作為α7菸鹼型乙醯膽鹼受體亞型調節劑的吲哚衍生物的製作方法

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專利名稱：作為α7菸鹼型乙醯膽鹼受體亞型調節劑的吲哚衍生物的製作方法
作為α 7菸鹼型乙醯膽鹼受體亞型調節劑的吲哚衍生物本發明涉及對α 7菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)具有調節活性的新的吲哚衍生 物。本發明也涉及所述衍生物在治療由a7nAChR介導的疾病和病症中的用途。另外，本發 明涉及包含所述衍生物的組合物及其製備方法。神經遞質乙醯膽鹼(ACh)與膽鹼能受體結合，使哺乳動物體內的離子通道開放。 中樞神經系統(CNQ包括兩種類型的ACh受體毒蕈鹼受體和nAChRs。nAChRs是包含五種 亞單元的配體門控離子通道(綜述參見Colquhon等，(1997) Advances in Pharmacology 39,191-220 ；Williams 等，(1994)Drug News & Perspectives 7,205-223 ；Doherty 等， (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分為兩組 編碼β亞單位的那些基因和編碼α亞單位的那些基因(綜述參見Karlin & Akabas (1995) Neuron 15，1231-1244 ;Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16，403-443)。α 亞單元中的 三種α 7、α 8和α 9當單獨表達時能形成功能性受體以及形成同源寡聚受體。研究表明神經元菸鹼受體在調節神經傳遞、認知、感覺門控和焦慮中起重要的 作用(Zarei 等，Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier 等，J. Neurosci. 1998，18， 8228-8235，Radcliffe等，J. Neurosci. 1998，18，7075_7083，Minana等，Neuropharmacology 1998,37,847-857，Albuquerque 等，Toxicol. Lett. 1998，102—103，211—218，Neubauer，等， Neurology 1998，51，1608-1612， Stevens 等，Psychopharmacology 1998，136，320-327， Adler等，Schizophrenia Bull. 1998，24，189-202.)；因此，人們對於將調節這些受體的化 合物用於治療CNS疾病具有興趣。α 7受體在精神分裂症病因中所起作用的相關研究(Freedman等， Psychopharmacology (2004)，174(1),54-64)證實，α 7基因座和代表精神分裂症主要內在 表型的感覺門控缺乏之間存在關聯。患者的這些門控缺乏通過與α7作用具有藥理學一致 性的菸鹼得到暫時緩解(reverse)。另外在動物模型中，前腦膽鹼能傳入損傷或α 7受體 的藥理學阻斷引發類似的感覺門控缺乏，其在α7受體表達減少的近交小鼠品系中也很明 顯。據報導，菸鹼在受損傷動物和近交小鼠品系中使缺乏正常化，再次利用了與α 7受體相 匹配的藥理學活性。已經有報導α7受體的藥理學阻斷損傷了齧齒動物的短期工作記憶， 而受體活化提高了同一樣本的效能，因此意味著α 7受體為提高認知能力的靶點。α 7nAChRs的特徵在於它們的快速活化動力學與其它亞型相比具有對Ca2+的高 滲透性(Delbono 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997,280,428-438.)，並且在與激動劑接觸 後顯示出快速脫敏作用(Castro 等，Neurosci. Lett. 1993，164，137-140，Couturier 等， Neuron 1990，5，847-856，Alkondon 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994，271，494-506)。利用 α 7激動劑的治療可引起很多問題，因為乙醯膽鹼和菸鹼在受體阻斷和/或脫敏作用前都 顯示活化，因此利用激動劑進行的長期治療可適當導致明顯的拮抗作用。另外，激動劑已經 顯示出與受體的脫敏狀態具有極高的親和性(affinity)，因此在受體活化閾值之下的濃度 調節受體脫敏作用(Briggs 和 McKenna. Neuropharmacology 1998 37,1095-1102)。利用正向的別構調節劑(PAM)進行治療能克服這個問題。PAMs提高了通過內源或 外源激動劑介導的a7nAChR的活性，而沒有憑藉自身(即沒有激動劑)激活受體。已經報導了大量 PAMs (Lightfoot 等，Progress in medicinal chemistry 46 :131_71，2008)。根據第一方面，本發明提供了選自下述的A表的化合物N-[(2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]_5_ (三氟甲基)_2_嘧啶甲醯胺；N-[(2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基)甲基]_5_ (氯)_2_嘧啶甲醯胺；6-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_3_吡啶甲 醯胺；5-(甲氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_2_吡嗪甲醯胺；6-(苯氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_3_吡啶甲醯胺；2-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_5_嘧啶甲 醯胺；N-[(2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]_5_ 甲基哌啶)_2_嘧啶甲醯胺；4-(1H-吡唑-3基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺；4-[4_氰基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]-N-{[2_(三氟甲基)_1Η_吲 哚-5-基]甲基}苯甲醯胺；4-(1，3-噻唑-2-基)-Ν-{[2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺；4-(4Η_1，2，4-三唑-4-基)-Ν-{[2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯 胺；4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯 胺；4- (6-氯-3-噠嗪基)-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚_5_基]甲基}苯甲醯胺；
