5-甲氧基黃酮醇的合成方法
2023-09-19 09:12:50 1
專利名稱：5-甲氧基黃酮醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學合成領域，更具體地涉及5-甲氧基黃酮醇的合成方法。
背景技術：
黃酮類化合物是廣泛存在於植物體中的一類天然酚性化合物。研究表明，黃酮類 化合物具有抗氧化、抗菌消炎、調節免疫、抗腫瘤、舒張血管等多種藥理活性。由於黃酮具有廣泛且良好的藥理活性，人們對其化學合成進行了探索。5-甲氧基黃酮醇是一類重要的黃酮化合物。在合成5-甲氧基黃酮醇時，一種方法 是通過經典的Algar-Flyrm-Oyamada反應，氧化2』 -羥基-4』，6』 -二甲氧基查爾酮，然而 該方法主要得到2-苯亞甲基-4，6- 二甲氧基苯並二氫呋喃-3-酮，而不是預期的5，7- 二 甲氧基黃酮醇(J. Am. Chem. Soc, 70 (5)，1686-1689，1948)。H. Mohindra Chawla 和 S. Kumar Sharma 在光照下通入氧氣，得到了 31 % 的 2-苯 亞甲基-4，6- 二甲氧基苯並二氫呋喃-3-酮和42%的5，7- 二甲氧基黃酮醇，然而產物很難 分離(Tetrahedron, 46 (5)，1611-1624，1990)。
Virinder S Parmar等在真空、160 180 °C下，將ω -苯甲醯氧-4，6_ 二甲氧 基-2-羥基苯乙酮與苯甲酸酐、苯甲酸鈉反應，製得了 5，7_ 二甲氧基黃酮醇(Indian Journal of Chemistry，32B，244-256，1993)。然而，該方法的反應條件十分苛刻，對設備要 求較高。 綜上所述，本領域迫切需要開發新的簡便高效且反應條件溫和的製備5-甲氧基 黃酮醇的方法。
發明內容
本發明的目的就是提供一種簡便高效且反應條件溫和的製備5-甲氧基黃酮醇的 方法。在本發明的第一方面，提供了一種式2化合物，其結構如下式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基。在本發明的第二方面，提供了製備所述的式2化合物的製備方法，包括如下步驟(a)在惰性溶劑中，將強鹼與式4化合物反應，形成酚鹽，然後將所述酚鹽用苯甲 醯氯酯化，再在強鹼存在下重排，從而形成式2化合物。 在另一類優選例中，在步驟(a)中，強鹼選自下組叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫 化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。在另一類優選例中，在步驟(a)中，所述的惰性溶劑選自下組四氫呋喃、1，4_ 二 氧六環、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷中或其組合。在另一類優選例中，在步驟(a)中，反應溫度為0°C 110°C (較佳地10 IOO0C )，反應時間為0. 5 24小時(較佳地為1 12小時)。在本發明第三方面，提供了一種製備5-甲氧基黃酮醇的方法，包括以下步驟(b)在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環，形成式3化合物； 式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基；和(c)在鹼的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護基苯甲醯基，形成式1所示的 5-甲氧基黃酮醇 式中，R定義如上所述。在另一類優選例中，步驟(b)的閉環反應中，酸催化劑選自下組硫酸、鹽酸、苯磺 酸、對甲苯磺酸或Lewis酸或其組合。在另一類優選例中，閉環反應的溫度為30 130°C，較佳地為40°C 120°C。在另一優選例中，閉環反應的反應時間為0. 5 24小時，較佳地為2 8小時。在另一類優選例中，在步驟(c)中，所述的鹼水溶液的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鋰、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或其組合。在另一類優選例中，在步驟(c)中，在脫去保護基的反應溫度為20 100°C (較佳 地為20°C 80°C )，反應時間為0. 5 24小時(較佳地為2 8小時)。在另一類優選例中，所述方法在步驟(b)之前還包括步驟(a)(a)在惰性溶劑中，將強鹼與式4化合物反應，形成酚鹽，然後將所述酚鹽用苯甲 醯氯酯化，再在強鹼存在下重排，從而形成式2化合物； 其中，強鹼選自下組叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具 體描述的各技術特徵可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。例如，就閉環反應的 溫度而言，範圍為30-130°C的下限30°C可以與另一優選範圍，40°C 120°C的上限120°C進 行組合，從而構成範圍30-120°C。限於篇幅，在此不再一一累述。
具體實施例方式本發明人經過廣泛而深入的研究，篩選了大量的不同反應條件，意外地發現，式2 所示的化合物特別適合作為合成5-甲氧基黃酮醇的中間體， 式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基。通過上述的式2中間體，可以在較為溫和的條件下簡便高效地製得高純度的5-甲 氧基黃酮醇。另外，式2中間體的製法也較為簡便。在此基礎上，本發明人完成了本發明。基團定義如本文所用，術語「C1-C6烴基」是指具有1-6個碳原子的烷基、烯基、炔基、環烷 基、環烯基、芳基等僅含碳、氫的飽和或不飽和基團，優選烷基、烯基或炔基。術語「烯基」指 具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯 基、2- 丁烯基、或類似基團；術語「炔基」是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如 乙炔基、丙炔基等；術語「環烷基」指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基等。如本文所用，術語「C1-C6烷基」指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團。術語「C1-C6烷氧基」指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。術語「滷素」指氟、氯、溴、或碘。