2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其製法及其治療應用的製作方法

2023-09-19 15:36:55 1

專利名稱：2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其製法及其治療應用的製作方法
技術領域：
本發明的目的是2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其製備方法和其在治療上的應用。
本發明的化合物具有通式(Ⅰ)
其中R1代表氫，滷素原子，或甲基，R2代表一個或二個選自氫原子，滷素原子，(C1-4)烷基，羥基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，乙醯氨基和甲基磺醯氨基基團中的取代基，以及或者，X代表CH2基，Y代表CH2，(CH2)2或CO基，或者，X代表CO基，Y代表CH2基，但不包括通式(Ⅰ)中R1和R2各代表氫原子和X和Y各代表CH2基的化合物，該化合物在EP-481853專利申請中已有描述。
通式(Ⅰ)所代表的分子具有不對稱的碳原子，本發明的化合物可以以純的對映體或對映體的混合物形式存在。最後，本發明的化合物可以以游離鹼，或其與在藥學上可接受的酸形成的加成鹽的形式提供。這些不同的形式都是本發明的一部份。
本發明的化合物可以按反應式1製備
反應式1
使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應，獲得了通式(Ⅳ)化合物;在通式(Ⅱ)中，或者，A代表CH2基團，和B代表CH2或(CH2)2基團;或者，A或B代表CH2基團，另一個代表1，3-二氧戊環-2，2-二基;在通式(Ⅲ)中，R1如上所定義。
然後，用還原劑如硼氫化鉀將化合物(Ⅳ)中的酮官能團還原。
如果A代表CH2基和B代表CH2或(CH2)2基，則由此得到的式(Ⅰa)化合物就相應於通式(Ⅰ)中X代表CH2基和Y代表CH2或(CH2)2基的化合物。
如果A或B代表CH2基，而另一個代表1，3-二氧戊環-2，2-二基，則可在酸性介質中水解通式(Ⅰa)化合物，這樣就可得到通式(Ⅰ)中X或Y代表CH2基團，而另一個代表CO基的化合物。
通式(Ⅱ)的起始化合物是已知的，或者可按與已知方法或文獻上所述方法類似的方法製取，所述文獻的例子有J.Org.Chem.，22，1376(1957);C.A.52，8138a，(1958);C.R.Acad.Sci.，255，956(1962);美國專利4，254，127;歐洲專利申請EP-12643和EP-481853;法國專利申請FR-2459795。
例如，可用通式(Ⅴ)化合物作為起始原料，其中的V或W代表CH2基，而其另一個代表CO基。為了得到通式(Ⅱ)中的A和B各代表CH2基的化合物，可在鹼存在下，利用肼還原式(Ⅴ)化合物中的CO基，然後再通過脫苄基作用除去哌啶環氮上的保護基。為了得到通式(Ⅱ)中的A或B代表CH2基，而其另一個代表1，3-二氧戊環-2，2-二基的化合物，可以在4-甲基苯磺酸存在下，使乙二醇與式(Ⅴ)化合物的CO基起縮酮化反應，然後再通過脫苄基作用脫除哌啶氮上的保護基。
式(Ⅱ)中A和B各代表CH2基，而R2不是氫的化合物是新化合物，這類化合物作為合成中間體構成本發明的一部份。它們可以按以下反應式2和3所示的方法製取。
反應式2說明與C.R.Acad.Sci.，255，956(1962)中所述方法相似的方法。首先，使通式(Ⅵ)酯與通式(Ⅶ)苯乙腈，在氨基鈉存在下進行反應;在式(Ⅵ)中，Alk代表(C1-4)烷基，在式(Ⅶ)中，R2如上所定義。反應結果得到了通式(Ⅷ)烯醇，接著在酸性介質中加以處理，以便得到通式(Ⅸ)酮，然後，例如，在氫氧化鉀和三甘醇存在下，用水合肼使之還原，得到通式(Ⅹ)化合物，最後，使該化合物通過催化氫化，或通過化學去保護基的方法，即使之與氯甲酸三氯乙酯反應，然後將所形成的產物再在醋酸中用鋅處理，脫去苄基，得到通式(Ⅱ′)化合物，該化合物相應於通式(Ⅱ)中A和B各代表CH2基團的化合物。
反應式2
反應式3說明與J.Org.Chem.，22，1376，(1957)中所述的方法相似的方法，首先，使式(Ⅺ)4-甲基吡啶與通式(Ⅻ)的苯甲醛在乙酸酐中反應;式(Ⅻ)中R2如上所定義。反應結果是得到了通式(ⅩⅢ)化合物，再使之進行催化氫化反應。
反應式3
通式(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅺ)和(Ⅻ)的起始化合物，在商業上都可得到。
某些具體化合物的製備細節在下述實施例中給出。
通式(Ⅲ)的起始化合物也是已知的，或可以按照與已知方法或文獻中所述的方法相似的方法製取，所述文獻的例子有歐洲專利申請EP-0351282和J.Med.Chem.，29，2433(1986)。
因此，例如，可用R1適當取代的喹啉-2(1H)-酮作為起始原料將之催化氫化得到相應的3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，再在氯化鋁存在下，與氯乙醯氯反應，得到通式(Ⅲ)的化合物。
最後，本發明化合物的各對映體，可按照常規方法由外消旋體製取，例如通過與一種光學純的手性酸形成加成鹽，分級結晶和釋放出鹼。
下面的各實施例詳細說明本發明的一些化合物的製備。微量分析、紅外光譜以及核磁共振譜都肯定了所得到的化合物的結構。標題中括弧內所指的化合物的編號對應於後面的表中所列的編號。
用羅馬數字標示的實施例和化合物的編號對應於通式(Ⅱ′)的起始4-(2-苯乙基)哌啶類化合物，用阿拉伯數字標示的實施例和化合物的編號對應於通式(Ⅰ)的最終化合物。
實施例Ⅰ(化合物Ⅲ)4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽Ⅰ.1. 2-(4-氟苯基)-3-羥基-3-〔1-(苯甲基)-哌啶-4-基〕丙-2-烯腈在一個500毫升圓底燒瓶中加入13.5克(0.1摩爾)4-氟苯乙腈，50毫升甲苯，和4.4克氨基鈉。在室溫下攪拌混合物30分鐘，再用一個滴液漏鬥加入27.2克(0.11摩爾)的1-(苯甲基)哌啶-4-羧酸乙酯。加完後，將混合物加熱至80℃3小時。然後在一冰浴中冷卻，加入300毫升水，攪拌30分鐘，再加入15毫升乙酸。得到黃色沉澱，過濾分離，用水洗，在五氧化二磷存在下乾燥。得到17.6克的化合物，直接用於下一步反應。
Ⅰ.2. 2-(4-氟苯基)-1-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮將一個500毫升的圓底燒瓶放置在冰水浴中，於瓶中加入25毫升水，50毫升濃硫酸和50毫升乙酸，再加入24.4克(0.072摩爾)的2-(4-氟苯基)-3-羥基-3-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕丙-2-烯腈。加熱回流12小時。再將圓底燒瓶在冰水浴中冷卻，在一個1升的錐形燒瓶中加入200毫升水，再將上面製備的混合物慢慢地倒入其中，然後加入200毫升醋酸乙酯和200毫升氨水，把pH值調至9。傾析，收集有機相，用150毫升醋酸乙酯提取水相三次。合併有機相，用150毫升水洗三次直到pH值為7至8為止。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下蒸掉醋酸乙酯。最後得到20.7克油狀化合物，直接用於下一步。
