作為ppar調節劑的化合物和組合物的製作方法

2023-09-20 02:15:55 2

/>其中n選自0、1、2和3；W選自N和CH；Y選自O、S、(CH2)1-2和CR4aR4b；其中R4a和R4b獨立地選自氫和C1-6烷基；Z選自S和O；R1選自-X1CR5R6X2CO2R7、-X1SCR5R6X2CO2R7和-X1OCR5R6X2CO2R7；其中X1和X2獨立地選自鍵或C1-4亞烷基；並且R5和R6獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成C3-12環烷基；並且R7選自氫和C1-6-烷基；每個R2獨立地選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C3-12環烷基；R3是C1-8烷基；R4選自C1-4烷基、滷素、滷代-C1-4烷基和滷代-C1-4烷氧基。2.權利要求l的化合物，其中n選自0、1和2;W選自N和CH;Y選自O、S和CHz;Z選自S和O;Ri選自X,CRsR6X2C02H、-XiOCRsReXzCOzH和-X,OCRsR6X2C02H;其中X,和Xz獨立地選自鍵或C^亞烷基；並且R5和R6獨立地選自氫、Cw烷基和d-4烷氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成C^2環烷基；並且每個R2獨立地選自卣素、d-4烷氧基、d-4烷基和Cm環烷基；R3是d-s烷基；R4是S代-C"烷氧基。3.權利要求2的化合物，其中Y選自O和S;且R,選自CH2CR5R6C02H、-OCR5R6C02H、-SCRsR6C02H、CR5R6CH2C02H和-CR5R6C02H;其中Rs和&獨立地選自氫、甲基、甲氧基和乙氧基；或者Rs和R6與它們所連接的碳原子一起形成環戊基。4.權利要求3的化合物，其中每個R2獨立地選自甲基和環丙基；且R3選自甲基和異丙基。5.選自以下化合物的權利要求1的化合物2-乙氧基-3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-丙酸、2-乙氧基-3-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基卜苯基)-丙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-2-曱基-苯氧基}-乙酸、3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基卜2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-環丙基-5-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基曱氧基-苯基}-丙酸、3-{5-環丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-2-甲基-苯基}-丙酸、3-{2-環丙基-3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基1-苯基}-丙酸、2_{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基卜3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-2-曱基-丙酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基卜苯基}-丁酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-嗜、唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基曱氧基l-2，3-二曱基-苯氧基}-乙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧咬-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲硫基l-2，5-二甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁哇-2-基甲氧基I-2，3-二甲基-苯氧基}-2-曱基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-喁唑-2-基甲氧基卜2，5-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-乙氧基-3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基I-2，5-二甲基-苯基}-丙酸、{2-環丙基-5-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-乙酸、{3-環丙基-5-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯基}-乙酸、{4-環丙基-3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-，嗯唑-2-基曱氧基1-苯基}-乙酸、{2-環丙基-3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-乙酸、{3-環丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸、{5-環丙基-4-[4-(2-異丙氧基-嗜啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-，懲唑-2-基甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸、{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-乙酸、3-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-苯基}-丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基卜苯氧基卜丙酸、2-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{3-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯基}-2-甲基-丙酸、2-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基曱氧基-苯氧基}-2-甲基-丙酸、1-{3-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基1-苯基}-環戊烷曱酸、3-{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-、噪唑-2-基甲氧基I-2，5-二曱基-苯基}-2-曱基-丙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸、{4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲硫基-2，5-二曱基-苯氧基}-乙酸、3-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2，5-二甲基-苯基}-2，2-二甲基-丙酸和2-{4-4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噁唑-2-基甲氧基-2,5-二曱基-苯硫基}-2-甲基-丙酸。6.治療動物疾病或病症的方法，在所述疾病或病症中PPAR活性的調節可以防止、抑制或改善疾病的病理學和/或症狀學，該方法包括給動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。7.根據權利要求6的方法，其中PPAR活性是選自PPARa、PPARS和PPARy的至少一種PPAR。8.根據權利要求7的方法，其中PPAR活性是PPARa和PPARd兩者。9.