術語「滷代的」指被相同或不同的一個或多個上 述滷原子取代的基團，例如三氟甲基、五氟乙基、或類似基團。「滷代」包括部分滷代和全滷 代。術語「C5-C12芳基」指單環至三環的芳族烴基，例如苯基、萘基、或類似基團。術語 「芳烷基」指被上述芳基取代的C1-C6烷基。術語「芳香醯基」指被上述芳基取代的醯基。術語「脂肪醯基」指被C2-C6脂肪基取代的醯基。5-甲氧基黃酮醇化合物本發明合成的5-甲氧基黃酮醇有如下結構通式I : 式中，RpRyRyR^R5、和R6可以相同或不同，分別代表氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、脂肪醯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、芳烷基、芳香醯基或滷代的C1-C6焼基。在另一類優選例中，R1^ R2> R3> R4> R5、和R6分別氫、滷素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、脂肪醯基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、芳烷基、芳香醯基或商代的C1-C6烷基。在另一類優選例中，R1分別代表氫、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。在另一類優選例中，R2、R3> R4> R5、和R6中全部為H。式2中間體及其製備本發明的式2化合物特別適合作為合成5-甲氧基黃酮醇的中間體，其結構如下
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式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基。本發明的式2化合物可用包括如下步驟的方法製備的(a)在惰性溶劑中，將強鹼與式4化合物反應，形成酚鹽，然後將所述酚鹽用苯甲 醯氯酯化，再在強鹼存在下重排形成式2化合物。 在步驟(a)中，可採用的代表性強鹼包括(但並不限於)叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化 鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。可採用的惰性溶劑沒有特別限制，只要該溶劑不與反應試劑反應即可。代表性的 溶劑包括(但並不限於)四氫呋喃、1，4_二氧六環、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷 中的一種或幾種。換言之，所述溶劑形成的混合溶劑也是使用。在步驟(a)中，反應溫度沒有特別限制，通常為0°C 110°C，較佳地10 100°C。 反應時間沒有特別限制，通常為0. 5 24小時，較佳地為1 12小時。5-甲氧基黃酮醇化合物的製備方法本發明還公開了一種製備式I所示的5-甲氧基黃酮醇化合物的新方法，該方法反 應條件溫和，適合工業化大生產。在本發明的製備方法中，各反應通常在惰性溶劑中，在-10°C至溶劑回流溫度(優 選-5°C至120°C )下進行。反應時間通常為0. 1小時 72小時，較佳地為0. 5 48小時。具體地，本發明提供了一種以式2化合物為中間體製備5-甲氧基黃酮醇的簡便高
效的方法， 式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基。它包括以下步驟(b)在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環，形成式3化合物； 式中，R定義如上所述。在本發明方法中，閉環反應的溫度沒有特別限制，通常為30 130°C，較佳地為 40°C 120°C。反應時間通常為0. 5 24小時，較佳地為2 8小時。閉環反應中催化所採用的酸為硫酸、鹽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或Lewis酸。(c)在鹼的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護基苯甲醯基，形成式1化合物 式中，R定義如上所述。在脫去保護基的反應中，反應溫度沒有特別限制，通常為20 100°C，較佳地為 20°C 80°C。反應時間沒有特別限制，直至充分脫去保護基即可。通常為0.5 24小時， 較佳地為2 8小時。本發明的一個具體實施方式
中，5-甲氧基黃酮醇化合物的反應路線如下 各式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基。a.先用強鹼將式4化合物處理成酚的鹽，然後用苯甲醯氯酯化，直接再向該反應 混合物中加入強鹼，重排形成式2化合物。該步驟的反應溫度為0°C 110°C，反應時間1 12小時；所採用的強鹼為叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀，所用的溶劑為四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷或其組合。b.重排產物(即式2化合物)在酸催化下，於40°C 120°C反應2 8小時閉環；步驟b催化所採用的酸為硫酸、鹽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或Lewis酸。c.式3化合物在鹼的水溶液中，在20°C 80°C下水解脫去保護基苯甲醯基，即得 到式1化合物。該步驟中所採用的鹼包括(但並不限於)氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀或其組合。在本發明中，對於HHR5、和R6分別代表氫、滷素、烷基、烷氧基、脂肪醯基、 炔基、烯基、環烷基、芳烷基、芳香醯基或滷烷基的其他的式I化合物，因為上述取代基並不 影響此反應的順利進行，因此也可用類似方法製備。本發明的主要優點在於(a)步驟簡便。(b)副反應較少，產物易於分離純化。(c)反應條件溫和，適合工業化大生產。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明 而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則份數和百分比按重量計。除非另有定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。實施例1中間體(式2化合物)的製備 在三頸瓶中加入乾燥過的(無水的)400mL四氫呋喃和叔丁醇鉀(19. 5g， 174mmol)，冰浴冷卻至5°C，緩慢滴加含ω -苯甲醯氧-4，6- 二甲氧基-2-羥基苯乙酮(50g， 158mmol)的四氫呋喃溶液(150ml)。滴畢，移去冰浴，室溫下攪拌30分鐘。混合液再冷卻 至5°C，滴加苯甲醯氯(24.4g，174mmol)，室溫攪拌2小時至酯化完全。直接再向該反應液 中加入叔丁醇鉀(19. 5g，174mmol)，回流2小時，冷卻至室溫，加入冰水後，用3mol/L鹽酸調 PH至3，中間體(2)沉澱出來，過濾，水洗，乾燥，減壓濃縮，得41g中間體(式2化合物)，為 類白色粉末，產率61.8%，可直接用於閉環反應。實施例2中間體(式2化合物)的製備
