用於治療炎性疾病和病症的方法

2023-09-19 21:28:10 4

專利名稱：用於治療炎性疾病和病症的方法
技術領域：
本公開內容一般涉及治療疾病的方法並且更具體地涉及炎性疾病和病症的治療。
背景技術：
炎症的起始從炎性響應開始並且導致嗜中性粒細胞、粒細胞、單核細胞、巨噬細胞以及其他免疫細胞的活化。這可導致涉及炎性細胞因子和介質(例如白介素、TNFa和前列腺素)的局部或系統炎性級聯。這一複雜的炎性介導的級聯觸發整體範圍的響應，例如細胞趨化和內皮損傷並且導致從天然和獲得性免疫系統補充另外的細胞。皮膚作為機體內和環境之間重要的界限而起作用，防止與可能有害的病原體接觸。在抗原/病原體侵入的例子中，炎性響應常常被誘導以除去抗原。這一響應導致主要 由T細胞、多形核細胞和巨噬細胞組成的真皮滲入。炎性響應不是必然與外界刺激相關或者可以由無害的環境物質導致(如果發生過敏)。在這兩種情況中，沒有適當控制的致炎性細胞因子的過表達導致通常為局部或系統炎症的標誌的炎症，以及各種炎性疾病和病症。炎症與各種病症例如溼疹和皮膚炎相關，包括例如特應性皮炎，脂溢性皮炎，出汗障礙性溼疫，錢幣狀溼疫，瘀滯性皮炎，過敏性皮炎，銀屑病，瘙癢症，多發性硬化症，皮膚炎症，瘢痕性類天皰瘡，硬皮病，化膿性汗腺炎，中毒性表皮壞死松解症，痤瘡，骨炎，移植物抗宿主病(GVHD)，壞疽性膿皮症(pyrodermagangrenosum)和白塞氏症候群。並不意外地，致炎性細胞因子的過量產生與許多炎性和自身免疫性疾病有關聯。例如，促進Thl7細胞的存活和增殖的細胞因子(例如TNFa和白介素(IL)_23)的分泌與銀屑病高度相關，而IL-6除了其作為致炎性細胞因子的一般作用外還是\Thl7發育所需要的。其他細胞因子像IL-12和IP-10是引發劑並且參與銀屑病和其他自身免疫性疾病的代表性的Thl通路。白介素5 (IL-5)，增加嗜酸性粒細胞的產生的一種細胞因子，在哮喘中過表達，導致哮喘支氣管黏膜中嗜酸性粒細胞的累積(過敏性炎症的標誌)。白介素4 (IL-4)和白介素13(IL-13)是在炎性腸病和哮喘中存在的平滑肌過度收縮的已知的介質。另外，如下文進一步討論的，炎性細胞因子已經顯示，以實例的方式，與銀屑病、多發性硬化症、關節炎、局部缺血、感染性休克和器官移植排斥有關。相似地，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)是粒細胞和巨噬細胞系群落的成熟的調節劑並且已經作為關鍵因子與許多炎性和自身免疫性疾病相關。例如抑制GM-CSF分泌的抗體已經顯示可改善自身免疫性疾病。因此，如本文中所討論的，減少致炎性細胞因子分泌和調節免疫調節劑的治療的開發通常在緩和局部和系統炎症以及許多炎性和/或自身免疫性疾病上是有益的。種種證據指明PKC的同工型的調節劑在獲得這些結果上是有用的。若干項體內研究，通過皮膚相關細胞(例如角質化細胞、樹狀突細胞和T輔助細胞)作為參與銀屑病和其他自身免疫性炎性疾病的發病機制的炎性響應的發展中的關鍵參與者，已經顯示T輔助(Th) 17細胞的參與以及細胞因子例如白介素和TNFd的分泌。如本文所用的，體內(「在生物體內」的拉丁文)是使用與部分的或死亡的生物體或者體外(「在玻璃製品內」例如在試管或有蓋培養皿中)受控的環境相對的整體的、活的生物體的實驗。促進Thl7細胞存活和增殖的細胞因子(例如TNFa和白介素(IL)_23)的分泌同樣作為這些疾病的關鍵的主要細胞因子調節劑起作用(Fitch等人(2007)Curr RheumatolRep. 9 :461-7)。反過來真皮中的Thl7細胞減少IL-17A和IL-22的分泌。IL-22，特別地，導致角質化細胞過度增殖並且增加銀屑病中的炎性響應(Fitch等人(2007)Curr RheumatolRep 9 :461-7)。蛋白激酶C(PKC)家族代表催化磷酸從ATP向蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基的共價轉移的一組磷脂依賴性酶。該家族目前被認為由屬於3個不同的類別(其以它們經由鈣離子的活化和其他因素為基礎)的至少12個單獨的同工型組成。PKC家族由至少十個成員組成，通常分為三個亞組傳統的、新型的和非典型的PKC(圖I)。特殊的輔助因子需求、組織 分布和細胞區室化表明每個同工型的不同的功能和特定信號傳遞的調諧。因此，特定刺激可通過由它們的因子調節的同工型特定PKC信號導致不同的響應，例如在特定的生物學背景下的表達、定位和/或磷酸化狀態。PKC同工型由各種細胞外信號活化，並且反過來調節細胞蛋白包括受體、酶、細胞骨架蛋白和轉錄因子的活性。因此，PKC家族在細胞信號處理(包括細胞增殖、分化、存活和死亡的調節)中起到中樞作用。皮膚中高度富含的PKCa是表皮中主要的常規的Ca2+響應的PKC同工型並且最初僅cPKC在體內和體外的角質化細胞中被檢測到(Dlugosz等人(1992)Bi0medPharmacother 46 :304 ;Wang 等人(1993) J Cancer Res Clin Oncol 119:279-287)。因此，PKCa已經被提出作為Ca2+誘導的分化中的關鍵參與者(Denning等人(1995)CellGrowth Differ 6 :149-157 ;Dlugosz 等人(1992)Biomed Pharmacother 46:304)。在表皮中存在和主要限制於基底上層(Denning等人(2004) Int J Biochem Cell Biol 36:1141-1146)，PKCa參與細胞周期的停止並主要與角蛋白細胞骨架和橋粒的細胞-細胞間連接有關(Jansen 等人(2001) Int J Cancer 93 :635-643 ;Tibudan 等人(2002) J InvestDermatol. 119 :1282-1289)。因此，當暴露於傳統PKC活化劑TPA(12_0_十四烷醯佛波醇-13-醋酸酯)時，棘突的標記被抑制，PKCa被認為很大程度上導致了作為TPA活化的結果的從棘突至粒狀分化的轉化(Dlugosz和Yuspa(1993) J Cell Biol 120 :217-225 ;Lee等人(1998) J Invest Dermatol 111 :762-766 ；Matsui 等人(1992) J Invest Dermatol 99 565-571 ;Punnonen 等人(1993) J Invest Dermatol 101:719-726)。