Ⅰ.3. 4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-1-(苯甲基)哌啶在一個1升的圓底燒瓶中加入62克(0.199摩爾)的2-(4-氟苯基)-1-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮在400毫升乙醇中的溶液。再加入11.6毫升(0.23摩爾)的水合肼，並加熱回流2.5小時。在冰浴中冷卻之，然後將溶液濃縮至一半體積。產物發生結晶。再加入400毫升水，攪拌，過濾白色的沉澱物。使沉澱脫水，在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥。得到73.3克的腙中間體。取出其中的64.8克(約0.199摩爾)放在300毫升的三甘醇中，再加入30克氫氧化鉀。迅速地加熱到200℃維持1小時。再迅速地在冰中冷卻之。然後加入600毫升水，用醋酸乙酯提取三次。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。再用硫酸鈉乾燥，然後在減壓下蒸掉溶劑。得到一種深慄色油狀物，在矽膠柱上層析純化。得到36.68克淺色油狀物，直接用於下一步反應。
Ⅰ.4. 4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽在一個帕爾(Parr)裝置中加入9.8克(約0.033摩爾)的4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-1-(苯甲基)哌啶在100毫升乙醇中的溶液和10毫升當量的鹽酸水溶液。加入1克10%的鈀炭。在0.35兆帕壓力和50℃下氫化6小時。過濾除去催化劑，用水和乙醇洗滌，再加入2毫升濃鹽酸。蒸發混合物，並用乙醇/甲苯混合液共沸乾燥之。再次蒸發，再在殘留物中加入100毫升四氫呋喃。攪拌15分鐘，觀察到開始出現沉澱。加入20毫升異丙醚，再攪拌15分鐘。快速地過濾出固體，然後在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥之。最後得到5克化合物。熔點為131-132℃。
實施例Ⅱ(化合物Ⅳ)4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕哌啶，醋酸鹽Ⅱ.1. 2-(4-氯苯基)-3-羥基-3-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕丙-2-烯腈在一個500毫升的圓底燒瓶中加入30.3克(0.2摩爾)的4-氯苯乙腈，100毫升甲苯和8.8克氨基鈉。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後用一個滴液漏鬥加入49.4克(約0.2摩爾)的1-(苯甲基)哌啶-4-羧酸乙酯在40毫升甲苯中的溶液。加完後，將混合物加熱到80℃3小時。然後在冰浴中冷卻，加入800毫升水，攪拌30分鐘，再加入15毫升乙酸。得到沉澱物，過濾分離用水洗滌，在有五氧化二磷存在下乾燥之。最後得到65.67克化合物，直接用於下一步。
Ⅱ.2. 2-(4-氯苯基)-1-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮將一個500毫升的圓底燒瓶放在冰水浴中，加入50毫升水，100毫升濃硫酸，再加入100毫升醋酸，攪拌下，再加入30.21克(0.086摩爾)的2-(4-氯苯基)-3-羥基-3〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕丙-2-烯腈。加熱回流12小時。在一個1升的錐形燒瓶中加入200毫升冰，將上面製備的混合物慢慢地加入其中，再加入400毫升氨水，將pH值調至8-9。在一冰浴中攪拌混合物，過濾分離形成的沉澱，用水洗滌，再在有五氧化二磷存在下乾燥之。最後得到28.75克化合物，直接用於下一步中。
Ⅱ.3. 4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-1-(苯甲基)哌啶在一個500毫升的圓底燒瓶中加入26.26克(0.08摩爾)的2-(4-氯苯基)-1-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮在160毫升乙醇中的溶液。加入4.7毫升(0.093摩爾)的水合肼，並加熱回流1.5小時。在一冰浴中冷卻之，然後將溶液濃縮至一半體積。產物發生結晶。然後加入160毫升水和200毫升醋酸乙酯，攪拌之，分出有機相，水相再提取一次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥之，減壓下蒸發溶劑，得到28.3克的油狀結晶的腙中間體，油狀物自髮結晶。將130毫升的三甘醇加進腙中間體中，再加入14克氫氧化鉀。將混合物迅速加熱到200℃維持1小時。再在冰浴中迅速冷卻。加入260毫升水，用醋酸乙酯提取五次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥之，然後在減壓下蒸發溶劑。最後得到27.07克一種慄色油狀物，直接用於下一步反應。
Ⅱ.4.4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕哌啶，醋酸鹽在一個500毫升的圓底燒瓶中加入10.7克(0.034摩爾)的4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-1-(苯甲基)哌啶，14.4克(0.068摩爾)的氯甲酸三氯乙酯，0.5克碳酸鉀及100毫升甲苯。將混合物加熱回流5小時，待冷卻後，加入200毫升水，攪拌之，分出水相，用醋酸乙酯提取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥之，在減壓下蒸發溶劑，得到21.7克的油狀物，把它加入一個500毫升圓底燒瓶中，加入150毫升乙酸和9.13克(0.139摩爾)的鋅粉，將混合物攪拌過夜。濾掉鋅，減壓下蒸發濾液，用乙醚研磨殘留物，過濾分出固體，用乙醚洗滌，在五氧化二磷存在下乾燥之。最後，分離出7.6克粗產物。熔點為155℃。
實施例Ⅲ(化合物Ⅶ)4-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽Ⅲ.1. 4-〔2-(4-甲氧基苯基)乙烯基〕哌啶在一圓底燒瓶中加入46.56克，即48.6毫升(0.5摩爾)的4-甲基吡啶，122.5克，即109.5毫升(0.9摩爾)的4-甲氧基苯甲醛和50毫升乙酸酐，將此混合物在180℃加熱3.5小時。在室溫下放置過夜，減壓濃縮。用乙醚洗滌殘留物數次，並在五氧化二磷存在下乾燥之。最後，得到35克化合物，熔點為122-123℃，直接用於下一步反應。
Ⅲ.2. 4-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽在一個帕爾(Parr)燒瓶中加入35克(0.166摩爾)的4-〔2-(4-甲氧基苯基)乙烯基〕哌啶，175毫升乙醇與175毫升1N的鹽酸的混合物和3克10%的鈀炭，在約0.35兆帕壓力和50℃下氫化14小時。過濾分出催化劑，並用乙醇洗滌之，再在減壓下蒸發溶劑。用同甲苯形成共沸物的方法除掉殘留物中殘留的痕量水，用乙醚洗滌殘留物，並在五氧化二磷存在下乾燥之。得到36.08克化合物。在異丙醇中對3克化合物進行重結晶，在有五氧化二磷存在下，於80℃乾燥之。得到2.53克化合物，熔點為178-179℃。
