一種製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性α,α』-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物的方法

2023-09-20 02:21:00 1

專利名稱：：一種製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性α,α』-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物的方法
技術領域：
：本發明涉及手性化合物的製備方法，特別是涉及一種製備含烯鍵和炔鍵取代的手性a,a'-二取代吡咯烷的iV-Boc或W-Cbz衍生物的方法。技術背景含烯鍵和炔鍵取代基的手性a,a'-二取代吡咯烷及其AT-衍生物是許多具有重要生物活性的天然生物鹼全合成的關鍵中間體。例如從動植物體內獲得的對尼古丁乙醯膽鹼受體(nAChR)生物學性質具有調控作用的先導化合物Anatoxin-a(式1)、Fermginine(式11)、Cocaine(式III)和Epibatidine(式IV)分子中均含有手性5-7員氮雜橋環結構。這類化合物可以通過含烯鍵和炔鍵取代基的手性a,oc'-二取代吡咯垸的7V-Boc或W-Cbz衍生物進行有效的RCM反應(烯烴關環複分解反應)來製備(Neipp，C.E.;Martin，S.F./Og.Oem.2003，6S，8867;Aggarwal，V.K.;Astle，C.J.;Rogers隱Evans，M.Og.2004，6，1469)。(式l)(式ii)(式iii)(式iv)但是，在現有的文獻方法中，有效地合成含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，oc'-二取代吡咯垸及其AM行生物仍然面臨許多困難。例如使用著名的手性甘氨醇作為輔助試劑的"CN(R,S)"方法由於過於依賴催化氫化方法來除去手性輔助試劑殘基，因此在製備含不飽和取代基的手性含氮雜環方面受到極大的限制(Husson,H-P.;Royer，JC&m.Soc.及ew.，1999，2S，384)。使用脯胺酸為手性源進行的結構修飾方法不僅步驟冗長，而且不具有普遍性(a.Brenneman，J.B.;Martin,S.F.Org.，2004，(5，1329;b.Aggarwal，V.K.;Astle，C.J.;Roger-Evans,M.6Vg.2004，6，1469.)。因而，丞待開發一種新型的製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a,oc'-二取代吡咯烷的AMBoc衍生物及W-Cbz衍生物的方法。
發明內容本發明的目的是提供一種製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性oc，oc'-二取代吡咯烷的7V-Boc衍生物及W-Cbz衍生物的方法。其中，製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，a'-二取代吡咯烷的A^-Boc衍生物的方法包括如下步驟1)將式V所示化合物與NaOH或KOH的水溶液、醇類和四氫呋喃組成的混合液進行去苄基反應；2)上述反應體系中加入(Boc)20進行反應，得到式VI所示含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，a，-二取代吡咯烷的7V-Boc衍生物；其中，式V化合物中的R-和R^和式VI化合物中的R-和R1-，均為碳原子數為2-18的含烯鍵或炔鍵的取代基。formulaseeoriginaldocumentpage5上述步驟1)中，NaOH或KOH水溶液的濃度為1.0mol/L以上，優選為6mol/L;醇類為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇中的一種或其任意組合的混合物，優選甲醇；式V化合物與NaOH的摩爾比是1:1-10;6mol/L的NaOH水溶液、醇類和四氫呋喃的體積比為l:1-10:1-10，優選l:2:2;反應溫度為室溫至100°C，優選6(TC;反應時間為0.1-10小時。步驟2)中，(B0C)20與式V化合物的摩爾比為1:1-10，優選l:5;反應溫度為0'C至10(TC，優選室溫；反應時間為0.1-10小時。另外，本發明提供的製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性cx,a'-二取代吡咯烷的AM:bz衍生物的方法，是將式V化合物與CbzCl在有機溶劑中進行反應，得到式VII所示含烯鍵和炔鍵取代基的手性a,ot'-二取代吡咯烷的7V-Cbz衍生物；其中，式V化合物中的R-和R^和式VII化合物中的R-和R1-，均為碳原子數為2-18的含烯鍵和炔鍵的取代基；所用有機溶劑為環己烷、正庚烷、苯或甲苯中的一種或其任意組合的混合物，優選甲苯。