事實上，通過反義寡核苷酸阻滯PKCa活性或其合成似乎消除了粒狀標記並且使棘突標記像Kl和KlO復原。同樣，顯性負相PKCa的實現似乎復原(晚期)棘突標記外皮蛋白(Deucher等人(2002) JBiol Chem 277:17032-17040)。因此，皮膚癌中的不完全的分化(Tennenbaum等人(1993)Cancer Res 3 :4803-4810 ；Tomakidi 等人(2003) J Pathol 200 :298-307)與升高的 PKCa活性有關，同樣在體外腫瘤細胞中觀察到(Dlugosz等人(1992)Biomed Pharmacother46 :304 ;Yang 等人(2003)J Cell Physiol. 195 :249-259)。然而，正常人類角質化細胞中PKCa的過表達未顯示改變它們的分化模式(Deucher等人(2002) J Biol Chem 277 17032-17040)。PKCa對遷移過程中β I整聯蛋白的細胞運輸和膜補充的影響(Ng等人(1999)EMBO J 18 =3909-3923)可很好地促進傷口表皮細胞再生和腫瘤細胞入侵。轉基因小鼠中PKCa的過表達已經顯示減少顯著的炎性響應，增加嗜中性粒細胞浸潤相關的表皮加厚和浮腫，微型多發性膿腫，和炎性細胞因子和趨化因子(例如TNFa、MIP-2、C0X-2或巨噬細胞炎性蛋白(MIP))的顯著增加。這些結果將PKC α牽涉到表皮炎性響應中(Wang 和 Smart (1999) J Cell Sci 112:3497-3506)。用 TPA(—種 PKCa 活化劑)處理似乎導致表皮增生、內表皮的炎症和大量細胞凋亡(Cataisson等人(2003) J Immunol171 :2703-2713 Jansen 等人(2001) Int J Cancer 93 :635-643)。此外，近來 PKC 同工酶選擇性敲除和轉基因小鼠中的體內研究顯示在免疫系統中各個PKC具有突出不同的功能。這些基因分析，與生化研究一起，似乎表明PKC調節的信號通路在免疫響應的許多方面中起到重要的作用。例如，PKC家族的成員在T細胞信號通路中顯得至關重要。特別地，PKCa，同種型似乎決定體內效應子中淋巴細胞特有的性質。PKCa還被討論參與巨噬細胞活化並且似乎顯示參與肥大細胞信號傳導(Cataisson等人(2005) J Immunol 174:1686-1692)。因此，PKC同種型是獲得性免疫中得有效的藥物靶。 炎性疾病的一個實例是銀屑病。有關於導致銀屑病發展的基本病理的兩種主要的假設。第一種認為銀屑病主要是皮膚細胞的過度生長和再生的病症。第二種假設認為銀屑病是免疫介導的病症，其中皮膚細胞的過度再生對由免疫系統產生的因子來說是繼發的。因此，銀屑病的大多數藥物靶向疾病的一種要素，皮膚細胞的過度增殖狀態，或銀屑病斑塊中存在的皮膚炎性響應。近來的數據支持兩條通路都通過皮膚細胞和免疫環境(包圍環境、周圍、位置和/或背景)之間的交互作用成為疾病的病理基礎的觀點。傳統基因組連鎖分析已經確認了與發育銀屑病的趨勢有關的不同染色體上的名為銀屑病敏感性I至9(PS0RS I至PSORS 9)基因座的九個基因座(基因座(loci))。在這些基因座中，若干個基因被表徵並且發現編碼在表皮細胞中表達的蛋白，例如角膜連鎖蛋白，其在表皮的粒狀和角質化層中表達並且在銀屑病中被上調。在其他的方面，其他銀屑病關聯基因編碼參與免疫系統的調節的蛋白，其中表徵的例如表達白介素-12B的染色體5q上的IL12B(Frank等人(2009)N Engl J Med361 :496-509)。炎性疾病的另一個實例是多發性硬化症(MS)。MS是CNS的慢性並不可預知的炎性疾病，其可影響腦和脊髓(其通常影響青壯年)(Hafler等人(2005) Immunol Rev 204 208-31)。其目前被認為是青壯年的最常見的神經系統疾病，並且通常在20和40的年齡之間發作，具有與男性相比以幾乎兩倍的可能性在女性中出現的趨勢。在MS中，髓鞘，環繞並且保護神經細胞的材料，和/或其用於生產的能力被損害，這被稱為「脫髓鞘」。這一損害具有減緩或阻塞腦和身體之間的信息的影響，導致隨MS觀察到的症狀。腦和/或脊髓中彌散的區域中的脫髓鞘和瘢痕化或其他損傷被認為是所述疾病的特徵(Beeton 等人(2007) Journal of Visualized Experiments 594-604)。這些損傷似乎在CNS中改變了神經傳導並且誘導隨脫髓鞘的斑塊的位置而變化的致殘性神經功能缺損(Beeton 等人(2007) Journal of Visualized Experiments 594-604)。其臨床徵兆和症狀是可變的並且取決於其影響的CNS的部分，並且可包括運動、感覺、自律和認知障礙(Noseworthy 等人(2000) N Engl J Med 343 :938-52)。MS的一些常見的症狀包括1)不可抗拒的疲倦感；2)平衡-行走和協調困難；3)視覺問題-復視和失明；4)手和腳的麻木和麻刺感；5)疼痛-輕微和嚴重兩種；肌力損失；
6)肌肉僵硬和痙攣；7)情緒不穩-抑鬱和焦躁；8)記憶障礙和精神不易集中；語言障礙(The National MS Society Web Site)。進行性殘疾是大多數患有MS的患者的命運，尤其是當包括了 25年的遠景時。一半的MS患者在疾病發作15年內需要拐杖行走。MS是中青年成人中神經功能障礙的主要原因，並且直到最近十年，還沒有已知有益的治療。MS因為非特異性的臨床表現而難以診斷，其導致高度結構化的診斷標準的開發，包括若干技術進步，其由MRI掃描、誘發電位和腦脊液(CSF)研究組成。診斷標準通常依賴於在不同時間發生的中樞白質中的散在病灶(scattered lesions)並且沒有被其他病因學例如傳染、血管病症或自身免疫性病症解釋的一般原則。
