地從藥理學、毒理學、化學和藥物抗性防禦機理觀點來看，預計下述包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的柏複合物在化學反應性上基本上低於順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。因此，這
順式-雙節腈二氯鉑(II)些包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉑複合物基本上與存在於體內的硫醇類、二硫化物和蛋白質/肽類，特別是含硫的生理學硫醇類、二硫化物和肽類/胺基酸的反應速度較慢，且由此避免了不需要的與它們的鉑-硫和鉑-氮軛合物，其中所述的肽類/胺基酸包括，但不限於穀胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如組氨酸)的或精氨酸或賴氨酸二-，三-和更大的肽類，它們參與腫瘤介導的鉑藥物抗性。因此，這些新的基於腈、疊氮基和其它氮配體的鉑複合物具有防止重新和獲得性腫瘤介導的順鉑抗性發生和殺傷對其它已知鉑藥物具有天然抗性的癌細胞的潛能。還認為下迷鉑複合物允許將鉑種類的化學反應性控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內被遞送這類程度。這種可利用於胞內DNA加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的柏種類與蛋白質和生理學疏醇類和二疏化物的非有效性和非特異性反應的量的顯著下降而介導，而其可能減弱常用柏類似物的抗腫瘤作用。
相同的優點被順鉑類似物所具有，其中順鉑中 一個氨合物基團被吡咯配體取代。這些類似物能夠與DM形成氫鍵或靜電鍵。推定的優點在於這些鉑複合物涉及將鉑種類的化學反應性更緩慢和更多地控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內被遞送這類程度。這種可利用於胞內DM加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的柏種類與蛋白質和生理學硫醇類和二硫化物(尤其是以較大的胞內濃度存在的穀胱甘肽)的非有效性和非特異性反應的量的顯著下降而介導，否則其會減弱常用鉑類似物的抗腫瘤作用。
順鉑水解的反應如下方案I中所示方案I
H3N,CI 0 ^ H3N、 'CI J— H3N、 /JH/OHz
3 \ /OHZH,O \ /OH/HjO \ /
PI -—, - ,、
Hulv/ N:i H3N \oH/OH2 H3N OH/OH2
H3\ ,OH2 R
H3N OH2
H3N vOH\ / ■
H3Z \。H2
H3N\ ,H
AH3N OH
順鉑在人血漿中相對穩定，其中高濃度的氯化物防止了順鈿的水合。 一旦順鉑進入存在遠低濃度的氯化物的腫瘤細胞，順柏的氯化物配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)，由此快
速與DNA嘌呤反應而生成穩定的鉑-嘌呤DNA加合物。這類柏種類的另一種不需要的副反應在於與生理學硫醇類二硫化物以及蛋白質的副反應；認為這類反應不會在殺傷肺瘤細胞中產生有益作用。
因此，研發不易於與生理學硫醇類/二硫化物和蛋白質反應的鉑類似物可以比順鉑或目前使用的類似物更顯著有效地抗藥物抗性腫瘤。
發明概述
本文所述和請求保護的本發明具有許多屬性和實施方案，包括，但不限於本概述部分中所列或所述或稱謂的那些。並非指定概括所有的情況，並且本文所述和請求保護的本發明並不限制到或限於本概述部分中確定的特徵或實施方案，包括本概述部分的目的僅在於解釋而非限定。
本文披露了具有取代的吡咯配體RN-NR7的新的基於鉑的類似物；其中RN-NR，官能基與鉑共價鍵合，R和R,取代基可以連接成含氮與氮鍵合的雜環或芳族環系。這些類似物還具有能夠與DNA或RNA中鹼基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個或多個離去基，認為其在體內形成活性種類且然後在核酸鏈之間，主要是在DM(或RM)中的噪呤之間，主要在其鳥嘌呤或腺嘌呤鹼
ii基上形成交聯複合物。用於水解這些新的基於鉑的複合物中離去基的 反應方案可以與上述對順鉑所示的類似，其中離去基位置上的中間體
包括0H線+、 0H2+和0H。
不同於雙-腈鉑類似物，單吡咯鉑類似物保持了氨合物供體配體， 認為它可在接近鉑核的區域中提供強的氫鍵鍵合能力。這些鉑類似物 因其親脂性增加而更易於被轉運入腫瘤細胞。因此，這些新的類似物 能夠用作抗腫瘤藥並且在體外或體內調節或幹擾DNA的合成或複製或 轉錄或RNA的翻譯或功能，因為它們潛在地能夠與完整或新生DNA或 RM形成鉑配位複合物，由此幹擾核酸多核苷酸的細胞合成、轉錄或 複製。
在本發明基於鉑的類似物中，離去基中的任意一個或兩者在胞內 環境中被水解，首先在離去基位置上生成羥基，且然後產生水，使得 所述分子不穩定和適合於親核取代。鉑能夠通過與DNA(或也可能為 RM)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤鹼基反應與寡核苷酸快速螯合併且與 之交聯。這種交聯起抑制或防止進一步寡核苷酸鏈延伸的作用。