formulaseeoriginaldocumentpage5(式V)formulaseeoriginaldocumentpage5(式VII)上述方法中，式V化合物與CbzCl的摩爾比為1:1-10，優選l:3;反應溫度為室溫至所用有機溶劑的沸點，優選5(TC;反應時間為1.0-12.0小時。各種常用的沸點高於5(TC的烴類溶劑均適用。為了提高式VII所示含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，a，-二取代吡咯垸的7V-Cbz衍生物的產率，可在式V化合物與CbzCl在有機溶劑中反應1.0-12小時之後，加入三乙胺再反應0.5-5小時；其中，式V化合物與三乙胺的摩爾比為1:5-15;加入三乙胺進行反應的時間優選0.5小時。上述式V、VI和VII化合物中的R-和Ri-均可以是直鏈和支鏈的、環烷烴取代和芳基取代的碳原子數為2-18的含烯鍵和炔鍵的取代基。R-和R、可以相同，也可以不相同。本發明提供的製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，ot'-二取代吡咯烷的7V-Boc或7V-Cbz衍生物的方法，可以在非催化氫解的條件下脫去苄基輔基來合成，反應條件簡單，反應產物產率高，均在75%以上，反應過程可用TLC進行跟蹤，且由於該反應不涉及手性碳原子，使得目標產物可完整的保留前體化合物的立體化學特徵。由於W-Boc或AM3bz衍生物更易發生去保護反應，在有機合成領域可更方便地用於官能團的轉化，具有廣闊的應用前景。具體實施方式本發明所提供的製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，a'-二取代吡咯垸的W-Boc衍生物及AM3bz衍生物的方法中，所用式V反應底物及其手性對映體是按照申請號為CN200510123756.6專利所提供的方法得到。從化學結構上看，式V化合物屬於一個典型的Mannich鹼，在酸性或者鹼性的條件下可發生逆Mannich反應。因此，式V化合物可在非催化氫解的條件下脫去苄基，得到烯基和炔基取代的手性a，a'-二取代吡咯烷，從而進一步得到式VI和式VII所示的目標產物。上述反應過程可以方便地用TLC進行跟蹤。由於該反應不涉及到手性碳原子，所以目標產物均完整地保留了前體化合物的立體化學。本發明所提供的製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，a'-二取代吡咯垸的7V-Boc衍生物的方法，是在鹼性條件下使式V中間體首先發生逆Mannich反應，去掉苄基，生成手性a，a'-二取代吡咯垸；然後，再在上述反應體系中加入(Boc)20進行反應，得到式VI所示的目標產物。在上述去苄基步驟中，鹼性條件由NaOH或KOH的水溶液提供；NaOH水溶液的濃度大於1.0mol/L即可，可為1.0-10.0mol/L，優選6mol/L。本發明所提供的製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，oc'-二取代吡咯垸的7V-Cbz衍生物的方法，是將Cbz-Cl與式V化合物共熱，放出的HC1首先使式V化合物脫掉苄基，所生成的手性a,ct'-取代吡咯烷接著被Cbz-捕捉，從而得到式VII所示的目標產物。上述製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性a，ot，-二取代吡咯烷的W-Boc衍生物及W-Cbz衍生物的步驟如下所示:formulaseeoriginaldocumentpage7表1分別列舉了利用本發明提供的方法得到的含有不同R-和R!-取代基的式VI和式VII所示目標產物的結構和產率。其中，序號為VI-a至VI-e為手性a，a'-二取代吡咯垸的7V-Boc衍生物；以及目標產物，序號為VII-a至VII-e為手性a,a'-二取代吡咯烷的W-Cbz衍生物。序號V-a至V-e分別為不同R-和W-取代基的式V所示反應物。表1式V-VII所示的結構和產率tableseeoriginaldocumentpage7VII-ePhC三C-CH2=CHCH2-81VII-dCH2=CH-CH2=CHCH2-83VII-eCH2=CHCH2-CH2=CHCH2-76下面結合具體實施例對本發明做進一步說明，但本發明並不限於以下實施例。實施例1、(2&5i)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-a)的製備式VI-a將化合物(式V-a，1.0g，2.72mmol)與氫氧化鈉水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)生成的溶液在6(TC下攪拌反應1.0小時。然後將體系冷至室溫，加入(Boc)20(2.97g,13.6mmol)後繼續攪拌反應0.5小時。