MS被廣泛認為是一種自身免疫性疾病，由此，未知的一種或多種試劑觸發T細胞介導的炎性發作，導致CNS(中樞神經系統)組織的脫髓鞘(Weiner等人(2004) ArchNeurol 61 :1613-1615)。自身免疫性反應靶向髓磷脂的證據有力但是不是決定性的。有例如在淋巴細胞或髓磷脂吞噬不存在的情況下早期多發性硬化損傷中伴隨小神經膠質細胞活化的原發少突膠質細胞凋亡的描述(Manuel等人(2006) Brain)。MS被典型地報導為具有四種疾病模式復發-緩解型MS(RRMS)、原發進展型MS (PPMS)、進展復髮型多發性硬化症(PRMS)和繼發進展型MS(SPMS)。估計50%患有RRMS的患者將在10年內發展SPMS，而高達90%的RRMS患者將最終發展SPMS。疾病的每種模式可表表現為輕微、中等或嚴重。患有RRMS的人表現出確定的惡化的神經機能的發作。這些發作之後是部分或完全的恢復期(緩和)，期間不發生疾病發展，(約85%的人最初診斷患有RRMS)。PPMS由從開始緩慢惡化的神經機能表徵，沒有明顯的復發或緩解(約10%的人被診斷為PPMS)。在SPMS中，在RRMS的初始期之後，許多人發展繼發進展型疾病過程，其中疾病更加穩定地惡化(約50%的患有RRMS的人在10年內發展這一形式的疾病)。在PRMS中，人們從開始經歷穩定惡化的疾病症狀，但過程中伴有惡化的神經機能的清楚的發作，同時疾病似乎進行而沒有緩解(5% ) (The National MS Society web site)。儘管試圖減少疾病活性和疾病進展的若干種治療是可獲得的但是目前沒有對於MS的治癒。四類六種藥物在美國被批准用於治療MS。FDA批准的疾病治療包括下列幹擾素類、IIFN-β-Ia (REBIF 和 AVONEX )和 IIFN-β-Ib (BETASERON )、乙酸格拉默(COPAXONE )( 一種多肽)、那他珠單抗(TYSABRI )和米託蒽醌(N0VANTR0NE )( 一種細胞毒素劑)。其他藥物已經被使用，具有不同程度的成功，包括糖皮質激素、甲氨喋呤、環磷醯胺、硫唑嘌呤、靜脈注射用(IV)免疫球蛋白。現有的批准的治療的好處是在MS中相對緩和復發速度和防止殘疾。REBIF (幹擾素β la)是由生物技術工藝(其產生與人體中存在的相同的幹擾素β )製造的藥物。REBIF 據報導每周皮下給藥三次(來自FDA批准的REBIF 的處方信息)。AV0NEX (幹擾素β la)是由生物技術工藝(其產生與人體中存在的相同的幹擾素β)製造的藥物。AVONEX 據報導每周肌肉注射一次(來自FDA批准的AVONEX 的處方信息)。BETASER0N (幹擾素β lb)是由生物技術工藝(其補充與人體中存在的相同的幹擾素β)製造的藥物。BETASERON 據報導每隔一天皮下注射(來自FDA批准的BETASERON 的處方信息)。COPAXONE (乙酸格拉默)是模擬髓磷脂鹼蛋白的合成蛋白。儘管機制沒有完全了解，但這一藥物似乎通過作為髓磷脂誘餌起作用來阻止髓磷脂損害T細胞。COPAXONE 據報導每天皮下注射一次(來自FDA批准的COPAXONE 的處方信息)。TYSABRI (那他珠單抗)是實驗室生產的單克隆抗體。它被設計以阻礙來自血液的可能有害的免疫細胞從血流，穿過「血腦屏障」進入腦和脊髓的運動。TYSABRI 據報導每四周通過靜脈輸液給藥一次(來自FDA批准的TYSABRI 的處方信息)。N0VANTR0NE (米託蒽醌)屬於稱為抗腫瘤劑的普通組藥物。它已經被用於治療某些形式的癌症。它據報導通過抑制T細胞、B細胞和巨噬細胞(它們被推定會導致攻擊髓鞘)的活性在MS治療中起作用。(來自FDA批准的N0VANTR0NE 的處方信息)。 現有的對於組合炎性疾病的治療通常不能提供靶向發病機制的多個要素的多要素方法。例如，對於自身免疫性疾病的許多治療包括靶向疾病的單一要素，通過阻止細胞增殖或通過抑制免疫響應以阻止炎症。因此，有對於提供通過靶向並調節PCK同工型活性來靶向炎性疾病發病機制的多個要素的有效治療的強烈需要。能夠選擇性抑制或活化特定PKC同工型的特異性靶向的治療是必需的，並且將提供靶向炎性疾病發病機制的多個要素的治療方法，同時保持低水平的副作用，例如當局部施用時。因此，如本文所討論的，減少致炎性細胞因子的分泌和/或通過PKC同工型調節劑控制免疫調節劑的治療的開發將在緩和一般局部和系統的炎症以及許多炎性和/或自身免疫性疾病上是有益的。

發明內容
本公開內容涉及治療通過向受治療者施用PKC的調節劑例如PKC ε或PKC η的抑制劑或PKC δ的活化劑來治療炎性疾病和病症。因此，在一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內炎性疾病或病症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKC的抑制劑，由此治療受治療者體內的炎性疾病或病症。在示例性的實施方案中，所述抑制劑是選擇性地抑制PKC α、PKC ε或PKC η的多肽，例如SEQ ID NO 1-29 的多肽。在另一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內炎性疾病或病症的方法。所述方法包括向受治療者使用PKCS的活化劑，由此治療受治療者體內的炎性疾病或病症。在不同的實施方案中，所述活化劑是選擇性地活化PKCS的多肽，例如SEQ ID NO :30-37的多肽。在另一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內瘙癢症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKC的抑制劑，由此治療受治療者體內的瘙癢症。在不同的實施方案中，所述抑制劑是PKC α、PKC ε或PKC η的抑制劑。在示例性的實施方案中，所述抑制劑是選擇性地抑制PKC α、PKC ε或PKC η的多肽，例如SEQ ID NO 1-29的多肽。在另一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內瘙癢症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKCS的活化劑，由此治療受治療者體內的瘙癢症。在不同的實施方案中，所述活化劑是選擇性地活化PKCS的多肽，例如SEQ ID NO :30-37的多肽。在另一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內多發性硬化症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKC a、PKC η、PKC ε或PKC ε的抑制劑，由此治療受治療者體內的多發性硬化症。在示例性的實施方案中，所述抑制劑是選擇性地抑制PKCa或PKC η的多肽，例如SEQ ID NO 1-13和26-29的多肽。