注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製作方法

2023-09-20 04:04:15

注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種注射用比阿培南組合物凍乾粉針，涉及藥品及藥品製造【技術領域】，包含以下重量份原料成分：比阿培南1份，殼聚糖納米粒0.2～10份，注射用水91.18～93.08份。本發明的優點是：本發明提供的阿培南組合物凍乾粉針使用殼聚糖納米粒替代甘露醇作為凍乾粉針的凍幹骨架劑，消除了甘露醇對人體的活性作用，不僅同時很好地解決了穩定性和溶解度的問題，而且顯著增強了比阿培南的抗菌效果，在臨床上可減少比阿培南用量，降低比阿培南不良反應，是一種成功的比阿培南組合物凍乾粉針製劑，為比阿培南的臨床應用開創了新思路。
【專利說明】注射用比阿培南組合物凍乾粉針
【技術領域】:
[0001]本發明涉及藥品及藥品製造【技術領域】，尤其涉及一種注射用比阿培南組合物凍乾粉針。
【背景技術】:
[0002]比阿培南(Biapenem)化學名稱為(_)6_[[ (4R，5S，6S)_2_ 羧基 _6_[ (IR)-1-羥乙基]_4~甲基-rJ-氧代_1-氣雜雙環[3.2.0]庚_2_稀-3-基]硫]-6, 7- 二氧-5H-批啶[I, 2-a] [I, 2，4]三唑-4-鐵內鹽。
[0003]比阿培南由日本Lederle公司和美國氰胺公司開發，由日本Lederle公司和日本明治株式會社於2002年3月聯合在日本上市。
[0004]比阿培南是新型1β_甲基碳青黴烯類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的殺菌作用；抗革蘭氏陰性菌，特別是抗綠膿桿菌的活性比亞胺培南強；對需氧性革蘭氏陽性菌的抗菌活性稍低於亞胺培南；抗厭氧菌活性與亞胺培南相同。
[0005]本品對內 醯胺酶穩定，不需合用酶抑制劑。對腎脫氫肽酶(DHP-1 )的穩定性較伊米培南強，無須和DHP-1抑制劑聯合用藥；藥物動力學性質優良，毒性低，無腎毒性及中樞神經系統毒性；對並發性腹腔內感染、下呼吸道感染以及並發性尿道感染有良好的治療效果，耐受性好，不良反應率低。臨床適用於治療細菌性腦膜炎、慢性支氣管炎繼發感染、肺炎、肺化膿症、腎盂腎炎、複雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎，預計會成為治療重症感染的新的一線藥物。比阿培南對整形手術感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效，已經在全世界多個國家上市。
[0006]目前比阿培南上市銷售的劑型為無菌分裝製劑，是由無菌原料藥直接分裝獲得的粉針劑，該劑型對原料和環境要求較高，成本較大；而比阿培南在水溶液中穩定性又較差，不適合做成水針製劑。
[0007]中國發明專利(CN102068413)公開了一種比阿培南脂質體凍幹製劑，是將比阿培南用含有抗氧化劑的中性磷脂、負電荷磷脂和膽固醇形成的脂質體包封得到的凍幹製劑。該脂質體凍幹製劑毒副作用減小，藥效未降低，且解決了質量穩定性問題。但脂質體的粒徑寬且分布廣，其載藥量大小不易控制，臨床應用劑量不易控制。
[0008]殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無活性的甲殼素經脫乙醯基後得到的。殼聚糖呈弱鹼性，有很強的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機或有機酸合成鹽。殼聚糖有良好的生物相容性、可降解性和黏膜粘附性，其很多生理活性使其在醫藥領域特別是藥物製劑方面有著廣泛的應用。殼聚糖納米粒是一種粒徑不大於IOOnm的微粒，作為一種藥物載體具有緩釋和靶向作用，但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型。

