用作菸鹼性乙醯膽鹼受體調節劑的新的三芳基衍生物的製作方法

2023-09-20 02:24:55

專利名稱：：用作菸鹼性乙醯膽鹼受體調節劑的新的三芳基衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的三芳基衍生物，它們被發現是菸鹼性乙醯膽鹼受體調節劑。由於它們的藥理學性質，所以本發明化合物可以用於治療多種疾病或障礙，例如涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
背景技術：
：內源性膽鹼能神經遞質乙醯膽鹼經由兩種類型膽鹼能受體發揮其生物效應，即毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體(mAChR)和菸鹼性乙醯膽鹼受體(nAChR)。眾所周知，在對記憶和認知有重要意義的大腦區域中，毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體相比菸鹼性乙醯膽鹼受體在數量上佔據優勢，很多針對記憶相關障礙治療藥開發的研究已經集中於毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體調節劑的合成。不過，最近出現對於nAChR調節劑開發的關注。幾種疾病與膽鹼能系統的變性有關，也就是阿爾茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器質性腦損傷疾病引起的認知減退。在文獻中，根據對聚苯類的各種研究已知三苯基-胺並且其用作合成烯烴類的中間體化合物，例如參見MeinhardD,WegnerM,KipianiG,HearleyA,ReuterP,FischerS,Marti0,RiegerB:NewNickel(II)DiimineComplexesandtheControlofPolyethyleneMicrostructurebyCatalystDesignJournaloftheAmericanChemicalSociety2007129(29)9182-9191；MiuraY,MomokiΜ,NakatsujiΜ,TekiYStabIethioaminylradicalshavingfunctioaalgroups!generation,ESRspectra,isolation,χ-raycrystallographicanalyses,andmagneticcharacterizationofN-(arylthio)~4~(ethoxycarbonyl)-2,6-diarylphenylaminyls,N-(arylthio)-4-acetyl-2,6-diarylphenylaminyls,andN-(arylthio)-4-cyano~2,6-diarylphenylaminyls:.TournalofOrRanicChemistry199863(5)1555-1565；MiuraY,KurokawaS,NakatsujiΜ,AndoK,TekiY:Pyridyl-SubstitutedThioaminylStableFreeRadicalsIsolation,ESRSpectra,andMagneticCharacterizationJournalofOrRanicChemistry199863(23)8295-8303；MiuraY,NishiΤ,TekiY!IsolationandMagneticPropertiesofHeterocycIe-CarryingN-alkoxyarylaminylRadicalsTournalofOrRanicChemistry200368(26)10158-10161；DubovenkoZD,MamaevVP:Pyrimidines.72.Synthesisandsomepropertiesof5-amino-2-R-4,6-diphenylpyrimidinesandtheirreactionprodnctsKhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii1980(9)1278-1282；和OsisanyaRA,OluwadiyaJO:SynthesisofN-heterocyclesviachalconeepoxides.1.amino-andhydrazinopyrimidinesJournalofHeterocyclicChemistry198926(4)947-948。然而，尚未報導本發明的三芳基衍生物，也未暗示其作為菸鹼性受體調節劑的活性。發明概述本發明致力於提供新的菸鹼性受體調節劑，這些調節劑適用於治療涉及膽鹼能受體的疾病或障礙，特別是菸鹼性乙醯膽鹼α7受體亞型的疾病或障礙。本發明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監測試劑，特別是體內受體成像(神經成像)，並且它們可以被標記或未標記的形式被使用。在其第一方面，本發明提供式I的三芳基衍生物權利要求式I表示的三芳基衍生物其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一個或兩個表示N，而X、Y和Z中的另外兩個或一個表示CH；且R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地表示氫、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺醯基；或R1和R2與它們所連接的苯環一起形成吲哚基環或苯並間二氧雜環戊烯基環；且R3、R4和R5如上文所定義；且R6表示氨基或硝基；然而，條件是並不是所有的R1、R2、R3、R4和R5都表示氫(即R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個不是氫)；如果R5表示滷素、甲氧基或氨基，則不是所有的R1、R2、R3和R4都表示氫；如果所有的X、Y和Z都表示CH，則R1和R2之一或R3和R4之一不表示氯，條件是R1、R2、R3和R4中的其他兩個表示氫；且如果X和Z表示N，且R5表示氫，則R1和R2之一或R3和R4之一不表示甲氧基，條件是R1、R2、R3和R4中的其他兩個表示氫。FPA00001219326300011.tif2.權利要求1的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中所有的X、Y和Z都表示CH。3.權利要求1的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中X、Y和Z中的一個或兩個表示N，而X、Y和Z中的另外兩個或一個表示CH。4.權利要求1-3任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R1Hj4和R5彼此獨立地表示氫、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺醯基；或R1和R2與它們所連接的苯環一起形成吲哚基環或苯並_間二氧雜環戊烯基環，且R3、R4和R5如上文所定義。5.權利要求4的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R1表示氫、滷素、羥基或烷氧基；且R2表示羥基、烷氧基或氨磺醯基。6.權利要求4的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R1和R2與它們所連接的苯環一起形成吲哚基環或苯並_間二氧雜環戊烯基環。7.權利要求4的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R3和R4彼此獨立地表示滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。8.