菸鹼乙醯膽鹼受體配體及其用途的製作方法

2023-09-20 02:30:55 1

專利名稱：菸鹼乙醯膽鹼受體配體及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及結合菸鹼乙醯膽鹼受體的吡啶基化合物、包含有效量的吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體的組合物、用於治療或預防神經性或精神性病症或用於輔助戒菸的方法， 該方法包括向需要的動物施用有效量的吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體。
背景技術：
菸鹼乙醯膽鹼受體(「nAChR」)是在多種組織的漿細胞膜中發現的配體-門控的離子通道，包括神經肌接點處的骨骼肌、周圍神經系統和中樞神經系統。菸鹼配體傳統上分類為激活通道功能的激動劑(或部分激動劑)，或者阻斷通道功能的競爭性或非競爭性拮抗齊U。配體例如乙醯膽鹼和菸鹼是激動劑，其通過下列方式發揮作用結合併完成nAChR的打開，然後允許陽離子流入細胞以產生刺激性應答。nAChR還可存在於脫敏狀態，其中在激動劑存在下通道功能被阻斷。慢性菸鹼暴露與nAChR的脫敏和失活有關。nAChR是用於治療中樞和周圍神經系統障礙的潛在治療靶，包括神經退行性疾病 (例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏症)、年齡相關的或疾病相關的認知障礙、運動障礙、圖洛特氏症候群、精神分裂症、注意力不足多動症、抑鬱症、焦慮症、情緒障礙、疼痛和甲基苯丙胺成癮。另外，nAChR是生物底物，通過該底物菸鹼在體內發揮作用。研究已經表明菸草使用由尼古丁成癮驅動，部分因為菸鹼對於腦功能的有益作用，例如穩定情緒和感情並產生促-認知(pro-cognitive)和促-注意的效果。流行病學研究已經表明，具有認知或情緒障礙的人通常是菸鹼依賴性的，這明顯地暗示菸鹼使用是治療這些障礙的自我用藥。因此，nAChR是治療或預防尼古丁成癮的潛在靶。而且，腦中的菸鹼乙醯膽鹼受體被認為不僅在選擇的基因座處的膽鹼能神經傳遞中發揮作用，而且在通過其他化學信使(例如多巴胺、去甲腎上腺素或5-羥色胺)進行的神經傳遞的調節中更全面地發揮作用，因此可以在不直接源於膽鹼能神經傳遞的不規則性的中樞和周圍神經系統障礙中發揮作用。菸鹼乙醯膽鹼受體通道存在為一族亞型，各亞型由被16種哺乳動物基因中的一種編碼的蛋白亞單元的均或異五聚體構成。各nAChR亞型具有獨特的生物物理學、生理學和藥理學特徵。另外，各nAChR亞型具有獨特的組織、區域、細胞和亞細胞定位圖案。例如， 中樞神經系統中主要nAChR亞型是α 4β 2亞型，其由已知以2 3比裝配的α4和β2蛋白亞單元構成。α 4 β 2nAChR以高親和性結合菸鹼。特定nAChR亞型的亞單元組成、表徵和定位圖案的發現展現了用於在新型化合物的藥物發現中的機會，該化合物可被施用以通過選擇性調節在靶組織中主要發現的特定受體亞型的活性來治療中樞和周圍神經系統障礙或輔助戒菸。亞型-選擇性藥物還具有下列潛力降低副作用，和為幫助鑑定和識別由特定受體亞型介導的功能和應答的重要工具。公幵文獻 Holladay et al.的"Neuronal nicotinic acetylcholine receptorsas targets for drug discovery" (J. Med. Chem. 40 (26) :4169-4194(1997))描述了不同 nAChR亞型的特性，並且討論了開發nAChR的選擇性激動劑和拮抗劑的潛力。美國專禾IjNo. 5，629，325,6, 127，386 和 6，437，138 與 PCT 國際公開 No. WO 97/46554 (Lin et al.)描述了用於控制化學突觸傳遞的3-吡啶基氧基甲基雜環醚化合物。PCT國際公開No. WO 2005/000806 A2描述了菸鹼乙醯膽鹼受體的配體以及它們的製備和使用方法。美國專利No. 6，277，855 (Yerxa)描述了使用菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑治療乾眼病的方法。PCT 國際公開 No. WO 2006/125641 A2 和 WO 07/085565 Al 描述了使用 3-吡啶基衍生物殺蟲劑的方法。PCT 國際公開 No. WO 2008/0132486 (Kozikowski et al.)描述了菸鹼乙醯膽鹼受體的配體以及它們的製備和使用方法。PCT國際公開No. WO 2008/011484 A2 (Xiao和Kellar)描述了菸鹼乙醯膽鹼受體脫敏劑和選擇、測試與使用它們的方法。公幵文獻 Guandalini et al.的"Synthesis and pharmacological evaluation of some(pyridyl)eyelopropylmethyl amines and their methiodides as nicotinic receptor ligands」 (II Farmaco 57 :487-496 Q001))描述了許多吡啶基環丙基胺化合物的合成以及它們在菸鹼乙醯膽鹼受體處的活性。公開文獻Zwart et al.的"Sazetidine-A is a potent and selective agonist at native and recombinant α 4 β 2 nicotinic acetylcholine receptors，，(Molecular Pharmacol. 73 :1838-1848(2008))描述了 sazetidine-A 在 α 4β 2 菸鹼乙醯膽鹼受體處的激動劑活性。