順鉑在人血漿中相對穩定，其中高濃度的氯化物防止了順鉑的水 合。然而， 一旦順鉑進入存在遠低濃度的氯化物的腫瘤細胞，順柏的 氯化物配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)， 由此快速與DNA嘌呤(即A和G )反應而生成穩定的柏-嘌呤-DNA加合 物。與這些雙-腈鉑複合物相關的一種限制在於其DM加合物可能不如 順鉑-DNA加合物一樣穩定，因為在順鉑中的氨合物基團參與與DNA結 構的局部氫鍵鍵合，以便穩定這些DNA-鉑複合物。雙-腈鉑類似物與 DNA結構之間缺乏局部的氫鍵鍵合相互作用有可能降低雙-腈鉑複合 物與DNA的結合親和力。
因此，存在對新的新型鉑類似物的需求，這些類似物(i)可以形成 更穩定的得複合物(具有增加的結合親和力)和(ii)不易於如不需要的 副反應中那樣容易與生理學疏醇類/二硫化物和蛋白質反應。
發明詳述本文所述的優選實施方案並不意味著將本發明窮盡或限制到披露 的具體形式。選擇和描述它們是為了最好地解釋本發明的原理，並且 本領域技術人員能夠遵循其教導將其應用和實際應用到最佳可能。
定義
所有定義由如下文獻提供Hawley 's Condensed Chemical Dictionary, 14th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Publishers ((2001) and American Hospital Formulary Service, Drug Information, American Society of Health—System Pharmacists, Publishers (1999)。
"骨架(scaffold)"意指指定式的分子的固定結構部分。
"碎片"、"部分"或"取代基"為由式中不同符號，諸如Rx、 X或其 它符號命名的分子的可變部分。碎片可以由下列中的一種或多種組成
"Cx-Cy烷基" 一般意指包含少至x和多至y個碳原子的直鏈或支鏈 脂族烴。實例包括"d-C6烷基"(也稱作"低級烷基")，它包括帶有總 計不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烴；和d-C"烷基，它包括少至1 個到多至總計16個碳原子的烴等。在本申請中，將術語"烷基"定義為 包含1 - 20個原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的， 並且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。
"C廣Cy亞烷基"意指由少至"x"和多至"y"的-CH廣基團形成的橋連 部分。在本發明中，將術語"亞烷基"定義為包含總計帶有1 - 6個碳原 子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個原子(-CH2-)x鍵合，其中x 為H;
"Cx-Cy鏈烯基或炔基"意指帶有碳原子中的兩個之間的至少一個 雙鍵(鏈烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈烴。
"Cx-Cy烷氧基"意指帶有少至x和多至y個碳原子的直鏈或支鏈烴 鏈，其中該鏈通過氧原子與骨架鍵合。
"烷氧羰基"(芳氧羰基)意指通過羰基與骨架鍵合的烷氧基(芳 氧基)部分。
13"卣素(Halogen)"或"滷素(Halo)"意指氯、氟、溴或碘； "醯基"意指-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基、C「Cy鏈烯
基、Cx-Cy炔基等；
"醯氧基"意指-0-C(0)-R，其中R為氫、Cx-Cy烷基、芳基等； "Cx-Cy環烷基"意指由一個或多個稠合或非稠合環組成的烴環或
環系，其中環鍵中的至少一個為完全飽和的，而所述的環帶有總計x
-y個碳原子；
"芳基"一般意指由稠合或非稠合的一個或多個環，優選1 - 3個環 組成的芳族環或環系，而環原子完全由碳原子組成。在本發明中，將 術語"芳基"定義為包含稠合或非稠合，優選總計1 - 3個環作為芳族環 系，其中環成員完全由5-8個碳原子組成；
"芳基烷基"意指如上所述的通過烷基部分(連接鏈)與骨架鍵合的 芳基部分；
"芳基鏈烯基"和"芳基炔基"的含義與"芳基烷基"相同，但在連接 鏈上包括一個或多個雙鍵或三鍵；
"胺"意指一類氮的有機類似物，可以將其視為通過用烷基取代氫 原子中的一個或多個而衍生自氨(Niy。胺為伯、仲或叔胺，這取決於 氫原子中的一個，兩個或三個是否被取代。"短鏈胺"為一種烷基包含 1 - 10個碳原子的胺；
"氨合物"意指通過氨與金屬物質連接，按照這類方式使氮原子直 接與金屬連接形成的配位類似物。應注意到與胺類的差異，其中氮與 碳原子直接連接。
"疊氮化物"意指具有式R(N》x特徵的任意類似物基團。R幾乎可 以為任意的金屬原子；氫原子；卣原子；銨基團；複合物[CO (冊3) 6]; [Hg(CN)2M〗(其中M-Cu、 Zn、 Co、 Ni);有機基團，如甲基、苯基、硝 基苯酚、二硝基苯酚、對硝基爺基、硝酸乙酯等。疊氮基具有非環結 構的鏈結構；