在不同的方面中，本公開內容提供用於進行本公開內容的方法的套件。在一個實施方案中，所述套件包括PKC的抑制劑，例如PKC a、PKC ε或PKC η的抑制劑或PKC δ的活化劑，以及施用所述抑制劑或活化劑的說明書。在另一個方面中，本公開內容提供SEQ ID NO 3的分離的多肽或者其生理上可接受的鹽，其中所述多肽是N-豆蘧醯化的。示例性的實施方案中，所述多肽是SEQ ID Ν0:12。本公開內容還提供了包含SEQ ID NO :3的多肽或其生理學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述多肽是N-豆蘧醯化的。在另一個方面中，本公開內容提供包括SEQ ID NO 4的胺基酸序列 的分離的多肽或其生理學上可接受的鹽。在示例性的實施方案中，所述分離的多肽是SEQ ID Ν0:10或SEQ ID NO 13 的多肽。本公開內容還提供了包括分離的多肽(其包含SEQ ID NO :4的胺基酸序列)或其生理學上可接受的鹽的藥物組合物。在另一個方面中，本公開內容提供選自SEQ ID NO :30-33的分離的多肽或其生理學上可接受的鹽。在示例性的實施方案中，所述分離的多肽是SEQ ID NO :34-37的多肽。本公開內容還提供了包括分離的多肽(其包含SEQ ID NO :30-33的胺基酸序列)或其生理學上可接受的鹽的藥物組合物。


圖I是描述同工型的PKC家族的不同成員的圖像表示。圖2是描述調節表徵銀屑病的角質化細胞結構完整性的PKC a的抑制的一系列圖像表示。皮膚組織被石蠟包埋並且用蘇木精和曙紅(H&E) —般組織學染料或用於各種皮膚層的不同標記(包括用於基底層的角蛋白14(Κ14)、用於棘層的角蛋白I (Kl)，用於角質化細胞遷移的角蛋白6 (K6)和用於角質化細胞增殖的PCNA)染色。結果證實PKC a抑制之後皮膚性質的正常化(左列是野生型(WT)，右列是PKC a敲除)。圖3是用IMQ治療後將在不同的敲除的小鼠中的起鱗的嚴重度與對照相比較的直方圖。圖4是顯示用MQ治療後與對照相比較敲除小鼠中起鱗的一系列圖像表示。圖5是顯示絲聚蛋白(Fil)、兜甲蛋白(Lor)和角蛋白I(Kl)的表達的一系列圖像表不。圖6A-B是體外和體內評估角質化細胞增殖的一系列圖像和圖解表不。圖6A是顯示PCNA表達的圖像表示。圖6B是將用H0/02/10處理的PCNA陽性細胞的百分比與對照比較的直方圖。圖7是顯示絲聚蛋白(Fil)、兜甲蛋白(Lor)、角蛋白I (Kl)、PCNA和角蛋白14 (K14)的表達的一系列圖像表不。圖8是顯示不同肽PKCa抑制劑的角質化細胞中蛋白表達數據的概述的圖解表
/Jn ο
圖9是將用H0/02/10處理的皮膚樣品的破裂壓力與對照比較的直方圖。圖10是比較對受傷後4和9天後B57BL/6J小鼠體內H0/02/10對皮膚傷口的抗炎效果的直方圖。圖11是比較用H0/02/10處理的脾細胞中的細胞因子分泌的直方圖。圖12是顯示在皮膚的血管中的基底角質化細胞和上皮細胞中ICAM表達的一系列圖像表示。圖13是顯示在皮膚的血管中的基底角質化細胞和上皮細胞中ICAM表達的一系列圖像表示。圖14是比較在傷口邊緣顯示陽性ICAM-I染色的小鼠的百分比的直方圖。圖15是比較Iba-I陽性染色細胞的每個域中細胞數目的直方圖。圖16A-B是顯不角質化細胞中MAC-2表達的一系列圖像和圖解表不。圖16A是顯示MAC-2表達的一系列染色。圖16B是將MAC-2陽性染色細胞的每個域中細胞數目與對照比較的直方圖，每mL I、10和100微克P KCa抑制劑(從左邊)。圖17A-D是比較在用H0/02/10處理的LPS活化的角質化細胞中的細胞因子分泌的一系列直方圖。圖17A比較IL-6、IL-1 a，和GM-CSF的分泌。圖17B比較G-CSF的分泌。圖17C比較MIP-2的分泌。圖17D比較KC的分泌。圖18A-C是比較在用H0/02/10處理的LPS活化的巨噬細胞中的細胞因子分泌的一系列直方圖。圖18A比較G-CSF、KC和MIP-2的分泌。圖18B比較ILl a (直方圖對的左邊)和TNF a (直方圖對的右邊)的分泌。圖18C比較ILlii (直方圖對的左邊)和IL12 (直方圖對的右邊)的分泌。圖19是比較用肽PKC a抑制劑處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的
直方圖。圖20是比較用肽PKC a抑制劑處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的
直方圖。圖21A-B是比較用肽PKC a抑制劑處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖21A比較ILIA的分泌。圖21B比較IL-6的分泌。圖22A-B是比較用肽PKC a抑制劑處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖22A比較G-CSF的分泌。圖22B比較GM-CSF的分泌。圖23A-B是比較用肽PKC a抑制劑處理的TNF a活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖23A比較MIP-2的分泌。圖23B比較IP-10的分泌。圖24A-B是比較用肽PKCa抑制劑處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子 分泌的直方圖。圖24A比較IL-IA的分泌。圖24B比較IL-6的分泌。圖25A-B是比較用肽PKCa抑制劑處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖25六比較了即0的分泌。圖25B比較IP-10的分泌。圖26A-B是比較用肽PKCa抑制劑處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖26A比較G-CSF的分泌。圖26B比較GM-CSF的分泌。圖27A-B是比較用肽PKCa抑制劑處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖27A比較KC的分泌。圖27B比較MIP-2的分泌。圖28是顯示用H0/02/10處理之後炎性階段期間T細胞向真皮和表皮的滲入的下調的一系列圖像和圖解表示。圖28A是使用抗⑶3抗體的一系列染色。圖28B是對⑶3陽性染色細胞的每個域中的細胞的數目比較的直方圖。圖29是顯示使用肽PKC α抑制劑MPDY-1的處理對不同細胞類型的效果的概述的