權利要求6的方法，其中所述疾病或病症選自血脂異常症、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈粥樣化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、惡病質、炎症、關節炎、癌症、厭食症、神經性厭食症、食慾過盛、阿爾茨海默氏病、皮膚病症、呼吸系統疾病、眼部病症、易激性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、l型糖尿病、2型糖尿病和X症候群的治療或預防。10.權利要求6的方法，其中疾病或病症選自HIV消耗性症候群、長期危重疾病、肌肉質量和/或肌肉強度降低、瘦體重下降、老年人的肌肉強度和功能的維持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人的虛弱。11.根據權利要求1-5中任意一項的化合物在製備治療動物疾病的藥物中的用途，在所述疾病中PPAR活性對疾病的病理學和/或症狀學有作用。12.權利要求ll的用途，其中PPAR活性是選自PPARa、PPAR5和PPARy中的至少一種PPAR。13.權利要求12的用途，其中PPAR活性是PPARa和PPARS兩者。14.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權利要求1-5中任意一項的化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。15.藥物組合，特別是藥物組合物，其包含1)權利要求l-5中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽；和2)至少一種選自下列的活性成分或其在各種情況中的藥學上可接受的鹽以及任選的藥學上可接受的載體a)抗糖尿病劑，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑，例如磺脲類，例如格列吡溱、格列本脲和亞莫利；促胰島素磺脲受體配體，例如氯茴苯酸類，例如那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑，例如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶畫3)抑制劑，例如SB國517955、SB畫4195052、SB國216763、NN-57-05441和NN-57-05445;RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙胍；oc-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物例如Exendin-4和GLP-1模擬物；二肽基肽酶IV抑制劑，例如DPP728、維格列汀、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE斷裂劑；塞唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-l-H-[S-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基l-苯磺醯基〉-2，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARy激動劑，例如GI-262570;b)降血脂劑，例如3-羥基-3-曱基-戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食慾調節劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、託吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃鹼、偽麻黃鹼或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、吹塞米和託塞米；利尿劑，例如噻溱衍生物、氯噻溱、氫氯噻溱、阿米洛利；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑，例如thiorphan、terteo畫thiorphan、SQ29072;ECE抑制劑，例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO66-1168;P-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美託洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和嚷嗎洛爾；影響收縮力的物質，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；釣通道阻斷劑，例如氨氯地平、節普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；以及醛固酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調節劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和模擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛固酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑；l)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆，抗雌激素劑，拓樸異構酶I抑制劑，拓樸異構酶II抑制劑，微管活化劑，烷化劑，抗腫瘤抗代謝物，鉑化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優選伊馬替尼或4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡咬-3-基-嘧咬-2-基氨基)-苯甲醯胺；和m)與5-HT3受體相互作用的藥物和/或與5-HT4受體相互作用的藥物，例如替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊。16.根據權利要求14的藥物組合物或根據權利要求15的組合，其用於治療或預防以下疾病血脂異常症、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖症、炎症、關節炎、癌症、阿爾茨海默病、皮膚病症、呼吸疾病、眼部病症、炎性腸病、IBD(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病，其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰島素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X症候群。17.根據權利要求1-5中任意一項的化合物或根據權利要求10的藥物組合物或權利要求11的組合，其用作藥物。18.根據權利要求1-5中任意一項的化合物或根據權利要求14的藥物組合物或根據權利要求15的組合在製備治療或預防下列疾病的藥物中的用途血脂異常症、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖症、炎症、關節炎、癌症、阿爾茨海默病、皮膚病症、呼吸疾病、眼部病症、炎性腸病、IBD(應激性腸病)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病，其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰島素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝降低(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X症候群。全文摘要本發明提供了化合物、包含該化合物的藥物組合物以及應用該化合物治療或預防與過氧化物增殖物激活受體(PPAR)家族的活性有關的疾病或病症的方法。文檔編號A61P25/28GK101304993SQ200680041430公開日2008年11月12日申請日期2006年11月7日優先權日2005年11月7日發明者C·考,M·阿奇米奧拉,R·埃波,R·魯索,興王,謝永平申請人:Irm責任有限公司