"亞胺"意指一類含氮的具有碳-氮間雙鍵(即RONH)的類似物；
且"雜環"意指稠合或非稠合的一個或多個環，優選1 — 3個環的環部 分，其中環中之一的至少一個原子為非-碳原子。優選的雜原子包括氧、
氮和疏或那些原子中的兩個或多個任意的組合物。術語"雜環"包括呋 喃基、吡喃基、亞硫醯基、吡咯基、吡咯烷基、p比咯啉基(prolinyl )、 吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁逸唑基、二硫酚基、 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、 噁溱基、蓉唑基等。
"取代的"通過用如本說明書中確定的部分(多種部分)取代氬原子 中的任意、某些或全部改變確定的碎片(部分)。為形成取代的類似物 而對氫原子的取代包括面素、烷基、硝基、氨基(也為N-取代的和N，N 二-取代的氨基)、磺醯基、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、千 氧基、苯甲醯基和三氟甲基。
本文所用的"抗腫瘤藥"或"化療劑"意指抑制、預防或終止腫瘤生 長或轉移或通過腫瘤的壞死或細胞凋亡直接殺傷腫瘤細胞的活性劑。
正如本發明中定義的，本發明涉及的化合物或組合物的"有效量" 或"藥學有效量"意指足以誘導具有腫瘤疾病的受試者的所需生物學、 藥理學或治療結果的用量。該結果可以阻止、減緩、減輕嚴重性，從 而縮短使體徵、症狀消退或緩解的時間，或發揮對預計或觀察到的生 物系統的副作用、毒性、病症或疾病的醫學有益作用或任意其它所需 改變。在本發明中，所述的結果一般包括阻止、延遲、減緩、減少或 逆轉與化療劑相關的毒性並且頻率、次數或治療和/或化療期限增加。
本文所用的"預防"意指完全或部分防止受試者不良體徵或疾病發 作或更嚴重性的發展，或改善或控制受試者的這類不良體徵或疾病， 因為它們涉及任意這類與化療劑相關的不良副作用。
本文披露了具有取代的吡咯配體的新的基於鉑的類似物RN-NR7, 其中RN-NR7官能基與鉑共價鍵合，並且R和R7取代基可以連接成含氮 與氮鍵合的雜環或芳族環系。這些類似物還具有能夠與DNA或MA中 鹼基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體 取代的一個或多個離去基，認為其在體內形成活性種類且然後在核酸鏈之間，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之間，即在其鳥噪呤或腺嘌呤 鹼基上形成交聯複合物。用於水解這些新的基於鉑的類似物中離去基 的反應方案可以與上述對順鉑所示的類似，其中在所述離去基位置的 中間體包括0H線+、 0112+和0H。
不同於雙-腈鉑類似物，單吡咯配體順鉑類似物保持了氨合物供體 配體，認為它可在接近鉑核的區域中提供強的氫鍵合能力。這些柏類 似物因其親脂性增加而更易於被轉運入腫瘤細胞。因此，這些新的類 似物能夠用作抗腫瘤藥並且在體外或體內調節或幹擾DNA的合成或復 制或轉錄或RNA的翻譯或功能，因為它們潛在地能夠與完整或新生DNA 或RNA形成鉑配位複合物，由此幹擾核酸多核苷酸的細胞合成、轉錄 或複製。
這些新的基於鉑的類似物包括如下結構式(A、 B和C):
在上述基於鉑的類似物中，離去基(即L和L2)之一或它們兩者 在胞內環境中被水解成最初在離去基位置上的羥基且然後，隨後產 生水，從而使該分子不穩定並且適合於親核取代。在本發明基於鉬的 類似物中，離去基之一或它們兩者在胞內環境中首先被水解成在離去 基位置上的羥基且然後產生水，從而使該分子不穩定並且適合於親核 取代。鉑能夠通過與MA(或也可能為RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤 鹼基反應與寡核苷酸快速螯合併且與之交聯。鉑在鳥噪呤或腺嘌呤部 分的7-位上交聯寡核苷酸。這種交聯起抑制或防止額外的寡核苷酸鏈 延伸的作用。
合適的In和L,部分的實例包括，但不限於羧酸鹽、烷氧基、幾基、 水、過氧化物、疏、二硫化物、亞碸、氯化物、溴化物、氟化物、碘 化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、
16硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯(alkyl phosphonate)、烷基膦酸鹽 (alkylphosphonate)、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷醯胺、烷 基磷醯胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基 磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽(aryl phosponates)和碳環膦酸 鹽。需注意一般而言，L和L2應均為離去基，但本文披露的複合物通
常能夠與核酸形成複合物，即使僅In和L2之一為離去基。