圖解表示。圖30是顯示Η0/02/10對銀屑病相關通路的整體效果的概要的圖解表示。圖31Α-Β是顯示用Η0/02/10處理之後炎性階段期間嗜中性粒細胞向真皮和表皮的滲入的下調的一系列圖像和圖解表示。圖31Α是使用嗜中性粒細胞特異性抗體的染色。圖31Β是比較嗜中性粒細胞特定陽性染色細胞的每個域中的細胞的數目的直方圖。圖32是用Ser 176/180抗體染色的SDS PAGE的圖像表示。
圖33是顯示隨處理的時間過程的EAE得分的圖解表示。圖34是顯示隨處理的時間過程的EAE得分的圖解表示。圖35是顯示隨處理的時間過程的EAE得分的圖解表示。圖36是顯示隨處理的時間過程的EAE得分的圖解表示。圖37是顯示隨處理的時間過程的EAE得分的圖解表示。圖38是用於點刺試驗模型以評估MPDY-I對瘙癢症的效果的組胺的作用機制的圖
像表示。圖39是顯示用組胺注射並且用或不用MPDY-I處理的受治療者的前臂的圖像表
/Jn ο圖40是顯示用組胺注射並且用或不用MPDY-I處理的受治療者的前臂的圖像表
/Jn ο圖41是顯示用組胺注射並且用或不用MPDY-I處理的受治療者的前臂的圖像表
/Jn ο圖42是顯示用組胺注射並且用或不用MPDY-I處理的受治療者的前臂的圖像表
/Jn ο圖43是在PKC α抑制劑MPDY-1和PKC δ活化劑DAP-1 (SEQ ID NO 34)的體外免疫測試中收集的數據的表(未顯示所有數據)。圖44是在用TNF α和抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的PKC δ活化劑DAP-I (SEQ ID NO 34)的結果的列表概述。圖45是顯示比較用LPS或TNFa和不同PKC ε抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖46是顯示比較用LPS或TNFa和不同PKC ε抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖47是顯示比較用LPS或TNFa和不同PKC ε抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖48是顯示比較用LPS或TNFa和不同PKC ε抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖49是在用LPS或TNF α和抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的各種PKCe抑制劑的結果的列表概述。圖 50 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO :9) PPDY(SEQ ID NO :10)的肽PKCa 抑制劑處理的 LPS 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 51 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO. 7)、AIP_2 (SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY(SEQ ID NO 10)的肽PKCa 抑制劑處理的 LPS 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 52 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY(SEQ ID NO 10)的肽PKCa 抑制劑處理的 LPS 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 53 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY(SEQ ID NO 10)的肽PKCa 抑制劑處理的 LPS 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。
圖 54 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO. 7)、AIP_2 (SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY(SEQ ID NO 10)的肽PKCa 抑制劑處理的 LPS 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 55 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY (SEQ ID NO 10)的肽 PKCa 抑制劑處理的 TNF α 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 56 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY (SEQ ID NO 10)的肽 PKCa 抑制劑處理的 TNF α 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 57 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY (SEQ ID NO 10)的肽 PKCa 抑制劑處理的 TNF α 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖 58 是比較用包括 MPDY-I (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO. 7)、AIP_2(SEQ IDNO 8) ,AIP-I (SEQ ID NO 9) PPDY(SEQ ID NO 10)的肽PKCa 抑制劑處理的 LPS 活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖59是比較用肽PKC α抑制劑MPDY-1 (SEQ ID NO 