實施例Ⅳ(化合物Ⅷ)4-〔2-(4-三氟甲基苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽Ⅳ.1. 4-〔2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基〕哌啶在一個圓底燒瓶中加入46.56克，即48.6毫升(0.5摩爾)的4-甲基吡啶，104.47克，即81.9毫升(0.6摩爾)的4-三氟甲基苯甲醛和50毫升乙酸酐，並將此混合物在180℃加熱7.25小時。減壓濃縮之。在100毫升異丙醚中研磨殘留物，脫水並在五氧化二磷存在下乾燥之。得到73.65克化合物，熔點為72℃。直接用於下一步反應。
Ⅳ.2. 4-〔2-(4-三氟甲基苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽在一個帕爾燒瓶中加入73.15克(0.293摩爾)4-〔2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基〕哌啶，350毫升乙醇和350毫升1N的鹽酸的混合物和5克10%的鈀炭，在約0.35兆帕壓力和50℃下氫化8小時。過濾分出催化劑，並用乙醇洗滌之，在減壓下蒸發溶劑，用乙醚洗滌殘留物，在五氧化二磷存在下乾燥之。得到37.2克化合物。在30毫升甲苯中對3克化合物進行重結晶，將該化合物溶於30毫升乙醚中，脫水並在有五氧化二磷存在下，於80℃乾燥，得到2.72克化合物。熔點為166-167℃。
實施例Ⅴ(化合物ⅪⅤ)N-〔4-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕苯基〕乙醯胺，鹽酸鹽Ⅴ.1. 4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基〕吡啶在一個圓底燒瓶中加入15.11克(0.1摩爾)的4-硝基苯甲醛，9.3克(0.1摩爾)的4-甲基吡啶和15毫升乙酸酐，並將該混合物在油浴(浴溫為180℃)中加熱7小時。減壓濃縮，於殘留物中加入石油醚並研磨之。過濾分出固體，乾燥。
Ⅴ.2.4-〔2-(吡啶-4-基)乙基〕苯胺在一個帕爾燒瓶中加入上一步的產物再加入140毫升乙醇，100毫升1N的鹽酸和3克10%鈀炭，並在約0.28兆帕壓力和室溫下氫化8小時。過濾分離出催化劑，蒸發濾液，用甲苯與醇和水形成共沸物的方法乾燥殘留物，並用乙醚研磨之。乾燥後得10.3克產物。熔點為108-110℃。
Ⅴ.3. N-〔4-〔2-(吡啶-4-基)乙基〕苯基〕乙醯胺在一個圓底燒瓶中加入5克(0.025摩爾)4-〔2-(吡啶-4-基)乙基〕苯胺和25毫升二氯甲烷，在室溫下攪拌混合物5分鐘，得一溶液，於其中加入10毫升醋酸酐，再在室溫下攪拌混合物2小時。過濾分離出沉澱物，在沉澱中加入50毫升水，再加入稀氨水，攪拌30分鐘，過濾分出白色沉澱物，用水洗滌，再在五氧化二磷存在下乾燥之。
得到5.35克化合物。
熔點178℃。
Ⅴ.4. N-〔4-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕苯基〕乙醯胺，鹽酸鹽在一個帕爾燒瓶中加入5.25克N-〔4-〔2-(吡啶-4-基)乙基〕苯基〕乙醯胺在50毫升和25毫升1N鹽酸的混合物中的溶液，加入0.5克10%的鈀炭，在0.35兆帕壓力和50℃下氫化16小時。過濾分出催化劑，蒸發溶劑，於殘留物中加入乙醇和乙醚的混合物，研磨之。過濾，在五氧化二磷存在下乾燥之，得到5.2克產物。將1克產物在含1%濃鹽酸的丙醇中重結晶。得到0.68克化合物，熔點256-258℃。
實施例Ⅵ(化合物Ⅺ)4-〔2-(3，5-二氟苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽Ⅵ.1.4-〔2-(3，5-二氟苯基)乙烯基〕吡啶在一個圓底燒瓶中加入25克(0.176摩爾)3，5-二氟苯甲醛，16.37克(0.176摩爾)4-甲基吡啶和20毫升乙酸，將混合物在油浴(浴溫180℃)中加熱7小時。在減壓下蒸發掉溶劑得一油狀物，冷卻後得到結晶。於此殘留物中加入50毫升異丙醚並研磨此混合物，過濾分出固體，用異丙醚洗滌，在五氧化二磷存在下乾燥之。得到30.94克產物。熔點114℃。
Ⅵ.2. 4-〔2-(3，5-二氟苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽在一個帕爾燒瓶中加入30.90克(0.142摩爾)4-〔2-(3，5-二氟苯基)乙烯基〕吡啶，140毫升乙醇，140毫升1N鹽酸和2.5克10%的鈀炭，在0.35兆帕壓力下氫化14小時。過濾分出催化劑，蒸發濾液，通過甲苯與醇、水形成共沸物的方法除去殘留物中的醇和水，然後在五氧化二磷存在下乾燥殘留物，得到30.88克化合物。在60毫升的甲苯中對1.5克化合物進行重結晶，經乙醚洗滌，然後在五氧化二磷存在下乾燥之。最後分離出1.28克純的鹽酸鹽。熔點161-162℃。
下面表1給出通式(Ⅱ′)的一些化合物的化學結構和物理性質。
在「鹽」一欄中，HCl表示鹽酸鹽，AcOH表示乙酸鹽;在「m.p.(℃)」一欄中，。表示粗產物，即未經純化的，而且其結構尚未經元素微量分析確證。
表1通式(Ⅱ′)的4-(2-苯乙基)哌啶
實施例1(化合物3)(±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2-(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入4.5克(0.02摩爾)6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，100毫升乙醇和20毫升水。加入4.9克(0.02摩爾)4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶鹽酸鹽，然後再加入4克(約0.04摩爾)的碳酸鈉，加熱回流1.25小時。使其冷卻後，加入9克硼氫化鉀。再攪拌2小時，然後在室溫下放置過夜。加入200毫升水，攪拌1小時，過濾出形成的沉澱物。徹底地用水洗滌沉澱物，脫水，並在一個放有五氧化二磷的乾燥器中乾燥之。獲得的產物經過矽膠層析法純化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫，然後在90毫升乙醇中重結晶，放在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥，再在80℃真空乾燥。得到5.33克化合物。
熔點159-160℃。
實施例2(化合物4)(±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮2.1. 4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕哌啶，鹽酸鹽在一個圓底燒瓶中加入25.14克(0.08摩爾)的4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-1-(苯甲基)哌啶在100毫升無水二氯甲烷中的溶液和8.4毫升(0.088摩爾)氯甲酸乙酯，加熱回流3.5小時。蒸掉溶劑，並在矽膠柱上層析純化殘留物，用異丙醚洗脫。回收得到一種淺色油狀物，向其中加入50毫升30%(體積)的氫氧化鈉水溶液和100毫升乙醇。將混合物在80℃加熱26小時。蒸發至幹，然後於其中加入100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液。用醋酸乙酯提取三次，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，直到pH值呈中性為止。在有機相中加入5毫升濃鹽酸，然後蒸發至幹，得到一種結晶產品。用乙醇與水的共沸作用除去水，然後在沉澱物中加入乙醚，過濾，用乙醚洗滌，再在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥之。得到8.35克鹽酸鹽，直接用於下一步反應。