TLC顯示反應完成後，減壓下蒸去大部分有機溶劑。然後向殘留物中依次加入H2O(20mL)和Et2O(30mL)。分出的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水Na2S04乾燥。蒸去溶劑後得的粗產物經柱層析(矽膠，PE-EtOAc)得到0.56克(87%)油狀的(2&57)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸叔丁酯(式VI-a)。[a]D25=+32.6°(c0.2,CHC13)13CNMR:5153.7,134.7,116.9，84.5,79.6,69.6,57.5,48.4,39.5，38.8,31.6,29.6,28.8,28,2(3C)。元素分析CalcdforC14H21N02:C,71.46;H,8.99;N,5.95.Found:C,71.29;H,9.13;N，6.07。表明所得化合物正確。實施例2、(2&5i0-2-烯丙基-5-(l-丙炔基)批咯烷-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-b)的製備式VI-b米用與實施例1完全相同的條件，僅將式V-a化合物換為式V-b化合物，得到(2&57)-2-烯丙基-5-(l-丙炔基)吡咯垸-l-碳酸叔丁酯(式VI-b)，產率85%。[a]D25=+28.9°(c0.2，CHC13)13CNMR:3154.0,135.2,116.6，79.4,77.2,57.6,49.1,39.4,32.2,29.4，28.5,3,4(3C)。元素分析CalcdforC15H23N02:C,72.25;H,9.30;N,5.62.Found:C,72.04;H,9.47;N,5.48。表明所得化合物正確。實施例3、(2&57)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-l-碳酸叔丁酯(式VI-c)的製備式VI-c採用與實施例1完全相同的條件，僅將式V-a化合物換為式V-c化合物，得到(27，57)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-c)，產率87%。[a]D25=+37.7。(c0.2,CHC13)13CNMR(600C):5154.0,135.1,131.6(2C),128.1(2C),127.9,123.6,116.9,90.5,81.9，79.7,57.7，49.5,39.2,32.2,29.5，28.5(3C)。元素分析CalcdforC20H25NO2:C,77.14;H,8.09;N,4.50.Found:C,76.87;H，8.02;N,4.68。表明所得化合物正確。實施例4、(2&57)-2-烯丙基-5-乙烯基吡咯烷-l-碳酸叔丁酯(式VI-d)的製備式VI-d採用與實施例1完全相同的條件，僅將式V-a化合物換為式V-d化合物，得到(2&57)-2-烯丙基-5-乙烯基吡咯烷-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-d)，產率82%。[a]D25=-45.1。(c0.2,CHC13).13CNMR(500C):5154.7,140.1,135.3，116.6，113.7,77.2,60.5，58.2,39.7,30.4,28.9，28.4(3C)。元素分析CalcdforC14H23N02:C,70.85;H,9.77;N,5.90.Found:C,70.56;H,9.73;N,5.98.。表明所得化合物正確。實施例5、(2&5i)-2，5-二烯丙基吡咯烷-l-碳酸叔丁酯(式VI-e)的製備式VI-e採用與實施例1完全相同的條件，僅將式V-a化合物換為式V-e化合物，得到(2&5i)-2,5-二烯丙基吡咯垸-l-碳酸叔丁酉旨(式VI-e)，產率80%。13CNMR:5154.7,135.3(2C),116.7(2C)，79.4,77.2,58.0(2C),40.0，28.5(5C)。元素分析CalcdforC15H25N02:C,71.67;H,10.02;N,5.57.Found:C，71.49;H,10.21;N,5.50。表明所得化合物正確。實施例6、(2&5i)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸苄酯(式VII-a)的製備式VII-a將化合物(式V-a，1.0g，2.72mmol)和苄氧醯氯(1.39g，8.16mmol)的甲苯(5mL)溶液在110。C下加熱1小時後冷至80°C。然後加入Et3N(82mg，8.16mmol)再攪拌0.5小時。將反應體系冷至0。C後加入HCl水溶液(2.0M，20mL)終止反應。用Et20(2xl0mL)提取。合併的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水Na2S04乾燥。