6- (1Η-1,2,4-三唑 基)_N_ {[2~ (三氟甲基)-IH-吲哚 ~5~ 基]甲基} _3_ 吡 啶甲醯胺；6- (1Η-吡唑-1-基)-N- {[2_ (三氟甲基)-IH-吲哚_5_基]甲基} _3_吡啶甲醯 胺；Ν-{[2_(三氟甲基)-1Η-吲哚-5-基]甲基}_2，3' _聯吡啶_5_甲醯胺;6-苯基-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚_5_基]甲基} _3_吡啶甲醯胺；5-氯-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_2_吡嗪甲醯胺；6-(三氟甲基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_3_噠嗪甲醯胺；6-[2-(甲氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_3_吡啶甲 醯胺；5-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_2_吡嗪甲 醯胺；5-(3-吡啶基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_2_吡嗪甲醯胺；N-[(2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]_5_ (N，，N-二甲基)_2_嘧啶甲醯胺；N-[(2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]_5_ Q，2，2_三氟乙氧基)_2_嘧啶甲醯 胺；和N-[(1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲醯胺；或它們的鹽。A表的化合物可形成藥學上可接受的鹽，如與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，與羧酸或有機磺酸形成的無毒酸加成鹽。實例包括HCl鹽、HBr鹽、HI鹽、硫 酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、延胡 索酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。關於適合的藥學上可接受的鹽的綜述 參見 Berge 等，J. Pharm, Sci.，66，1-19，1977 ；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217 ；禾口 Bighley 等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，453_497 頁。在一個實施方案中，A表的化合物的鹽是藥學上可接受的鹽。以下將A表的化合物和其藥學上可接受的鹽稱為「本發明的化合物」。本領域技術人員可以理解，本發明化合物中的某些保護的衍生物，即在最終脫保 護狀態之前製備的化合物，可能沒有藥理學活性，但在某些情況下，可通過口服或腸胃外給 藥，隨後在體內代謝形成第一方面所定義的具有藥理學活性的化合物。因此這些衍生物可 稱為「前藥」。所有保護的第一方面定義的化合物的衍生物和前藥在本發明的保護範圍之 內。本發明化合物適合的前藥實例描述於Drugs of Today, Volume 19，Number 9，1983， pp 499-538 禾口 Topics in Chemistry, Chapter 31,pp 306-316 禾口"Design of Prodrugs，，， H. Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1 (文獻公開的內容在此引入並作參考)。本領域技 術人員可以進一步理解，對於本領域技術人員作為「前體基團(pro-moieties) 」熟知的「某 些基團」，如公開於H. Bundgaard的「Design of Prodrugs」(文獻公開的內容在此引入並作 參考)中，可以賦予適合的功能，當這些功能存在於第一方面所定義的化合物中時。本發明的化合物可以溶劑化物或水合物的形式存在。本發明的化合物或該化合物的溶劑化物/水合物或鹽可以一種或多種多晶型的
形式存在。因此根據另一方面，本發明提供了本發明化合物的溶劑化物、水合物或前藥。本發明的某些化合物可以一種或多種互變異構體的形式存在。所有互變異構體及 其混合物包括在本發明的保護範圍之內。本發明的某些化合物可具有一個或多個手性中 心，因此存在一些立體異構體。含一個手性中心的化合物可以對映異構體或含對映異構體 的外消旋混合物的形式存在。含兩個或多個手性中心的化合物可以非對映異構體或對映異 構體的形式存在。所有立體異構體(如對映異構體和非對映異構體)和其混合物包括在 本發明的保護範圍之內。外消旋混合物可利用具有手性固定相色譜柱的製備型HPLC分離 得到其單獨的對映異構體，或利用本領域技術人員所熟知的方法拆分得到單獨的對映異構 體。另外，手性中間體化合物可進行拆分並用於製備單獨的對映異構體。本發明也包括所有適合的本發明化合物的同位素變體。本發明化合物的同位素變 體定義為，其中至少一個原子被具有同樣原子序數但原子質量不同於自然界中通常存在的 原子質量的原子所取代。包含於本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟和 氯的同位素，如分別是咕、3札13C、14C、15N、170、180、35S、18F和^5CL本發明的某些同位素變體， 例如包括放射性同位素如咕或14C的變體，用於藥物和/或底物組織的分布研究。特別優 選含氚的即咕和碳-14即mC同位素，因為它們容易製備和監測。而且，同位素如氘即咕取 代，由於其較高的代謝穩定性可產生某些治療優點，如增加了體內的半衰期或減少劑量需 要，因此可優選在某些條件下使用。本發明化合物的同位素變體通常由常規方法，如描述於
6實施例和製備中的使用了適合試劑的同位素變體的說明性方法或製備方法製備。
本發明的化合物可通過不同的方法進行製備。這些製備方法構成本發明其他方下述以化合物1示例性的說明A表的化合物的製備。根據方案1，通過將式(II)化合物即適合的羧酸與式(III)化合物偶合製備化合 物1。一般的條件包括可使用適合的偶合試劑如HATU、HOBt, DCC,在適合的溶劑如DCM或 DMF中處理。可選的條件包括利用適合的鹼(如三乙胺)，在適合的溶劑(如THF或DCM) 中利用草醯氯將羧酸(II)轉化為相應的醯氯。方案權利要求