6)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖60是比較用肽PKC α抑制劑MPDY-1 (SEQ ID NO 6)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖61是比較用肽PKC α抑制劑MPDY-1 (SEQ ID NO 6)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖62是比較用肽PKC α抑制劑AWOT-l (SEQ ID NO 7)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖63 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖64 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖65 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO :8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖66 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖67 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖68 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖69 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖70 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的TNFa活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖71 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO :7)和AIP-2 (SEQ ID NO :8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖72 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖73 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖74 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖75 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ IDNO 7)和AIP-2(SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖76 是比較用肽 PKCa 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO :6)、AWOT-1 (SEQ IDNO 7)和AIP-2(SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌
的直方圖。圖77 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖78 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6) ,AffOT-I (SEQ ID NO 7)和AIP-2 (SEQ ID NO 8)處理的IL-17A活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖79 是比較用肽 PKC α 抑制劑 MPDY-1 (SEQ ID NO 6)和 PDY-1 (SEQ ID NO 13)處理的LPS活化的角質化細胞中細胞因子分泌的直方圖。圖80是用LPS、TNFa或IL-17A和抑制劑處理的角質化細胞中細胞因子分泌的不同的PKCa抑制劑的結果的列表概述。
具體實施例方式本公開內容是以PKC同工型的調節劑可作為對炎性疾病和病症的有效治療施用的原始發現為基礎的。PKC同工型參與皮膚細胞以及免疫系統的許多組件的主要細胞過程使得它成為治療炎性病理的可能的靶。本文顯示的數據，證實PKC家族同工型調節與炎症和炎性疾病有關的皮膚和免疫細胞中的活化過程。
應當理解的是這一公開內容不限於所描述的特定的組合物、方法和實驗條件，像這樣的方法和條件可以變化。還應當理解的是本文所用的術語僅是為了描述特定實施方案的目的而並非旨在限制，本公開內容的範圍將僅限於所附的權利要求。參照附圖和所附的描述可更好的理解根據本公開內容的方法的原理和操作。如本說明書和所附的權利要求中所使用的，除非上下文明確指出，單數形式的名詞和「該」包括複數引用。因此，例如，對「該方法」的引用包括一種或多種方法和/或當閱讀本公開內容等時對於本領域中的那些技術人員來說顯而易見的本文描述的類型的步驟。除非另外說明，本文所使用的所有技術和科學術語具有與本公開內容所屬的領域中一名技術人員通常理解的相同的含義。儘管與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可被用於本公開內容的實行或測試，但現在描述一些優選的方法和材料。 如本文所用的，術語「受治療者」是指哺乳動物受治療者。就此而論，預想哺乳動物的目中的任何動物的治療。這些動物包括但不限於馬、貓、犬、兔、小鼠、山羊、綿羊、非人類靈長類和人類。因此本公開內容的方法預期在獸醫學應用以及人類用途中使用。本文中受治療者的「治療」是指治療性治療和預防性(prophylactic)或預防性(preventative)措施兩者。需要治療的那些包括已經患有炎性疾病或病症的那些以及其中炎性疾病或病症有待被預防的那些。因此，受治療者可以已經被診斷患有炎性疾病或病症或可以對炎性疾病或病症易感染或敏感。如本文所用的，「炎性疾病或病症」預期包括具有與PKC家族同工型調節有關的病因學的任何疾病和病症。