本發明基於鉑的類似物中R， R!， R,， Rs和R7取代基內的N基團一 般為載體配體，它們包括，但不限於伯、仲或叔胺基團；吡啶、吡咯 (azole)、疊氮化物、環吡咯、環疊氮化物、p比咯(pyrrole)、吡峻 或咪唑；其中Rn R4， Rs可以包括，但不限於氫、烷基、環烷基、芳 基、乙酸酯、烷基或環烷基。載體配體中至少一個為吡咯或疊氮化物。 載體配體在複合物內應為電中性的，並且載體配體和R和R7基團(包 括，但不限於烷基、環烷基、芳基、乙酸鹽或另一種合適的官能基) 不應大至產生對DNA螯合的空間或立體幹擾。還應注意R和R7基團可 以彼此鍵合，由此形成環吡咯。如上所述，載體配體位置上的胺基團 可以參與氫鍵合，它可有助於穩定DNA加合物。
下文的方案II例示了本文披露的與DNA鹼基形成加合物的含單吡 咯配體的鉑類似物。就該反應方案而言，推定親核羥基最初取代氯而 形成一水合種類(2)。 一水合中間體易於與DNA鹼基(G/A)反應而 生成DNA加合物(3)。該加合物(3)可以進一步水解成一水合種類 (4)而形成加合物(5),它可產生抗腫瘤作用。
17合成鉑類似物的具體實施例
I. 提出的製備順式-氨合二氯[l-(苯基磺醯基)-lH-苯並三唑]鉑 (II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg l-(苯基磺醯基)-lH-苯並三唑。將所得混合物在加熱條件下攪拌24 小時。過濾所得淡黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空 中千燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。
II. 提出的製備順式-氨合二氯[5-苯基-1H-四唑]鉑(II)的操作
步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 rag)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg 5-苯基-lH-四唑。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時。過濾所得淡 黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空中乾燥而獲得粗產 物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。
III. 提出的製備順式-氨合二氯[l-[(苯硫基)甲基]-lH-苯並三 唑]鉑(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg
方案II
formula see original document page 18l-[(苯硫基)曱基]-lH-苯並三唑。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時。過濾所得淡黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空中乾燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。
IV. 提出的製備順式-氨合二氯酞嗪鉑(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg酞嗪。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時。過濾所得淡黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空中乾燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。
V. 提出的製備順式-氨合二氯[1 (2H)-酞嗪酮]鉑(II)的操作步驟向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg
1(2H)-酞溱酮。將所得混合物在23C下攪拌24小時。過濾所得淡黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空中乾燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。
VI. 提出的製備順式-氨合二氯[l(2H)-鄰苯二曱醯肼]鉑(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg1 (2H)-鄰苯二曱醯肼。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時。過濾所得淡黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空中乾燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。
VII. 提出的製備順式-氨合二氯[1 (2H)-鄰苯二甲醯肼]柏(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg1(2H)-鄰苯二甲醯肼。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時。過濾所得淡黃色沉澱，用去離子水和乙醚洗滌並且在高度真空中乾燥而獲得粗產物。從乙醇中重結晶而得到純化的產物。本文涉及或提及的所有專利、公開文獻、科學論文、網際網路站和