1.A表所示的化合物N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲醯胺；N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(氯)-2-嘧啶甲醯胺；6- [3-(乙氧基)苯基]-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲醯胺；5-(甲氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -2-吡嗪甲醯胺；6-(苯氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲醯胺；2- [3-(乙氧基)苯基]-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -5-嘧啶甲醯胺； N-[(2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-甲基哌啶)-2-嘧啶甲醯胺； 4-(1H-吡唑-3-基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺； 4- [4-氰基-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基] 甲基}苯甲醯胺；4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺； 4-(4H-1，2，4-三唑-4基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺； 4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺；4-(6-氯-3-噠嗪基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}苯甲醯胺；6- (1H-1,2,4-三唑-1-基)-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} _3_吡啶甲 醯胺；6- (1H-吡唑-1-基)-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} _3_吡啶甲醯胺； N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基}_2，3'-聯吡啶-5-甲醯胺; 6-苯基-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲醯胺；5-氯-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -2-吡嗪甲醯胺；6-(三氟甲基)-N-{[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-噠嗪甲醯胺；6- [2-(甲氧基)苯基]-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲醯胺； 5- [3-(乙氧基)苯基]-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -2-吡嗪甲醯胺； 5- (3-吡啶基)-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -2-吡嗪甲醯胺； N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5- (N，，N- 二甲基)-2-嘧啶甲醯胺； N-[ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5- O，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶甲醯胺； N-[(l-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲醯胺； 或其鹽。
2.根據權利要求1所述的鹽，其中所述鹽是藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療精神疾病。
5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述精神疾病是精神分裂症。
6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療認知缺損。
7.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療精神疾病的 藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其中所述精神疾病是精神分裂症。
9.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療認知缺損的藥物中的用途。
10.治療人精神疾病的方法，包括給藥有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽。
11.治療人精神分裂症的方法，包括給藥有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽。
12.治療人認知缺損的方法，包括給藥有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽。
13.藥物組合物，包括a)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和b)—種 或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及通過A表的化合物或其鹽對α7菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)進行調節，所述化合物可以N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲醯胺代表。
文檔編號C07D401/12GK102066356SQ200980123025
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月16日 優先權日2008年4月17日
發明者凱文·丁尼爾, 安德魯·P·萊特富特, 霍華德·R·馬歇爾 申請人:葛蘭素集團有限公司