2.2. (±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入3.35克(0.015摩爾)6-氯乙醯基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.90克(0.015摩爾)4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕哌啶鹽酸鹽和4.24克(0.04摩爾)的碳酸鈉在80毫升乙醇和20毫升水中的溶液。加熱回流1小時。待其冷卻到室溫，加入7.25克硼氫化鉀，攪拌，然後放置過夜。加入160毫升水，攪拌，過濾收集沉澱物。用水洗滌，脫水，在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥之。將所得的產物在350毫升乙醇中重結晶，然後再在80毫升丙醇中重結晶。得到4.12克化合物。
熔點189-190℃。
實施例3(化合物18)(±)-8-氟-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶-1-基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入3.6克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)-8-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.65克(0.015摩爾)4-〔2-(4-氟苯基)乙基〕哌啶鹽酸鹽和3克(約0.03摩爾)碳酸鈉在80毫升乙醇和20毫升水的混合液中的溶液，加熱回流1.25小時，冷卻，然後加入7克硼氫化鉀。攪拌3小時後將混合物放置過夜。加入160毫升水，攪拌30分鐘，然後過濾收集沉澱物，用水洗滌，在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥，然後在矽膠柱上層析純化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫。在70毫升異丙醇中重結晶產物，然後在有氫氧化鉀存在下，於80℃乾燥，得2.93克化合物。
熔點163-164℃。
實施例4(化合物10)(±)-6-〔1-羥基-2-〔4-(3-苯丙基)哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入3.35克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液，3.05克(0.015摩爾)4-(3-苯丙基)哌啶和2.12克(0.02摩爾)的碳酸鈉。加熱回流1小時。冷卻至室溫，然後加入6.4克硼氫化鉀。攪拌，然後讓混合物在室溫下放置過夜。加入200毫升水，攪拌，過濾出形成的沉澱，充分地用水洗滌，再在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥之，然後在乙醇中重結晶。乾燥後，得到4.04克化合物。
熔點164-165℃。
實施例5(化合物11)(±)-6-〔1-羥基-2-〔4-(2-苯基-2-氧代乙基)哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮5.1. 1-苯基-2-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入2.35克(0.0966克原子)的鎂屑和40毫升乙醚，慢慢攪拌混合物，加入1毫升溴苯，然後加入碘晶體。增快攪拌，在回流溫度下加入9.2毫升溴苯(總計為0.0966摩爾)和20毫升乙醚的混合液。維持回流30分鐘，然後讓混合物冷卻到室溫。緩慢加入10克(0.0466摩爾)1-(苯甲基)哌啶-4-乙腈在10毫升乙醚中的溶液，同時加熱保持輕度回流。維持回流3.25小時。讓混合物在冰水浴中冷卻，慢慢加入100毫升水，然後加入50毫升5N的鹽酸，在室溫下攪拌1.5小時。析出沉澱，過濾收集，並用水洗滌。在五氧化二磷存在下乾燥後，得到15.8克產物，直接用於下一步反應。
5.2. 4-〔(2-苯基-1，3-二氧戊環-2-基)甲基〕-1-(苯甲基)哌啶在一個圓底燒瓶中加入15.8克(0.0466摩爾)的1-苯基-2-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮在150毫升甲苯中的溶液。加入30克(27毫升)乙二醇和16克4-甲基苯磺酸。用迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置加熱回流3.5小時。在減壓下蒸掉甲苯，加入150毫升醋酸乙酯，然後加入50毫升30%(體積)的氨水。攪拌，傾析，再用醋酸乙酯提取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸出溶劑。得到14.56克油狀物，直接用於下一步反應。
5.3. 4-〔(2-苯基-1，3-二氧戊環-2-基)甲基〕哌啶在一個帕爾裝置中加入14.56克(0.043摩爾)4-〔(2-苯基-1，3-二氧戊環-2-基〕甲基〕-1-(苯甲基)哌啶在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液。加入1克10%的鈀炭。在0.35兆帕壓力和50℃下氫化5小時。過濾分出催化劑，用水和乙醇洗滌，收集濾液，在減壓下蒸發溶劑，得到10.26克油狀物，直接用於下一步反應。
5.4. (±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔(2-苯基-1，3-二氧戊環-2-基)甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中，加入5.13克(0.0207摩爾)4-〔(2-苯基-1，3-二氧戊環-2-基)甲基〕哌啶在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液，4.64克(0.0207摩爾)6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和2.2克(0.0207摩爾)的碳酸鈉。將混合物在80℃加熱1.25小時。待冷卻至室溫後加入9.8克硼氫化鉀。繼續在室溫下攪拌，然後將混合物放置過夜。加入200毫升水。攪拌，然後過濾出形成的米黃色沉澱物。用水洗滌，脫水。得到7.54克溼的化合物，直接用於下一步反應。
5.5. (±)-6-〔1-羥基-2-〔4-(2-苯基-2-氧代乙基)-哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入7.54克(0.0173摩爾)6-〔1-羥基-2-〔4-〔(2-苯基-1，3-二氧戊環-2-基)甲基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮。使之懸浮在150毫升當量的鹽酸水溶液中，加入50毫升乙醇，在80℃加熱1小時，然後在100℃加熱1小時。蒸發至幹，得到一種膠狀殘留物，再在其中加入25毫升乙醇，25毫升醋酸乙酯和150毫升氨水(26至28%(體積)的氨水)的混合液。在室溫下攪拌1小時，然後過濾得到的粟色沉澱物。在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥之，然後在矽膠柱上層析純化。用9/1的二氯甲烷/甲醇混合液洗脫。在45毫升丙醇中對得到的產物重結晶。得到1.45克化合物。
