以10-去乙醯基-巴卡丁iii為原料製備卡巴他賽的方法
2023-09-20 04:23:20 1
專利名稱：以10-去乙醯基-巴卡丁iii為原料製備卡巴他賽的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備卡巴他賽的方法，具體涉及一種以10-去乙醯基-巴卡丁 111 為原料製備卡巴他賽的方法，屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
2010年6月美國批准上市的抗前列腺癌藥物卡巴他賽cabazitaxel (JEVTANA)，即 7，10-雙甲基化多西紫杉醇(CAS# :183133-96-2 ；Chemical Formula =C45H57NO14)的結構簡
式如下
cabazitaxel前列腺癌在歐美發病率較高，而在亞洲發病率相對較低，研究表明該病與生活習慣與飲食結構等有密切關係，例如前列腺癌在日本發病率非常低，但是一旦移民美國，他們在美國長大的後代，該病的發病率與美國人基本持平。由於國人肉食攝入量和飲食結構在近年的巨大變化，在若干年以後，將面臨該病的巨大挑戰，也將帶來巨大的市場需求。Cabazitaxel為去勢抵抗性前列腺癌患者提供了一種新型治療。雖然紫杉烷的使用並未帶來治療性的突破，但卻延長了存活期，這給前列腺癌患者帶來了希望。前列腺癌疫苗sipuleucel-T已被批准使用，雖然只獲得了中度收益，但證實了前列腺癌免疫治療的有效性。進入III期試驗的治療策略，包括對雄激素受體信號更強有力的抑制，骨轉移中新型信號通路的調節(這會影響到90%以上的晚期前列腺患者)，以及加強抗腫瘤免疫，這些方法的效用也許不僅僅是使前列腺癌患者的存活期稍有延長。目前可查詢到的該化合物的製備工藝是以10-去乙醯基-巴卡丁 111(以下簡稱 10-DAB)作為起始原料，經過7，13羥基保護-10DABU0羥基甲基化_7，13保護基-10DAB， 7,13羥基去保護獲得10甲基化-10DAB，再7羥基甲基化得7，10-甲基化-10-DAB，再經側
鏈耦合，去保護兩步獲得卡巴他賽。合成路徑如下
權利要求
1.一種以10-去乙醯基-巴卡丁 III為原料製備卡巴他賽的方法，其特徵是步驟為(1)按10-去乙醯基-巴卡丁III即10-DAB 有機溶劑按質量體積比1 20 30稱取反應物，將10-DAB溶解於有機溶劑中，按吡啶10-DAB體積質量比1 0. 4 0. 6加入吡啶，在溫度0 5°C下攪拌，按氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯10-DAB摩爾比1 2. 1 2. 5 滴加氯甲酸_2，2，2-三氯乙酯；攪拌1 池後升溫至常溫，再攪拌0. 2 Ih ；用反應物體積0. 5 3倍，0. 5 lmol/L的稀鹽酸洗滌反應物1 2次，再用反應物體積2 3倍的飽和食鹽水洗滌反應物，收集有機相，濃縮至原體積的1/4 1/3，加入石油醚或正己烷，結晶得到白色產物1;(2)取步驟(1)所得白色產物1按質量體積比1 15 30溶於甲苯中，依次按摩爾比白色產物4-二甲氨基吡啶1 0.01 0.1，白色產物二環己基碳二亞胺1 1.5 3，白色產物(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮雜環戊烷甲酸 1 1 1.2加入反應物，常溫攪拌2 4h，過濾得濾液；用純化水洗滌濾液1 2次，再用飽和食鹽水洗滌，將所得洗滌後的溶液濃縮至膏狀，用乙酸乙酯石油醚或正己烷體積比 1 10 20的混合溶液重結晶，得到化合物2;(3)取步驟(2)所得化合物2溶解於乙酸乙酯中，按化合物醋酸質量體積比 1 0.4 1加入醋酸，再加入化合物鋅粉體積比1 1 3的鋅粉，常溫攪拌2 4h， 過濾三次，濾液依次採用純化水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水，反應液濾液體積比為1 1 3;收集過濾後的反應液，濃縮至原體積的0.5 0.66，加入石油醚或正己烷重結晶即得產物3;(4)取步驟C3)所得產物3溶於有機溶劑中，將溶液降溫至-70 -30°C，按產物3 脫氫化合物摩爾比1 2 2. 2加入脫氫化合物，再按產物3 甲基化試劑摩爾比1 2 25加入甲基化試劑，控制反應溫度-40 0°C，攪拌反應1 池；加入所得反應液體積15 40倍的純化水，過濾得粗產品；將所得粗產品用反相矽膠柱層析分離得產物4 ；(5)取產物4溶解於甲醇中，按產物4對甲基苯磺酸摩爾比為1 0.01 0.1加入對甲基苯磺酸，常溫攪拌1 4h，加入冰水得白色沉澱，過濾，經經反相矽膠柱層析分離後即得產物卡巴他賽。
2.根據權利要求1所述以10-去乙醯基-巴卡丁III為原料製備卡巴他賽的方法，其特徵是步驟1所述有機溶劑為二氯甲烷或氯仿。
3.根據權利要求1所述以10-去乙醯基-巴卡丁III為原料製備卡巴他賽的方法，其特徵是步驟(4)所述有機溶劑為二甲亞碸、四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺。
4.根據權利要求1所述以10-去乙醯基-巴卡丁III為原料製備卡巴他賽的方法，其特徵是步驟(4)所述脫氫化合物為金屬鈉、氫氧化鈉、氫化鈉、金屬鉀、氫化鉀或氫氧化鉀。
5.根據權利要求1所述以10-去乙醯基-巴卡丁III為原料製備卡巴他賽的方法，其特徵是步驟(4)所述甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、磷酸三甲酯、碳酸二甲酯。
全文摘要
本發明涉及一種製備卡巴他賽的方法，具體涉及一種以10-去乙醯基-巴卡丁III為原料製備卡巴他賽的方法，屬於藥物合成技術領域。其先將10-DAB與氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯反應，所得產物與DMAP、DCC和(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮雜環戊烷甲酸反應，得到的物質與醋酸和鋅粉反應，然後將其甲基化，最後加入對甲基苯磺酸反應即得產物卡巴他賽。本發明製備的卡巴他賽可廣泛應用於前列腺癌的治療中，較之現有製備卡巴他賽的技術不但增大了製備計量，還簡略了操作步驟，節省了人工，有工業應用的價值和前景。
文檔編號C07D305/14GK102417491SQ20111033959
公開日2012年4月18日 申請日期2011年10月31日 優先權日2011年10月31日
發明者冉秀瓊, 徐信保, 王旭陽, 王瓊, 蔡強 申請人:江蘇紅豆杉生物科技有限公司