權利要求4的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R5表示氫、滷素、三氟甲基烷基或氨基。9.權利要求1-8任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R6表示氨基或硝基。10.權利要求1-9任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中R1表示氫；R2表示羥基或烷氧基；且R3和R4之一表示滷素，而R3和R4中的另外一個表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或R3和R4都表示滷素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。11.權利要求1的三芳基衍生物，其為4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)_嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；5'，2〃-二氟-4-甲氧基-4〃-三氟甲基-[1，1'；3'，1〃]三聯苯-2'-基胺；2'-氨基-5'，2〃-二氟-4〃-三氟甲基-[1，1'；3'，1〃]三聯苯-4-酚；4-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1，3-二酚；2-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲氧基-苯酚；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺醯胺；4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶；4_苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2_甲基-嘧啶-5-基胺；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-苯酚；.4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)_嘧啶_2，5-二胺；.4-[2，5-二氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；.3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-噠嗪-4-基胺；.4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-噠嗪-4-基]-苯酚；.3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺；.4-[4-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯酚;.3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基胺；.5,2'-二氟-3-(1Η-吲哚-5-基)-4'-三氟甲基-聯苯-2-基胺；或.2'-氨基-5'，2〃-二氟-4〃-三氟甲基-[1，1'；3'，1〃]三聯苯-4-磺醯胺；其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽。12.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1-11任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽，並且包含至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑。13.權利要求1-11任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽，用作藥物。14.權利要求1-11任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的加成鹽在製備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用於治療、預防或緩解包括人的哺乳動物的疾病或障礙或病症，該疾病、障礙或病症對菸鹼性乙醯膽鹼受體的調節有應答。15.權利要求14的用途，其中對菸鹼性乙醯膽鹼受體的調節有應答的疾病、障礙或病症是焦慮，認知障礙，學習能力缺失，記憶缺失或功能障礙，阿爾茨海默病，注意缺陷，注意力缺陷伴多動障礙，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性側索硬化，GillesdelaTourette症候群，抑鬱症，躁狂，躁狂抑鬱，精神病，精神分裂症，強迫性障礙(OCD)，驚恐障礙，進食障礙，包括神經性厭食、貪食症和肥胖，發作性睡病，痛覺，AIDS-痴呆，老年性痴呆，周圍神經病，孤獨症，誦讀困難，遲發性運動障礙，運動過度，癲癇，創傷後症候群，社交恐怖症，睡眠障礙，假性痴呆，Ganser症候群，月經前症候群，晚期黃體期症候群，慢性疲勞症候群，緘默症，拔毛癖，時差症候群，高血壓，心律失常，平滑肌收縮障礙，包括抽搐性障礙，心絞痛，早產，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發性運動障礙，運動過度，早洩和勃起困難，內分泌系統障礙，包括甲狀腺毒症和嗜鉻細胞瘤，神經變性疾病，包括暫時性缺氧症和誘發的神經變性，疼痛，輕度，中度或重度疼痛，急性痛，慢性痛，復發性疼痛，神經性疼痛，偏頭痛導致的疼痛，手術後疼痛，幻肢痛，神經性疼痛，慢性頭痛，中樞性疼痛，與糖尿病性神經病、帶狀皰疹後神經痛或周圍神經損傷相關的疼痛，炎症性障礙，包括炎性皮膚病、痤瘡、酒渣鼻，Crohn病，炎症性腸病，潰瘍性結腸炎和腹瀉，與終止使用成癮物質導致的戒斷症狀相關的疾病，包括尼古丁戒斷症狀，阿片戒斷症狀，包括海洛因、古柯鹼和嗎啡戒斷症狀，苯二氮雜$類戒斷症狀，包括類苯二氮雜革藥物和酒精戒斷症狀。16.治療、預防或緩解包括人的活的動物體的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病、障礙或病症對菸鹼性乙醯膽鹼受體的調節有應答，該方法包括下列步驟對有此需要的這種活的動物體給予治療有效量的權利要求1-11任一項的三芳基衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽。全文摘要本發明涉及新的式I的三芳基衍生物，其立體異構體或其立體異構體的混合物，或其藥學可接受的鹽，其中所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一個或兩個表示N，而X、Y和Z中的另外兩個或一個表示CH；且R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地表示氫、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺醯基；或R1和R2與它們所連接的苯環一起形成吲哚基環或苯並-間二氧雜環戊烯基環；且R3、R4和R5如上文所定義；且R6表示氨基或硝基，它們被發現是菸鹼性乙醯膽鹼受體調節劑。由於它們的藥理學性質，所以本發明化合物可以用於治療多種疾病或障礙，例如涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。文檔編號C07D237/20GK101970406SQ200980108492公開日2011年2月9日申請日期2009年3月9日優先權日2008年3月11日發明者A·納爾迪,D·彼得斯,J·K·克裡斯丁森申請人:神經研究公司