熔點186-187℃。
實施例6(化合物13)(±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1-氧代乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮6.1. 2-(4-氟苯基)-3-羥基-3-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕丙-2-烯腈在一個500毫升圓底燒瓶中，加入13.5克(0.1摩爾)(4-氟苯基)乙腈，50毫升甲苯和4.4克氨基鈉。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後用一個滴液漏鬥加入27.2克(0.11摩爾)1-(苯甲基)哌啶-4-羧酸乙酯。加完後，將混合物在80℃加熱3小時。然後在冰浴中冷卻，加入300毫升水，攪拌30分鐘，加入15毫升乙酸。得到黃色的沉澱物，過濾分出，用水洗滌，再在有五氧化二磷存在下乾燥。得到17.6克化合物，直接用於下一步反應。
6.2. 2-(4-氟苯基)-1-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮將一個500毫升圓底燒瓶放在冰水浴中，加入25毫升水，50毫升濃硫酸和50毫升乙酸，再加入24.4克(0.072摩爾)2-(4-氟苯基)-3-羥基-3-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕丙-2-烯腈。加熱回流12小時。將燒瓶放在冰水浴中冷卻。在一個1升的錐形燒瓶中加入200毫升水，將前面製備的混合物慢慢地加入其中，加入200毫升醋酸乙酯和200毫升氨水，將pH值調至9。傾析，收集有機相，用150毫升醋酸乙酯提取水相三次。合併有機相，用150毫升水洗滌三次，直到pH值為7至8為止。用硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在減壓下蒸發醋酸乙酯。得到20.7克油狀物，直接用於下一步反應。
6.3. 4-〔2-〔(4-氟苯基)甲基〕-1，3-二氧戊環-2-基〕-1-(苯甲基)哌啶在一個裝有迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置的500毫升圓底燒瓶中，加入10.35克(0.033摩爾)的2-(4-氟苯基)-1-〔1-(苯甲基)哌啶-4-基〕乙酮，100毫升甲苯，20克乙二醇和10.35克4-甲基苯磺酸，將混合物加熱回流1.75小時。蒸出甲苯，再將200毫升醋酸乙酯加入殘留物中。加入100毫升30%的氨水，傾析出有機相，用100毫升水洗滌三次，乾燥之。在減壓下蒸發溶劑。得到13.4克油狀物，直接用於下一步反應。
6.4. 4-〔2-〔(4-氟苯基)甲基〕-1，3-二氧戊環-2-基〕哌啶在一個帕爾裝置中加入13.4克(0.033摩爾)4-〔2-〔(4-氟苯基)甲基〕-1，3-二氧戊環-2-基〕-1-(苯甲基)-哌啶在100毫升乙醇和20毫升水中的溶液，加入2克10%的鈀炭，在0.35兆帕氫壓和50℃下氫化5小時。過濾分出催化劑，用水和乙醇洗滌之，在減壓下蒸發濾液，並在真空下乾燥殘留物。得到9.74克油狀可結晶的化合物，直接用於下一步反應。
6.5. (±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環-2-基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入4.37克(0.0165摩爾)4-〔2-〔(4-氟苯基)甲基〕-1，3-二氧戊環-2-基〕哌啶在80毫升乙醇和20毫升水中的溶液。加入3.69克(0.0165摩爾)的6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和2克(約0.02摩爾)碳酸鈉，加熱回流50分鐘。冷卻混合物，然後加入8.56克硼氫化鉀。繼續在室溫下攪拌，並在室溫下將混合物放置過夜。加入160毫升水並攪拌30分鐘。過濾分出沉澱物，用水洗滌。得到8.14克溼產物，直接用於下一步反應。
6.6. (±)-6-〔1-羥基-2-〔4-(2-(4-氟苯基)-1-氧代乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入7.5克(0.0165摩爾)6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊環-2-基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，使之懸浮在150毫升當量的鹽酸水溶液中。加入50毫升乙醇，在80℃下攪拌1小時。冷卻，然後蒸發至幹。將25毫升乙醇，25毫升醋酸乙酯和150毫升氨水(26-28%(體積)氨水)的混合液加到結晶的殘留物中。在室溫下攪拌2小時，過濾，再在殘留物中加入乙醇。攪拌，加入少量水，過濾分離出不溶物，在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥產物，然後在矽膠柱上層析純化產物，用70/15/15的二氯甲烷/甲醇/醋酸乙酯的混合液洗脫。在10毫升丙醇中重結晶產物，乾燥後，得到0.8克化合物。
熔點171-172℃。
實施例7(化合物15)(±)-8-氟-6-〔1-羥基-2-〔4-(2-苯乙基)哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮7.1. N-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-烯醯胺將一個盛有33.3克(0.3摩爾)2-氟苯胺在300毫升甲苯中的溶液的圓底燒瓶放在冰浴中。加入25.5毫升吡啶，然後再滴加50克(0.3摩爾)苯基丙-2-烯醯氯在300毫升甲苯中的溶液，將燒瓶保持在冰浴中攪拌1小時，然後讓混合物在室溫下放置過夜，濾出所形成的沉澱物，依次用水和石油醚洗滌，再在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥。得到36.2克化合物。
熔點116℃。
7.2. 8-氟喹啉-2(1H)-酮將34克(0.141摩爾)的N-(2-氟苯基)-3-苯基丙-2-烯醯胺懸浮在180毫升氯苯中。在攪拌下，小批量地將93克(0.7摩爾)氯化鋁加入其中。將混合物加熱回流3.5小時。稍為冷卻一下，攪拌下慢慢地把混合物倒進1升的冰水混合物中，依次用水和石油醚洗滌得到的沉澱物。在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥。得到22.5克化合物。熔點193℃。
7.3. 8-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮將22克(0.134摩爾)8-氟喹啉-2(1H)-酮加到100毫升乙醇和50毫升當量的鹽酸水溶液的混合液中，混合液中含有2克10%的鈀炭。在0.35兆帕壓力和50℃下氫化10小時。趁熱過濾懸浮液，用熱乙醇洗滌催化劑。濾液中有一些白色結晶析出。把它蒸乾，用少量石油醚研磨殘留物。過濾，脫水，然後在乾燥器中乾燥之。得到17.85克化合物。熔點140℃。
7.4. 6-(氯乙醯基)-8-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中，加入42.4克(0.318摩爾)的氯化鋁，30毫升二氯甲烷，23.9克即17毫升(0.212摩爾)的氯乙醯氯。在室溫下攪拌30分鐘，然後快速地並小批量地加入17.5克(0.106摩爾)8-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮。在80℃加熱3.5小時。得一灰黑色溶液，把它慢慢地倒進1升冰水混合物中。攪拌15分鐘，過濾收集沉澱物，充分地用水洗滌，脫水，再在乾燥器中乾燥。得到25克化合物。熔點194℃。