水平，，並且將每篇這類涉及的對比文件和資料引入本文作為參考7就如同將它們各自完整地引入作為參考或完整地列在本文中一樣。申請人保留將來自本文所有這類專利、公開文獻、科學論文、網際網路站、電子方式可利用信息和其它涉及的資料或對比文件的任意和所有資料和信息完全引入本說明書的權利。
本專利的說明書書面部分包括所有權利要求。此外，將所有權利要求，包括所有原始權利要求以及所有來自任何和所有在先文件的權利要求完整地引入本說明書的書面部分，並且申請人保留將任何和所
利。因此，例如，在任何情況下都不可以將本專利解釋為聲稱未提供權利要求的書面描述，斷言所述權利要求的精確措詞並未在本專利的
書面說明書部分中以特定書面方式(in haec verba)提出。
權利要求將按照法律解釋。然而，並且儘管如此，但是在任何情況下，解釋任何權利要求或其部分的斷言或理解的容易或困難都不可
以對權利要求或其任何部分在進行本申請過程中做出的調整或修正導
同技術方案的權利。
可以將本說明書中披露的所有特徵以任意組合方式合併。因此，除非另作特別陳述，披露的每一個特徵僅為一系列等同或類似特徵的實例。
應理解儘管結合詳細描述描述了本發明，但是指定上述描述為例示性的並且並不限定本發明的範圍，本發明的範圍由所附權利要求的範圍定義。因此，從上述描述中可以理解儘管為例示目的描述了本發明的具體實施方案，但是可以在不偏離本發明精神和範圍的情況下進行各種變型。其它方面、優點和改進屬於如下權利要求的範圍，並且本發明並不受到除所附權利要求外的限定。
本文所述的具體方法和組合物為優選實施方案的代表並且為示例性的且並不意謂著對本發明範圍的限定。其它目的、方面和實施方案在本領域技術人員考慮到本說明書的情況下容易想到，並且它們包括在由權利要求範圍定義的本發明精神內。可以在不脫離本發明範圍和精神的情況下對本文披露的本發明做出不同的替代和改變，這對本領域技術人員來說是顯然的。可以在沒有並非本文具體披露為必須的任
述的本發明。因此，例如，在本文的每種情況，本發明的實施方案或實施例中，術語"包含"，"包括"，"含有"等應寬範解讀並且不受限制。
並且不一定將它們限於本文或權利要求中所示的步驟順序。
已使用的術語和表達方式作為說明書而非限定的術語使用，並且
同特徵或其部分，而認為請求保護的^發明範圍;能夠包括各種變型。因此應理解儘管通過各種實施方案和/或優選實施方案和任選特徵具體披露了本發明，但是認為本領域技術人員可能釆取的本文批露的概念的任何和所有修改和變型均屬於由所附權利要求所定義的本發明範圍。
本文已經廣泛和一般性地描述了本發明。屬於上位披露內容中的較窄類型和下位類組也各自構成本發明的組成部分。它包括本發明的一般性描述，條件或否定的限制從該類中排除任何主題，與是否將刪除的內容在本文中具體描述無關。
還應理解，除非上下文中另有清楚地描述，否則本文和所附權利
要求中所用的單數形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)"包括複數稱謂，術語"X和/或Y"意指"X"或"Y"或"X"和"Y"兩者和在名詞後面的字母"s"表示該名詞的複數和單數形式。此外，如果本發明的特徵或方面以馬庫什類別描述，那麼指定且本領域技術人員承認本發明包括馬庫什類別中的任意單個成員和任意亞組成員並且也由此以它們的形式描述，且申請人保留修改特別涉及馬庫什類別中的任意單個成員和任意亞組成員的本申請或權利要求的權利。其它實施方案屬於下列權利要求範圍。並非將本專利解釋為限於本文具體和/或特別披露的具體實施例或實施方案或方法。在任何情況下都不可以將本專利解釋為限於專利與商標局的審查員或任何其他公務員或僱員所做出的任何陳述，除非這類陳述是明確的並且為申請人的書面答覆意見中無條件和保留表示接受。
權利要求
1.具有下列取代基鍵合到其上的鉑類似物(i)含吡咯和/或含疊氮化物的基團；(ii)選自下組的載體配體伯、仲或叔胺、吡咯、疊氮化物、環吡咯、環疊氮化物、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；和(iii)至少一個可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基。
2. 權利要求l所迷的類似物，其中所述的離去基可以在體內被水 合種類取代。
3. 權利要求l所述的類似物，其中存在一個離去基，它選自下組 羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞碸、氯化物、 溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝 酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯、炕基膦酸鹽、硫代 磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷醯胺、烷基磷醯胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、 磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽 和碳環膦酸鹽。