蒸去溶劑後得到的粗產物經柱層析(矽膠，PE-EtOAc)，得到0.63克(86%)油狀的(2&5/)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-l-碳酸苄酯(式VII-a)。[a]D25=+38.2°(c0.2，CHC13)13CNMR:3154.3,154.0,136.5,134.4,128.2，127.6,127.4,117.1，84.2,83.9,70.3,66.7，66.6,58.0，57.6,48.8,48.5,39.3,38.5，32.0,31.3，29.5，28.8。元素分析CalcdforC17H19N02:C,75.81;H,7.11;N，5.20.Found:C,75.56;H,7.27;N,5.43。表明所得化合物正確。實施例7、(2&5i)-2-烯丙基-5-(l-丙炔基)吡咯烷-l-碳酸苄酯(式Vn-b)的製備式VII-b將化合物(式V-b，1.0g，2.62mmol)和苄氧醯氯CbzCl(1.34g，7.86mmol)的甲苯(5mL)溶液在ll(TC下加熱1小時後冷至8(TC。然後將體系冷至(TC後加入NaHC03水溶液(10%W/V，20mL)終止反應。用Et20(2x10mL)提取。合併的有機相依次用蒸餾水、飽和NaCl水溶液洗滌和無水Na2S04乾燥。蒸去溶劑後得到的粗產物經柱層析(矽膠，PE-EtOAc)，得到0.53克(71%)油狀的(2&57)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯垸-1-碳酸苄酯(式vn-b)。[a]D25=+42.6。(c0.2,CHC13)13CNMR(500C):S154.2,136.9,134.7,128.1(2C),127.5,127.4(2C)，116.8，79.5,77.8,66.5，57.7，49.1,39.0,32.1,29.2，3.2。元素分析CalcdforC18H21N02:C,76.29;H，7.47;N,4.94.Found:C,76.03;H,7.59;N，5.03。表明所得化合物正確。實施例8、(2&5/0-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯垸-l-碳酸苄酯(式VII-c)的製備式VII-c採用與實施例6完全相同的條件，僅將式V-a化合物換為式V-c化合物，得到(2&57)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-l-碳酸苄酉旨(式VII-c)，產率81%。[a]D25=+78,9。(c0.2,CHC13)13CNMR(600C):S154.4,137.0,134.7,131.6(2C),128.3(2C),128.1(2C),128.0(2C)，127.7,127.6,123.2,117.1,89.9,82.5,66.8,58.0,49.7，39.0,32.3,29.4。元素分析CalcdforC23H23N02:C,79.97;H,6.71;N,4.05.Found:C,79.69;H,6.64;N，4.17。表明所得化合物正確。實施例9、(2&6J)-2-烯丙基-6-乙烯基哌啶-l-碳酸苄酯(式VII-d)的製備式VII-d採用與實施例6完全相同的條件，僅將式V-a化合物換為式V-d化合物，得至U(2&6i)-2-烯丙基-6-乙烯基哌啶-l-碳酸苄酯(式VII-d)，產率83%。[a]D25=-46.50(c0.2,CHC13)13CNMR(500C):S148.1,132.5，129.9,127.9,121.2(2C),120.6(2C),120.5,109.8,107.3，59.5，53.6，51.4，32.4,23.4,21.9。元素分析CalcdforC17H21N02:C,75.25;H,7.80;N,5.16.Found:C,74.96;H,7.74;N,5.23。表明所得化合物正確。實施例IO、(2S,5R)-2,5-二烯丙基吡咯烷-l-碳酸苄酯(式VII-e)的製備式VII-e採用與實施例6完全相同的條件，僅將式VII-a化合物換為式VII-e化合物，得到(2&5/)-2,5-二烯丙基吡咯烷-l-碳酸苄酯(式Vn-e)，產率76%。13CNMR:S155.2,137.0,135.0(2C),128.4(2C),127.8,127.7(2C),117.1(2C),66.6,58.5,58.0,39.9,39.2,28.8,28.3。元素分析CalcdforC18H23N02:C,75.76;H,8.12;N,4.91.Found:C,75.51;H,8.04;N,5.10。表明所得化合物正確。