7.5. (±)-8-氟-6-〔1-羥基-2-〔4-(2-苯乙基)哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中，加入3.62克(0.015摩爾)的6-(氯乙醯基)-8-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.38克(0.015摩爾)4-(2-苯乙基)哌啶鹽酸鹽和4克(約0.04摩爾)碳酸鈉。加入80毫升乙醇和20毫升水，加熱回流1小時。冷卻，然後一次加入7克硼氫化鉀，在室溫下攪拌2.5小時。加入150毫升水，攪拌，過濾形成的沉澱物。乾燥，在50毫升異丙醇中重結晶。得到2.5克固體。熔點138-140℃。
實施例8(化合物17)(±)-8-氟-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入3.6克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)-8-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.6克(0.015摩爾)4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕哌啶鹽酸鹽，3克(約0.03摩爾)碳酸鈉，以及80毫升乙醇和20毫升水的混合液，加熱回流1.5小時。冷卻，然後加入7克硼氫化鉀。在室溫下攪拌過夜，將混合物倒入160毫升水中，攪拌1小時。濾出形成的沉澱物，用水洗滌，脫水，在有五氧化二磷的乾燥器中乾燥。得到4.9克產物，在矽膠柱上層析純化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫。得到4克油狀可結晶的產物，在30毫升異丙醇中重結晶。乾燥後得到2.4克純的化合物。
熔點116-117℃。
實施例9(化合物9，9a和9b)(±)6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮以及它們的(-)和(+)對映體9.1. (±)6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個1升的圓底燒瓶中加入22.3克(0.1摩爾)6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，29.3克(0.1摩爾)4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶鹽酸鹽，21.2克(0.2摩爾)的碳酸鈉，400毫升乙醇和100毫升水，混合物在油浴(浴溫120℃)中加熱1小時。然後放在冷水浴中冷卻，再把混合物倒入800毫升水中，過濾分出慄色沉澱物，用水洗滌，取出4克這種酮中間體供作它用。
於其餘的酮中間體中加入400毫升乙醇和100毫升水，再加入80克硼氫化鉀，再在室溫下攪拌混合物兩天。將混合物倒入800毫升水中，攪拌30分鐘，濾出沉澱物，用水洗滌，在有五氧化二磷存在下乾燥之。得到34.64克產物，在440毫升異丙醇中重結晶，在有五氧化二磷存在下乾燥後，得到31.18克產物。取20克產物供分離其對映體，其餘的11.18克在120毫升異丙醇中作最後一次重結晶。在有五氧化二磷存在下乾燥之後，最後分離出9.94克純化產物。熔點163-164℃。
9.2. (-)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個錐形燒瓶中加入20克(0.0448摩爾)(±)6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，6.8克(0.0448摩爾)的L(+)苯乙醇酸和100毫升乙醇。攪拌自行結塊的混合物，加熱回流，並加入乙醇直至鹽溶解為止，約需1500毫升乙醇。趁熱過濾，重新加熱濾液以便重新溶解沉澱物，加入60毫升乙醇，以便得到清沏的溶液，在室溫下不加攪拌地放置4小時。濾出形成的結晶，用少許乙醇洗滌，再在五氧化二磷存在下乾燥。得到14.56克產物，在乙醇中重結晶兩次，得到7.09克鹽。熔點234-234.5℃。
用常規方法即在二氯甲烷中用氨水水溶液使鹼游離，分離出有機相，蒸發溶劑後，在50毫升丙醇中重結晶鹼，再在五氧化二磷存在下乾燥。
最後分離得到4.34克化合物。
熔點172-173℃。
〔α〕20D＝-34.0°(c＝1.0;CHCl3)。
9.3. (+)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮將上一步的所有母液收集起來，蒸發溶劑，在蒸發後的殘留物中加入二氯甲烷和氨水，分離出有機相，蒸發溶劑。得到15克(0.0336摩爾)的鹼，使之懸浮在100毫升乙醇中，加入5.11克D(-)苯乙醇酸，將混合物加熱回流，加入乙醇直到鹽溶解為止，約需1300毫升乙醇。趁熱過濾，重新加熱濾液以便溶解沉澱，讓溶液在室溫下不攪拌放置4小時。濾出形成的結晶，用少許的乙醇洗滌，並在五氧化二磷存在下乾燥。得到10.96克產物，使產物在乙醇中重結晶兩次，得到6.11克鹽。熔點234-235℃。
用常規方法即在二氯甲烷中用氨水溶液使鹼游離。在分離出有機相併蒸發溶劑之後，在50毫升丙醇中重結晶鹼，再在五氧化二磷存在下乾燥。
最後分離出3.78克化合物。
熔點174-175℃。
〔α〕20D＝+35.0°(c＝1.0;CHCl3)實施例10(化合物51)(±)6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(乙醯氨基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入3.35克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，4.23克(0.015摩爾)N-〔4-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕苯基〕乙醯胺鹽酸鹽，3.18克(0.03摩爾)碳酸鈉，80毫升乙醇和20毫升水，將混合物加熱回流2小時。待冷卻後，加入7克硼氫化鉀，在室溫下攪拌過夜。加入160毫升水，攪拌30分鐘，過濾分離出沉澱物，用水洗滌後乾燥。
得到5.5克產物，在丙醇中再結晶，再在90℃乾燥。
最後得到3.8克化合物。
熔點205-206℃。
實施例11(化合物39)(±)6-〔1-羥基-2-〔4-(2-苯乙基)哌啶-1-基〕乙基〕-7-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮11.1. N-(3-氟苯基)-3-苯基丙-2-烯醯胺在一個錐形燒瓶中加入30克(0.27摩爾)3-氟苯胺，300毫升甲苯和25毫升吡啶，燒瓶放在一冰浴中冷卻，然後滴加45克(0.27摩爾)的3-苯基丙-2-烯醯氯在300毫升甲苯中的溶液。同時使溫度不超過10℃。混合物在冰浴中再攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌過夜。過濾分出沉澱物，在濾液中加入50毫升水，劇烈攪拌1小時。過濾分出沉澱物，用水洗滌，在五氧化二磷存在下乾燥。得到51克產物。熔點115℃。