本申請的該章節中引用的任何參考不應解釋為承認這種參考使本申請成為現有技術。發明概述在一個方面，本發明提供對於菸鹼乙醯膽鹼受體表現出親和性的新型化合物。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物使菸鹼乙醯膽鹼受體脫敏。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物激活或部分激活菸鹼乙醯膽鹼受體。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物對於α 4β 2亞型的菸鹼乙醯膽鹼受體表現出比其他菸鹼乙醯膽鹼受體亞型的更高親和性。本發明的某些新型化合物可用於治療患有病症包括但不限於神經性或精神性病症的動物。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物可用於治療神經退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病或帕金森氏症。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物可用於治療年齡相關的或疾病相關的認知障礙。本發明的某些新型化合物可用於治療患有運動障礙的動物。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物可用於治療患有注意力不足多動症的動物。本發明的某些新型化合物可用於治療患有圖洛特氏症候群的動物。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物可用於治療患有抑鬱症的動物。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物可用於治療患有精神分裂症的動物。本發明的某些新型化合物可用於治療患有尼古丁成癮的動物。在本發明的某些實施方案中，這些新型化合物可用於治療患有疼痛的動物。在本發明的某些實施方案中，本發明的化合物可用於治療患有焦慮症的動物。本發明的某些新型化合物可用於治療患有情緒障礙的動物。在本發明的某些實施方案中，本發明的化合物可用於治療患有甲基苯丙胺成癮的動物。在進一步方面中，本發明提供通過向需要這種治療的動物中施用本發明的一種或多種新型化合物(「吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體」)來治療或預防動物中的病症的方法。 在某些實施方案中，這些新型吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體有效地治療動物中的神經性病症或精神性病症，同時相比於之前可利用的化合物產生更小或降低的副作用。在又一方面中，本發明提供通過施用本發明的一種或多種吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體來治療尼古丁依賴的方法。在某些實施方案中，這些新型吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體有效地治療尼古丁成癮，同時相比於用於治療尼古丁成癮的之前可利用的藥物產生更小或降低的副作用。在另一方面中，本發明提供通過施用本發明的一種或多種吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體來治療抑鬱症的方法。在某些實施方案中，這些新型吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體有效地治療抑鬱症，同時相比於之前可利用的抗抑鬱劑產生更小或降低的副作用。本發明的另一方面提供合成這些新型吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體的新型中間體。本發明涵蓋式I的化合物及其藥學上可接受的衍生物
權利要求
1.式I的化合物及其藥學上可接受的衍生物
2.
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Z是1，2-二取代的環丙基環並且&是C1-C6羥基焼基。
4.式II的化合物及其藥學上可接受的衍生物
5.式II的化合物及其藥學上可接受的衍生物
6.式V的化合物及其藥學上可接受的衍生物
7.根據權利要求6所述的化合物，其中Z」是苯基，並且&在所述苯基環上相對於所述吡啶環是間位。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中&是C1-C6羥基烷基。
9.式V的化合物及其藥學上可接受的衍生物
10.式VI的化合物及其藥學上可接受的衍生物
11.式VI的化合物及其藥學上可接受的衍生物
全文摘要
本發明涉及吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體、包含有效量的吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體的組合物、和治療或預防病症(例如抑鬱症和尼古丁依賴)的方法，該方法包括向需要的動物施用有效量的吡啶基菸鹼乙醯膽鹼受體配體。
文檔編號C07D401/04GK102216289SQ200980145881
公開日2011年10月12日 申請日期2009年10月13日 優先權日2008年10月14日
發明者A·P·科奇柯烏斯基, J·R·沃克, J·劉, J·錢德拉塞卡爾, P-W·元, W·蒂克曼特爾 申請人:伊利諾斯大學理事會, 塞扣吉尼克斯公司