這些疾病包括但不限於瘙癢，皮膚炎症，銀屑病，多發性硬化症，風溼性關節炎，骨關節炎，系統性紅斑狼瘡，橋本甲狀腺炎，重症肌無力，糖尿病I或II型，哮喘，炎性肺損傷，炎性肝損傷，炎性腎小球損傷，特應性皮炎，變應性接觸性皮炎，刺激性接觸性皮炎，脂溢性皮炎，乾燥症候群，角結膜炎，葡萄膜炎，炎性腸病，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，關節、皮膚或肌肉的炎性疾病，急性或慢性特發性炎性關節炎，肌炎，脫髓鞘疾病，慢性阻塞性肺疾病，間質性肺疾病，間質性腎炎和慢性活動性肝炎。炎性疾病或病症的「症狀」是受治療者經歷的並且指示炎性疾病或病症的的任何病態的現象或在結構、功能或感覺上從正常的偏離。表達「有效的量」是指對預防、緩解或治療炎性疾病或病症有效的PKC同工型的抑制劑或活化劑(例如SEQ ID NO :1-37的多肽)的量。這些有效的量通常將導致炎性疾病或病症的徵象、症狀和/或其他指示的改善。例如，在皮膚炎症中，有效的量導致腫脹和/或炎症的減少和/或發紅的清除。對於瘙癢症，有效的量可導致發紅和/或瘙癢的清除。對於MS，有效地量可導致減少復發率、預防殘疾、減少腦MRI損傷的數目和/或體積，改善25步定時行走、延長疾病進行的時間等等。如本文所用的，本文所用的術語「PKC同工型」涵蓋所有的PKC同工型，包括PKCa、PKC β、PKC δ、PKC ε、PKC η、PKCC ζ、PKC Y、PKC θ 和 PKC λ。短語「調節PKC同工型的表達和/或活性」涉及增加或減少PKC同工型的表達和/或活性。表達的增加導致PKC同工型的產生增加。本文中術語「活化劑」被用於描述增加PKC同工型的表達和/或活性的分子。本文中術語「抑制劑」被用於描述抑制PKC同工型的表達和/或活性的分子。除了別的之外，磷醯基轉移區、假底物結構域、佛波酯結合序列和磷酸化位點可以是用於調節同工酶特異性PKC活性的靶。PKC同工型的「假底物區」或自體抑制結構域本文中被定義為實質上不具有可磷酸化的殘基的激酶的底物的共有序列。假底物結構域位於調節區，與底物識別基序十分相似，其封閉識別位點並且防止磷酸化。因此PKC同工型的抑制性肽(例如本公開內容的多肽)通過用丙氨酸(A)替代絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)的可磷酸化的殘基來獲得。PKCS是已知的具有能夠使同工型在C2結構域、PKC δ的保守結構域2上活化的另外的結合位點的僅有的PKC同工型。PKC是調節角質化細胞增殖、遷移和分化的主要的信號通路。已知許多PKC同工型在皮膚組織中表達並且它們的表達/活性似乎在細胞增殖和/或細胞遷移和/或細胞分化中起作用。然而，特異性地調節它們的表達和活性以實行炎性疾病的治療是之前未知的並且在本公開內容中被證實。總之，本文顯示的結果證實調節不同PKC同工型的表達和/或活性在炎症和炎性 疾病的治療中是有效的。因此，在一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內炎性疾病或病症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKC的抑制劑，由此治療受治療者體內的炎性疾病或病症。在示例性的實施方案中，所述抑制劑是選擇性地抑制PKC α、PKC ε或PKC η的多肽，例如SEQ ID NO 1-29 的多肽。如實施例中所公開的，PKC同工型抑制劑的施用已經顯示在各種不同的皮膚細胞類型(不僅僅是皮膚細胞，即在其他組織中存在並且有活性的巨噬細胞)中減少致炎性細胞因子、趨化因子和Thl細胞因子的分泌。此外，PKC同工型的施用減少活化的因子(例如角質化細胞和內皮細胞上的ICAM-I和巨噬細胞上的mac-2)的表達。此外，PKCa抑制劑已經發現在皮膚炎症的治療中有效並且使銀屑病的炎性皮膚模型中的炎性症狀減弱。如實施例中所進一步討論的，PCK同工型的抑制劑的作用的機制已經被闡明，顯示它們作為對炎性疾病和病症的有效治療的用途。例如，PCK同工型的肽抑制劑已經顯示1)通過減少終末分化使表皮分化標記表達正常化；2)減弱不正常的過度增殖；3)調節皮膚結構並增加皮膚強度；和/或4)如所概述的，通過在炎性過程的不同步驟中差別地影響不同細胞類型的補充和活化下調炎症，例如，圖30中。同樣，如實施例中所公開的，PKC δ的活化劑同樣已經顯示減少各種不同皮膚細胞類型中致炎性細胞因子的分泌。因此，在另一個方面中，本公開內容通過向受治療者施用PKCδ的活化劑，由此治療受治療者體內炎性疾病或病症，提供了治療受治療者體內炎性疾病或病症的方法。在不同的實施方案中，活化劑是選擇性地活化PKCS的多肽，例如SEQ IDNO 30-37的多肽。此外，如實施例中所公開的，PKC α抑制劑和PKC η抑制劑的施用已經發現減弱MS的症狀。同樣地，在另一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內多發性硬化症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKCa或PKC η的抑制劑，由此治療受治療者體內的多發性硬化症。此外，PKC同工型抑制劑的施用已經發現在瘙癢症的治療中有效。同樣地，在另一個方面中，本公開內容提供治療受治療者體內瘙癢症的方法。所述方法包括向受治療者施用PKC的抑制劑，由此治療受治療者體內的瘙癢症。
實施例和附圖顯示表明PKC δ的活化劑抑制主要致炎性細胞因子(例如IL-1，IL-6和TNFa )分泌的能力的數據。多種PKC同工型抑制劑顯示相似的數據，包括PKC a，PKC ε和PKC η。如實施例中所示，包含本公開內容的PKC抑制劑和活性劑的製劑，已經顯示抑制主要致炎性細胞因子的分泌。就瘙癢症而言，不受特定理論的限制，人們相信，減少致炎性劑的水平防止了附近血管中內皮細胞的活化，並因此向銀屑病斑塊補充嗜中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞。而且，THl和Thl7細胞顯示通過特定細胞因子的分泌而與銀屑病的發病機制有關聯，其似乎分別增強炎症或促使角質化細胞過量增殖。上文提及的促炎性細胞因子對於這些Thl7細胞的發育(Mangan等人(2006)Nature 441 =231-234 ；Bettelli等人(2006)Nature 441 :235-238)和Thl細胞活性來說是必需的。經由PKC抑制劑和活化劑降低它們的分泌顯示它們在炎性病症和銀屑病的有效治療中的用途。在不同的實施方案中，PKC同工型的抑制劑是PKC的假底物區的抑制劑並且是多肽，而PKC同工型的活化劑同樣是多肽。術語「多肽」、「肽」或「蛋白」在本文可交換使用，以指明一系列彼此通過相鄰殘基的α氨基和羧基基團之間的肽鍵連接的線性胺基酸殘基。在不同的實施方案中，可使用的肽PKC活化劑和抑制劑的實例包括但不限於如表 I中所示的SEQ ID NO :1-5、14-19、26、27和30-33的肽或其生理學上可接受的鹽，以及顯示具有特定的修飾或末端的保護基團的表I的SEQ ID NO :6-13、20-25、28、29、34-37的肽。表I :PKC同工型抑制劑和活化劑肽