11.2. 7-氟喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入51克(0.211摩爾)N-(3-氟苯基)-3-苯基丙-2-烯醯胺和200毫升氯苯，然後小批量地加入140克(1.05摩爾)氯化鋁，混合物加熱回流4小時後放置過夜。
將混合物倒入冰水混合液中，過濾，用水洗滌固體，再用石油醚洗滌一次，讓它在大氣中乾燥。得到34克化合物。
11.3. 7-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個帕爾燒瓶中加入34克(0.208摩爾)7-氟喹啉-2(1H)-酮，150毫升乙醇，50毫升1N鹽酸和3克10%的鈀炭，在0.42兆帕壓力和50℃下氫化16小時。過濾分出催化劑，蒸發濾液，用50毫升乙醇研磨白色殘留物。過濾分離，再在五氧化二磷存在下乾燥。得到27.03克產物，直接用於下一步反應。
11.4. 6-(氯乙醯基)-7-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入65克(0.49摩爾)氯化鋁，50毫升二氯甲烷和26毫升(0.327摩爾)氯乙醯氯，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然後，以小批量的方式加入27克(0.163摩爾)7-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，混合物加熱回流4小時，並在室溫下放置過夜。將混合物慢慢倒入300毫升冰水中，攪拌混合物10分鐘，過濾分離出沉澱物，用水洗滌，再用己烷洗滌，脫水，在五氧化二磷存在下乾燥。得到38克產物，直接用於下一步反應。
11.5. (±)6-〔1-羥基-2-〔4-(2-苯乙基)哌啶-1-基〕乙基〕-7-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入3.6克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)7-氟-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.38克4-(2-苯乙基)哌啶鹽酸鹽，3.18克(0.03摩爾)碳酸鈉，160毫升水，40毫升水和50毫升N，N-二甲基甲醯胺，在室溫下攪拌混合物3天。加入7克硼氫化鉀，在室溫下攪拌混合物過夜。將混合物倒入350毫升水中，攪拌30分鐘，過濾分離出沉澱物，乾燥，用矽膠柱層析純化，用9/1的二氯甲烷/甲醇混合液洗脫，在60毫升丙醇中重結晶，在五氧化二磷存在下乾燥。最後得到1.48克化合物。
熔點199-200℃。
實施例12(化合物36)(±)6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(2-甲基苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-8-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮12.1.N-(2-甲基苯基)-3-苯基丙-2-烯醯胺在一個於冰浴中冷卻的2升的圓底燒瓶中加入32.15克(0.3摩爾)2-甲基苯胺，300毫升甲苯和25.5毫升吡啶，然後滴加50克(0.3摩爾)3-苯基丙-2-烯醯氯在300毫升甲苯中的溶液。撤去冰浴，在室溫下攪拌混合物3.5小時，並放置過夜。得到一種白色沉澱，過濾分離，用水洗滌沉澱物數次，然後用乙醚洗滌，再在五氧化二磷存在下乾燥，得到69.47克化合物。
熔點166℃。
12.2. 8-甲基喹啉-2(1H)-酮在一個2升的圓底燒瓶中加入67.5克(0.284摩爾)N-(2-甲基苯基)-3-苯基丙-2-烯醯胺，370毫升氯苯，攪拌混合物，以小批量方式加入188.1克(1.409摩爾)的氯化鋁。將混合物加熱回流4小時，然後放置過夜。將混合物慢慢地倒入1升冰水中，濾出慄色的沉澱物，用水洗滌數次，再用己烷洗滌，在五氧化二磷存在下乾燥。得到42.76克化合物。
熔點224℃。
12.3. 8-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個帕爾燒瓶中加入42.76克(0.266摩爾)8-甲基喹啉-2(1H)-酮，200毫升乙醇，100毫升1N鹽酸和4.2克10%的鈀炭，在0.25兆帕壓力和50℃下氫化15小時。趁熱過濾分離出催化劑，用熱乙醇洗滌，蒸發濾液，用石油醚洗滌殘留物，再在五氧化二磷存在下乾燥。得到38.15克產物，直接用於下一步反應。
熔點131-132℃。
12.4. 6-(氯乙醯基)-8-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入57.21克(0.429摩爾)氯化鋁，45毫升二氯甲烷和32.32克即22.8毫升(0.0286摩爾)氯乙醯氯，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然後，以小批量的方式加入23.02克(0.286摩爾)8-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，加熱回流混合物3.5小時。將混合物倒入1升冰水中，攪拌混合物10分鐘，濾出慄色沉澱物，用水洗滌沉澱物數次，再用石油醚洗之，脫水，在五氧化二磷存在下乾燥之。得到33.45克產物，直接用於下一步反應。
12.5. (±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(2-甲基苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-8-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個500毫升圓底燒瓶中加入3.56克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)-8-甲基-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.6克(0.015摩爾)4-〔2-(2-甲基苯基)乙基〕哌啶鹽酸鹽，4.24克(0.04摩爾)碳酸鈉，100毫升乙醇和20毫升水，加熱回流混合物1小時。冷卻混合物，加入7.16克硼氫化鉀，在室溫下攪拌混合物過夜。加入200毫升水，攪拌30分鐘。濾出沉澱物，乾燥，在矽膠柱上層析純化，用9/1的二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫。得到4.09克產物在130毫升丙醇中重結晶，在五氧化二磷存在下乾燥，得到3.68克產物，再在325毫升乙醇中第二次重結晶。
最後得到3.29克化合物。
熔點185-186℃。
實施例13(化合物40)(±)-6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-(3，5-二氟苯基)乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮在一個圓底燒瓶中加入3.35克(0.015摩爾)6-(氯乙醯基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，3.9克(0.015摩爾)4-〔2-(3，5-二氟苯基)乙基〕哌啶鹽酸鹽，80毫升乙醇和20毫升水，將混合物加熱回流2小時。冷卻混合物，加入7克硼氫化鉀，在室溫下攪拌過夜。加入160毫升水，攪拌15分鐘，濾出沉澱物，用水洗滌，再用己烷洗滌，乾燥，在矽膠柱上層析純化，用9/1的二氯甲烷/甲醇混合液洗脫。得到3.7克產物，在60毫升乙醇中重結晶。乾燥後，得到3.08克化合物。