在三頸瓶中加入200mL 1，4_ 二氧六環和氫化鈉(2. lg，87mmol)，冰浴冷卻至5°C， 緩慢滴加含ω-苯甲醯氧-4，6-二甲氧基-2-羥基苯乙酮(25g，79mmol)的1，4_ 二氧六環 溶液，滴畢，移去冰浴，室溫下攪拌30分鐘。混合液再冷卻至5°C，滴加苯甲醯氯(12. 2g， 87mmol)，室溫攪拌2小時至酯化完全。直接再向該反應液中加入氫化鈉(2. lg，87mmol)，回 流1小時。反應處理同實施例1，得20克中間體(式2化合物)，產率60. 2%。實施例33-苯甲醯氧基-5，7-二甲氧基黃酮醇(式3化合物)的製備 將實施例1中製備的中間體⑵(30g，71. 4mmol)溶於IOOmL冰醋酸中，滴加3mL 濃硫酸，回流2小時。反應液冷卻後倒入冰水中，沉澱過濾，水洗，乙醇重結晶精製，得標題 化合物，為黃色粉末26g，產率90. 6%。實施例45，7_ 二甲氧基黃酮醇(式1化合物)的合成 將實施例3中製備的3-苯甲醯氧基-5，7-二甲氧基黃酮醇(20g，49.8mmol)溶於 200mL乙醇，滴加10%的氫氧化鈉20mL，60°C下水解2小時。反應液倒入冰水中，用3mol/L 鹽酸調PH至4，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯層依次用碳酸鈉、水洗滌，蒸除溶劑，粗品乙 醇重結晶，得14g標題化合物，為黃色針狀結晶，產率94. 3%。m. p. 178-179°C ；1H NMR(d6-DMS0) δ Η3. 9 (6Η, bs, 2 X OCH3), 6. 5 (1Η, s) ,6. 85 (1H, s)，7· 4_7· 6 (3H， m)，8. 2(2Η，m)，9. 1 (1Η, s, 0Η)在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可 以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
OMe O 3
1權利要求
一種式2化合物，其結構如下式中，R為H、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或C2 C6脂肪醯基。F2009100522161C0000011.tif
2. —種權利要求1所述的式2化合物的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟 (a)在惰性溶劑中，將強鹼與式4化合物反應，形成酚鹽，然後將所述酚鹽用苯甲醯氯 酯化，再在強鹼存在下重排，從而形成式2化合物。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，在步驟(a)中，強鹼選自下組叔丁醇鉀、氫 化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。
4.如權利要求2或3所述的方法，其特徵在於，在步驟(a)中，所述的惰性溶劑選自下 組四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、苯、甲苯、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷中或其組合。
5.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，在步驟(a)中，反應溫度為0°C 110°C，反 應時間為0. 5 24小時。
6.一種製備5-甲氧基黃酮醇的方法，其特徵在於，包括以下步驟 (b)在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環，形成式3化合物；式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基；和 (c)在鹼的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護基苯甲醯基，形成式1所示的5-甲氧基黃酮醇 式中，R定義如上所述。
7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟(b)的閉環反應中，酸催化劑選自下組 硫酸、鹽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或Lewis酸或其組合。
8.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，在步驟(c)中，所述的鹼水溶液的鹼為氫氧 化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或其組合。
9.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，在步驟(c)中，在脫去保護基的反應溫度為 20 100°C，反應時間為0. 5 24小時。
10.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述方法在步驟(b)之前還包括步驟(a) (a)在惰性溶劑中，將強鹼與式4化合物反應，形成酚鹽，然後將所述酚鹽用苯甲醯氯酯化，再在強鹼存在下重排，從而形成式2化合物， 其中，強鹼選自下組叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀或其組合。
全文摘要
本發明提供了一種5-甲氧基黃酮醇的合成方法，它包括以下步驟在酸催化劑存在下，使式2化合物閉環，形成式3化合物；式中，R為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6脂肪醯基；然後在鹼的水溶液中，使式3化合物水解脫去保護基苯甲醯基，形成5-甲氧基黃酮醇化合物。本發明方法的步驟簡便，反應條件溫和，適合工業化大生產。
文檔編號C07C67/14GK101898967SQ20091005221
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月31日 優先權日2009年5月31日
發明者吳豔濤, 肖飛, 蘇丹青, 薛萍, 袁西倫 申請人:欣凱醫藥化工中間體(上海)有限公司