4. 權利要求1所述的類似物，其中存在兩個離去基，它們相同或 不同，並且各自選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、 二硫化物、亞碸、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦 酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基疏代磷酸鹽、磷醯胺、烷基磷醯 胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、 氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環膦酸鹽。
5. 權利要求4所述的類似物，其中所述的活性種類相同或不同， 並且選自下組羥基、水合的或0H270H。
6. 權利要求1所述的類似物，其中含吡咯或含疊氮化物的基團並 非大至引起空間或立體幹擾複合物與DNA螯合。
7. 權利要求1或6所述的類似物，其中所迷的載體配體在該複合物中為電中性的並且並非大至引起空間或立體幹擾複合物與DNA螯合。
8. 權利要求l所述的類似物，其中所述的栽體配體選自烷基、環 烷基、芳基或乙酸鹽。
9. 權利要求1所述的類似物，其中所述的載體配體可以表示為R,N， 其中R!選自取代的-N-、氫、烷基、環烷基、芳基、乙酸鹽或具有下示 結構式的取代基formula see original document page 3其中Z!和Z2相同或不同，並且為選自由0、 N、 S、 NH2、磺醯基或 亞碸組成的組的官能部分。
10. 權利要求6所述的類似物，其中含吡咯和含疊氮化物的部分選 自下組取代的-N、烷基、環烷基、芳族基團和乙酸鹽。
11. 權利要求1所述的類似物，其中所述的載體配體能夠與DNA或 RM中的鹼基形成氫鍵。
12. 權利要求l所述的類似物，其中在取代離去基後，所得類似物 可以與DNA或RNA在其鳥噪呤或腺嘌呤鹼基上形成複合物。
13. 權利要求12所述的類似物，其中所得類似物可以在其中嘌呤 鹼基上交聯互補DNA鏈。
14. 由如下結構式組成的鉑類似物formula see original document page 3其中(i) ln或L為或Li和L2均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基；(ii) RA選自下組伯、仲或^又胺、吡咬、吡咯、吡唑或咪唑；其 中R:選自下組氫、烷基、環烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構 式的取代基formula see original document page 4其中Zi和Z2相同或不同，並且為選自0、 N、 S、 NH2、磺醯基或亞碸組成 的組的官能部分；且(iii) R和R7選自下組氫、烷基、環烷基、芳基或乙酸鹽。
15.由如下結構式組成的鉑類似物(i) L或L為或L,和L均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基；(ii) RW選自下組伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡峻或咪喳；其 中R,選自下組氫、烷基、環烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構 式的取代基Zi和Z2相同或不同，並且為選自0、 N、 S、 NH2、磺醯基或亞碸組成的組的官能部分；且(iii) R和R,選自下組氫、烷基、環烷基、芳基或乙酸鹽。
16.由如下結構式組成的鉑類似物其中:formula see original document page 4 其中..(i) L或L為或"和L均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核 體取代的離去基；(ii) RA選自下組伯、仲或叔胺、吡咬、吡咯、p比哇或咪喳；其 中^選自下組氫、烷基、環烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構 式的取代基其中Zi和Z2相同或不同，並且為選自0、 N、 S、 NH2、磺醯基或亞碸組成 的組的官能部分；且(iii) R、 R7和Rs選自下組氬、烷基、環烷基、芳基或乙酸鹽。
17. 權利要求16所述的類似物，其中所述的烷基鏈為l-20個原 子之間長度並且包括氮、硫或氧中的一個或多個原子。
18. 權利要求14-16中任意項所述的類似物，其中"或"相同或 不同，並且選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二 硫化物、亞碸、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦 酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷醯胺、烷基磷醯 胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、 氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環膦酸鹽。