熔點173-174℃。
下表給出通式(Ⅰ)的一些化合物的化學結構和物理性質。全部化合物都是外消旋體，9a和9b化合物例外，它們相應地是化合物9的左旋和右旋的對映體。
在「鹽」一欄中，「-」表示化合物是鹼形式，「fum.」表示化合物是反應丁烯二酸鹽形式，「ox.」表示化合物是草酸鹽形式。
表2通式(Ⅰ)的化合物
本發明化合物已進行過藥理試驗，試驗表明，它們可用作神經保護藥物的活性物質。
具體地講，本發明化合物的神經保護活性，按照類似於BrainResearch，522，(1990)，290-307中所述的方法，通過結紮小鼠的中腦動脈在局部缺血模型中已經證實了。
在氟烷麻醉下利用電凝法阻塞中腦動脈後六天，重新麻醉小鼠，取出與阻塞同側的大腦皮質，組織勻漿化後，藉助得自New England Nuclear的〔3H〕PK 11195化合物通過測定外周苯(並)二氮
(ω3)位點的密度的提高，來評價腦阻塞的範圍。在下列時間通過腹膜內給藥進行治療處理5分鐘，3小時，6小時，18小時和24小時。
本發明的一些化合物以10毫克/千克的劑量給藥時，可使外周苯(並)二氮
的位點的密度降低約70%。
按照Schoemaker等人在Eur.J.Pharmacol.，176，249-250(1990)中所述的方法，還對本發明化合物進行了抑制〔3H〕苄哌酚醇(〔3H〕ifenprodil)與大鼠大腦皮質的多胺敏感受體結合的試驗。
將150至230克的Sprague-Dawley雄性大鼠處死，取出大腦皮質，用Ultra-TurraxTM(Ikawerk)或PolytronTM(Kinematica)裝置，在20倍體積冰冷的50mM的Tris-HCl緩衝液(pH＝7.4，0℃下)中勻化。
將組織勻漿通過在45000×g下離心10分鐘洗滌兩次，將沉澱物重新懸浮在新鮮的緩衝液中。最終的沉澱物懸浮在20倍體積的相同緩衝液中。
取100微升一份的這種懸浮液，使之同1nM的〔3H〕苄哌酚醇(比活性30至35Ci/毫摩爾)一起在最終體積為1000微升，有3微摩爾(μM)的GBR 12909(ResearchBiochemicals Inc.，Natick，MA，USA)存在下，有或沒有競爭物質存在下，於0℃下溫育120分鐘。然後，混合物用5毫升冰冷的50mM的Tris-HCl緩衝液(0℃下，pH＝7.4)稀釋，漿膜通過用0.05%的聚乙烯亞胺預處理過的Whatman GF/BTM濾器過濾回收，然後用5毫升的冰冷緩衝液洗滌兩次。
用10μM苄哌酚醇測定非特異性結合，按照常規的方法分析數據，計算IC50濃度，即抑制50%〔3H〕苄哌酚醇結合的濃度。IC50值在2nM至10μM(2×10-9至1×10-5M)之間變化。
本發明化合物還進行了抑制〔3H〕苄哌酚醇與大鼠大腦皮質的σ(sigma)受體結合的試驗(Schoemaker等人，Eur.J.Pharmacol.，183，1670(1990))。
將150至230克的Sprague-Dawley雄性大鼠處死後，將其大腦皮質在20倍體積的冰冷的50mM的Tris-HCl緩衝液(0℃下的pH＝7.4)中用Ultra-TurraxTM(Ikawerk)或PolytronTM(Kinematica)裝置進行勻漿。
將組織勻漿通過在45000×g下離心10分鐘洗滌兩次，將沉澱物重新懸浮在新鮮的緩衝液中。最終的沉澱物懸浮在20倍體積的相同的緩衝液。
將100微升一份的這種懸浮液同0.5nM的〔3H〕苄哌酚醇(比活性30至35Ci/毫摩爾)一起在最終體積為1000微升，有或沒有競爭物質存在下，於37℃下溫育30分鐘。然後，漿膜通過用0.05%的聚乙烯亞胺預處理過的Whatman GF/BTM濾器過濾回收，然後用5毫升的冰冷緩衝液洗滌兩次。用10μM的苄哌酚醇測定非特異性結合，按照常規的方法分析數據，計算IC50濃度，即抑制50%〔3H〕苄哌酚醇結合的濃度。
本發明化合物的IC50值在2.5至800nM(2.5×10-9至8×10-7M)之間變化。
最後，就本發明化合物對小鼠由超電休克引起的最大驚厥的活性進行了試驗。
E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在Antiepileptic Drugs，Raven Press，New York，1982，111-126中對該試驗方法進行了描述。
將試驗化合物經腹膜內給藥30分鐘以後，藉助穿角膜電極，立即施加一股電流(0.4秒，60毫安，50赫茲)之後，注意記下出現驚厥的小鼠的數量(驚厥延展至後爪)。結果以AD50即保護50%動物的劑量表示，計算是按照J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))的方法，在一組8至10隻小鼠中每隻給予3-4個劑量進行的。在這一試驗中，最有效的化合物的AD50值腹膜內給藥時為大約10毫克/千克。
用本發明化合物進行試驗的結果表明，它們可以用於治療和預防大腦疾病例如由局部缺血、心力衰竭或呼吸衰竭、腦血栓或栓塞引起的疾病;用於治療多發性梗塞引起的痴呆;用於治療老年性痴呆，例如阿爾茨海默氏痴呆或皮克氏病;用於治療橄欖體腦橋小腦的萎縮和其它神經變性疾病，例如，亨廷頓舞蹈病;用於治療精神分裂症;用於治療顱或脊柱創傷;用於治療各種驚厥狀態，在用順氯氨鉑治療某些癌症時作為止吐藥，以及治療AIDS(見Science，250，1593(1990))。
為此，它們可以同各種合適的賦形劑相結合，以適於腸道或非腸道給藥的各種藥物形式例如片劑，糖丸，膠囊劑，囊劑，栓劑，口服或注射用的溶液或懸浮液等提供，它們含有允許每日服用1至1000毫克活性物質的劑量。
權利要求
1.以純旋光異構體或兩種對映體混合物的形式存在，為游離鹼或其與藥學上可以接受的酸形成的加成鹽的通式(Ⅰ)化合物，
其中R1代表氫，滷素原子或甲基，R2代表一個或兩個選自氫，滷素原子，(C1-4)烷基，羥基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，乙醯氨基和甲基磺醯氨基的取代基，以及，或者X代表CH2基團，Y代表CH2，(CH2)2或CO，或者X代表CO，Y代表CH2，但不包括式(Ⅰ)中R1和R2各代表氫原子和X和Y各代表CH2基團的化合物。
2.根據權利要求1的化合物，在此情況下，此化合物是6-〔1-羥基-2-〔4-〔2-〔4-(三氟甲基)苯基〕乙基〕哌啶-1-基〕乙基〕-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，以及它的左旋和右旋對映體。
3.權利要求1的化合物的製備方法，其特徵在於，由通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應，以得到通式(Ⅳ)化合物
其中通式(Ⅱ)中，或者，A是CH2基，B是CH2或(CH2)2基，或者，A或B是CH2基，而另一個是1，3-二氧戊環-2，2-二基，R2如權利要求1中所定義，通式(Ⅲ)中，R1如權利要求1中所定義，然後將式(Ⅳ)中的酮官能團還原成醇官能團，以及，需要的話，將1，3-二氧戊環-2，2-二基水解成CO基。
4.一種藥物產品，其特徵在於，它由權利要求1和2之一的化合物組成。
5.一種藥物組合物，其特徵在於，它含有權利要求1和2之一的化合物和賦形劑。
全文摘要
以純旋光異構體或兩種對映體的混合物形式存在的通式(Ⅰ)化合物，式中R
文檔編號A61K31/47GK1069491SQ9210506
公開日1993年3月3日 申請日期1992年6月26日 優先權日1991年6月27日
發明者J·弗裡斯特, P·拉德努瓦, M·-C·雷農, C·魯塞爾 申請人:合成實驗室公司