權利要求1、一種製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性α，α』-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物的方法，包括如下步驟1)將式V所示化合物與NaOH或KOH的水溶液、醇類和四氫呋喃組成的混合液進行去苄基反應；2)向所述步驟1)的反應體系中加入(Boc)2O進行反應，得到式VI所示含烯鍵和炔鍵取代基的手性α，α』-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物；其中，所述式V化合物中的R-和R1-和式VI化合物中的R-和R1-，均為碳原子數為2-18的含烯鍵或炔鍵的取代基。(式V)(式VI)2、根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟1)中，所述NaOH或KOH水溶液的濃度為1.0mol/L以上；所述醇類為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇中的一種或其任意組合的混合物，優選甲醇;所述式V化合物與NaOH的摩爾比是1:1-10;當所述NaOH水溶液的濃度為6mol/L時，所述NaOH水溶液、所述醇類和四氫呋喃的體積比為1:1-10:1-10;所述步驟2)中，所述(Boc)20與所述式V化合物的摩爾比為1:1-10。3、根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述步驟1)中，所述NaOH水溶液的濃度為6mol/L;當所述NaOH水溶液的濃度為6mol/L時，所述NaOH水溶液、所述醇類和四氫呋喃的體積比為1:2:2;所述式V化合物與NaOH的摩爾比是1:1-10;所述步驟2)中，所述(Boc)20與所述式V化合物的摩爾比為1:5。4、根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於所述步驟l)的反應溫度為室溫至10(TC;所述反應時間為0.1-10小時；所述步驟2)的反應溫度為0。C至10(TC;所述反應時間為0.1-10小時。5、根據權利要求4所述的方法，其特徵在於所述步驟l)的反應溫度為6(TC;所述步驟2)的反應溫度為室溫。6、一種製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性oc，a'-二取代吡咯烷的7V-Cbz衍生物的方法，是將式V化合物與CbzCl在有機溶劑中進行反應，得到式VII所示含烯鍵或炔鍵的取代基的手性a,ot'-二取代吡咯烷的AM3bz衍生物；其中，所述式V化合物中的R-和Ri-和式VII化合物中的R-和Ri-，均為碳原子數為2-18的含烯鍵或炔鍵的取代基；所述有機溶劑為環己烷、正庚烷、苯或甲苯中的一種或其任意組合的混合物。(式V)(式VII)7、根據權利要求6所述的方法，其特徵在於所述式V化合物與CbzCl的摩爾比為1:1-10。8、根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述式V化合物與CbzCl的摩爾比為h3。9、根據權利要求6或7所述的方法，其特徵在於所述反應溫度為室溫至所述有機溶劑的沸點，優選5(TC;所述反應時間為1.0-12小時。10、根據權利要求6或7所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑為甲苯。11、根據權利要求6或7所述的方法，其特徵在於先將式V化合物與CbzCl在有機溶劑中反應1.0-12小時，再加入三乙胺反應0.5-5小時，得到式VII所示含烯鍵或炔鍵的取代基的手性a，oc'-二取代吡咯烷的iV-Cbz衍生物；其中，所述式V化合物與三乙胺的摩爾比為1:5-15;所述式V化合物中的R-和rL和式vii化合物中的r-和r1-,均為碳原子數為2-18的含烯鍵或炔鍵的取代基;所述有機溶劑為環己垸、正庚烷、苯或甲苯中的一種或其任意組合的混合物。(式V)(式VII)全文摘要本發明公開了一種製備含烯鍵和炔鍵取代基的手性α，α』-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物或N-Cbz衍生物的方法。製備式VI所示N-Boc衍生物的方法是將式V化合物先與NaOH或KOH的水溶液、醇類和四氫呋喃組成的混合液進行去苄基反應，再加入(Boc)2O進行反應；製備式VII所示N-Cbz衍生物的方法，是將式V化合物與CbzCl在有機溶劑中進行反應即可。其中，式V、式VI和式VII化合物中的R-和R1-，均為碳原子數為2-18的含烯鍵或炔鍵取代基。該方法不依賴於催化氫化方法，反應條件簡單，反應產物產率高，均在75％以上，反應過程可用TLC進行跟蹤，且由於N-Boc或N-Cbz衍生物更易發生去保護反應，在有機合成領域更適宜於官能團的轉化，具有廣闊的應用前景。文檔編號C07D207/00GK101215252SQ20081005595公開日2008年7月9日申請日期2008年1月3日優先權日2008年1月3日發明者惠劉,王歆燕,程國林,胡躍飛申請人:清華大學