19. 權利要求14-16中任意項所述的類似物，其中所述的活性種 類為羥基、水合的或0H270H。
20. 具有下列鍵合的取代基的鉑類似物 (i)含吡咯和/或含疊氮化物的基團；(U)通過氫鍵合與所述類似物連接的核苷酸的一個鳥嘌呤或腺嘌吟；(iU)羥基、水合基團、或0H270H;或離去基，其選自羧酸鹽、 烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞碸、氯化物、溴化物、 氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、疏酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、 烷基硫代磷酸鹽、磷醯胺、烷基磷醯胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、 膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環膦酸鹽；且(iv)選自下組的載體配體伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或 咪唑。
21. 具有下列鍵合的取代基的鉑類似物 (i)含吡咯和/或含疊氮化物的基團；Ui)通過氫鍵合與所迷類似物連接的核苷酸的兩個鳥嘌呤或腺噪 呤鹼基；且(iii)選自下組的載體配體伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或 咪唑的載體配體。
22. 由如下結構式組成的鉑類似物 R,N\ y。1formula see original document page 6RN 其中(i) Cl選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二 硫化物、亞碸、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦 酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷醯胺、烷基磷醯 胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、 氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環膦酸鹽；(ii) N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤鹼基7位 上連接的鍵；(iii) R!N選自下組伯、仲或叔胺、吡啶；其中Rt選自下組烷 基、環烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構式的取代基其中Z,和Z2相同或不同，並且為選自0、 N、 S、冊2、磺醯基或亞 碸組成的組的官能部分；且(iv) RN-冊7為含吡咯和/或含疊氮化物的基團；其中R和R7選自下 組氫、烷基、環烷基、芳基或乙酸鹽。
23.具有下示的式I或II的結構的鉑類似物formula see original document page 7其中(i) N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤鹼基7位 上連接的鍵；(ii) R^選自下組伯、仲或叔胺或吡啶；其中l選自下組烷基、 環烷基、芳族基團、乙酸鹽或具有下示結構式的取代基formula see original document page 7其中Zi和Z2相同或不同，並且為選自0、 N、 S、 NH2、磺醯基或亞 碸組成的組的官能部分；且(iii) RN-冊7為含吡咯和/或含疊氮化物的基團；其中R和R7選自 下組氫、烷基、環烷基、芳基或乙酸鹽。
全文摘要
本文披露了具有單一取代的吡咯配體RN＝NR7的新的基於鉑的類似物，其中所述RN＝NR7官能基通過NR7的氮與鉑共價鍵合。這些類似物還具有能夠與DNA或RNA中鹼基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個或多個離去基，認為其在體內形成活性種類且然後在核酸鏈之間，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之間，即在其鳥嘌呤或腺嘌呤鹼基上形成交聯複合物。這些鉑類似物還因其親脂性增加而更易於被轉運入腫瘤細胞並且能夠用作抗腫瘤藥，並且在體外或體內調節或幹擾DNA的合成或複製或轉錄或RNA的翻譯或功能，因為它們潛在地能夠與完整或新生DNA或RNA形成鉑配位複合物且由此幹擾核酸多核苷酸的細胞合成、轉錄或複製。
文檔編號C07D237/30GK101495459SQ200680023722
公開日2009年7月29日 申請日期2006年1月26日 優先權日2005年6月30日
發明者F·豪希爾, H·科恰特, Z·肖 申請人:比奧紐默裡克藥物公司