權利要求
1.一種治療受治療者體內炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受治療者施用PKC抑制劑，由此治療所述受治療者體內的所述炎性疾病或病症。
2.根據權利要求I所述的方法，其中所述抑制劑是多肽。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽包括N端修飾、C端修飾或其組合。
4.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽是N醯化的。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽是N豆蘧醯化的或N棕櫚醯化的。
6.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被腸道外施用。
7.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被皮下或靜脈內施用。
8.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被局部施用、口服施用、經黏膜施用、經直腸施用、經肺施用、經鼻施用或經耳施用。
9.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被以約O.I至約10000微克每千克的劑量施用。
10.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被以約O.I至約1000微克每千克的劑量施用。
11.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被以約I.O至約50微克每千克的劑量施用。
12.根據權利要求2所述的方法，其中所述多肽被每天、每周、每兩周或每月施用。
13.根據權利要求I所述的方法，其中所述炎性疾病或病症選自由銀屑病，多發性硬化症，風溼性關節炎，骨關節炎，系統性紅斑狼瘡，橋本甲狀腺炎，重症肌無力，糖尿病I或II型，哮喘，炎性肺損傷，炎性肝損傷，炎性腎小球損傷，特應性皮炎，變應性接觸性皮炎，刺激性接觸性皮炎，脂溢性皮炎，乾燥症候群，角結膜炎，葡萄膜炎，炎性腸病，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，關節、皮膚或肌肉的炎性疾病，急性或慢性特發性炎性關節炎，肌炎，脫髓鞘疾病，慢性阻塞性肺疾病，間質性肺疾病，間質性腎炎和慢性活動性肝炎組成的組。
14.一種用於治療受治療者體內炎性疾病或病症的套件,所述套件包括 a)PKC抑制劑；和 b)用於向所述受治療者施用所述PKC抑制劑的說明書。
15.根據權利要求18所述的套件，其中所述抑制劑是多肽。
16.根據權利要求15所述的套件，其中所述多肽包括N端修飾、C端修飾或其組合。
17.根據權利要求15所述的套件，其中所述多肽是N醯化的。
18.根據權利要求15所述的套件，其中所述多肽是N豆蘧醯化的或N棕櫚醯化的。
19.根據權利要求15所述的套件，其中所述說明書指明所述多肽被腸道外施用、皮下施用、靜脈內施用、局部施用、口服施用、經黏膜施用、經直腸施用、經肺施用、經鼻施用或經耳施用。
20.根據權利要求15所述的套件，其中所述說明書指明所述多肽被以約O.I至約10000微克每千克的劑量施用。
21.根據權利要求15所述的套件，其中所述說明書指明所述多肽被每天、每周、每兩周或每月施用。
22.PKC抑制劑在用於治療炎性疾病或病症的藥物的製造中的用途。
23.根據權利要求22所述的用途，其中所述抑制劑是多肽。
24.根據權利要求22所述的用途，其中所述多肽包括N端修飾、C端修飾或其組合。
25.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽是N醯化的。
26.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽是N豆蘧醯化的或N棕櫚醯化的。
27.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽被腸道外施用。
28.根據權利要求27所述的用途，其中所述多肽被皮下或靜脈內施用。
29.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽被局部、口服、經黏膜、經直腸、經肺、經鼻或經耳施用。
30.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽被以約O.I至約10000微克每千克的劑量施用。
31.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽被以約O.I至約1000微克每千克的劑量施用。
32.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽被以約I.O至約50微克每千克的劑量施用。
33.根據權利要求23所述的用途，其中所述多肽被每天、每周、每兩周或每月施用。
全文摘要
本公開內容提供使用PKC同工型調節劑治療炎性疾病和病症的方法、組合物和套件。
文檔編號A61K38/18GK102724994SQ201180005710
公開日2012年10月10日 申請日期2011年1月11日 優先權日2010年1月11日
發明者什洛姆齊恩·申, 伊弗雷姆·布雷納, 利亞特·哈默, 利奧拉·布賴曼-維克斯曼, 塔瑪·滕寧鮑姆, 尤瓦爾·薩吉夫, 摩西·本-哈莫, 桑福德·桑普森, 阿迪·阿爾特, 馬裡納·加爾茨貝因, 黑木紀雄 申請人:希爾洛有限公司