【發明內容】
:
[0009]本發明在大量實驗的基礎上，研發了一種注射用比阿培南組合物凍乾粉針，解決了本領域目前存在的比阿培南粉針的不足，為比阿培南凍乾粉針製劑領域開拓了新的局面。
[0010]本發明所要解決的技術問題採用以下技術方案來實現。
[0011]本發明提供的比阿培南組合物凍乾粉針，由比阿培南、殼聚糖納米粒、注射用水構成，其特徵在於:殼聚糖納米粒可以作為比阿培南的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與比阿培南組合後起到協同抗菌作用)。
[0012]一種注射用比阿培南組合物凍乾粉針，其特徵在於，包含以下重量份的原料成分:
[0013]比阿培南1份
[0014]殼聚糖納米粒0.2~10份
[0015]注射用水91.18~93.08份。
[0016]本發明提供一 種注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟:
[0017]一、殼聚糖納米粒的製備:
[0018]1、將殼聚糖粉末粉碎後經過100目篩網過篩；
[0019]2、稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0020]3、用 l%NaOH 調節 ρΗ=5.0 ；
[0021]4、攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒；
[0022]5、將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉澱，用純水洗滌3次後，冷卻後真空乾燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低於2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mV ；
[0023]二、注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備:
[0024]1、將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0025]2、加入處方量的比阿培南並攪拌溶解至澄清；
[0026]3、用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩衝鹽調pH至5.0，加入0.1%的活性炭攪拌30min,濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按比阿培南計每瓶0.2g計算裝量；
[0027]4、根據檢測要求灌裝，半壓塞後送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2h後，緩慢升溫至-5V~0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3h，冷凍乾燥結束，出箱。
[0028]本發明的有益效果為:
[0029]本發明提供的阿培南組合物凍乾粉針使用殼聚糖納米粒替代甘露醇作為凍乾粉針的凍幹骨架劑，消除了甘露醇對人體的活性作用，不僅同時很好地解決了穩定性和溶解度的問題，而且顯著增強了比阿培南的抗菌效果，在臨床上可減少比阿培南用量，降低比阿培南不良反應，是一種成功的比阿培南組合物凍乾粉針製劑，為比阿培南的臨床應用開創了新思路。【具體實施方式】:
[0030]以下實施例用於說明本發明，然而，這些實施例不限制本發明範圍。
[0031]實施例一、注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備，以1000支計。
[0032]1、處方:
[0033]比阿培南200g
[0034]殼聚糖納米粒 100g
[0035]注射用水2000ml
[0036]2、製備工藝:
[0037]稱取100g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0038]加入200g的比阿培南並攪拌溶解至澄清。
[0039]用磷酸二氫鈉 和磷酸氫二鈉的緩衝鹽調pH至5.0，加入0.1%的活性炭攪拌30min,濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按比阿培南計每瓶0.2g計算裝量。
[0040]根據檢測要求灌裝，半壓塞後送入冷凍乾燥機中，降溫至-40°C，保溫2h後，緩慢升溫至-5V~O°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3h，冷凍乾燥結束，出箱。
[0041]實施例二、注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備，以1000支計。
[0042]1、處方:
[0043]比阿培南200g
[0044]殼聚糖納米粒 130g
[0045]注射用水2000ml
[0046]2、製備工藝:
[0047]稱取130g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0048]加入200g的比阿培南並攪拌溶解至澄清。
[0049]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩衝鹽調pH至5.0，加入0.1%的活性炭攪拌30min,濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按比阿培南計每瓶0.2g計算裝量。
[0050]根據檢測要求灌裝，半壓塞後送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2h後，緩慢升溫至-5V~O°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3h，冷凍乾燥結束，出箱。
[0051]實施例三、注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備，以1000支計。
[0052]1、處方:
[0053]比阿培南200g
[0054]殼聚糖納米粒 80g
[0055]注射用水2000ml
[0056]2、製備工藝:
[0057]稱取80g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0058]加入200g的比阿培南並攪拌溶解至澄清。[0059]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩衝鹽調pH至5.0，加入0.1%的活性炭攪拌30min,濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按比阿培南計每瓶0.2g計算裝量。
[0060]根據檢測要求灌裝，半壓塞後送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2h後，緩慢升溫至-5V~O°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3h，冷凍乾燥結束，出箱。
[0061]抑菌性實驗
[0062]實驗目的:觀察注射用比阿培南組合物凍乾粉針的抑菌作用；
[0063]藥物:40mg/ml比阿培南溶液,40mg/ml殼聚糖納米粒溶液,20mg/ml比阿培南組合物溶液；
[0064]方法及判斷標準:使用紙片法，觀察抑菌圈的大小。抑菌圈越大，表示藥物抑菌作用越強，即細菌對該藥敏感度越高。抑菌程度標準如下:抑菌圈〈10mm，表示不敏感或輕度敏感；抑菌圈IOmm~15mm，表示中度敏感；抑菌圈>15mm，表示高度敏感。
[0065]步驟:
[0066]1、用滅菌小棉籤蘸取已配製好的金黃色葡萄球菌液(濃度為108cfu/ml)，以剛浸溼整個棉籤為度，輕輕地從4個不同方向平行交叉劃線，使菌液均勻塗布於整個瓊脂平板 表面。
[0067]2、分別配製40mg/ml比阿培南溶液,40mg/ml殼聚糖納米粒溶液,20mg/ml比阿培南組合物溶液，各取2ml於試管中(另加一組空白對照)，並標記。用無菌小鑷子取圓形濾紙8張，每兩張浸於同一種藥液中，浸透後取出，浙去過多的藥液。將2片含一種藥液的濾紙分別放在已接種細菌的瓊脂平板表面的不同區域。為了位置間隔準確，事先在皿底用標記筆做上記號。
[0068]3、將培養皿放入孵箱內於37°C孵育24h，觀察紙片周圍有無抑菌圈，將結果記錄於表1中。測量抑菌圈的直徑，比較各藥的抗菌效力。
[0069]結果:
[0070]表1抑菌性試驗結果(n=8)
[0071]
【權利要求】
1.一種注射用比阿培南組合物凍乾粉針，其特徵在於，包含以下重量份的原料成分: 比阿培南1份 殼聚糖納米粒0.2~10份 注射用水91.18~93.08份。
2.—種權利要求1所述注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的製備: (1)將殼聚糖粉末粉碎後經過100目篩網過篩； (2)稱取上述過100目篩網的殼聚糖粉末100g，室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 調節 pH=5.0 ； (4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，得膠體溶液，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯成納米粒；(5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉澱，用純水洗滌3次後，冷卻並置減壓乾燥箱中乾燥得到殼聚糖納米粒，水分低於2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用比阿培南組合物凍乾粉針的製備: (1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； (2)加入處方量的比阿培南並攪拌溶解至澄清； (3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩衝鹽調pH至5.0，加入0.1%的活性炭攪拌30min，濾除活性炭，藥液再經0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按比阿培南計每瓶0.2g計算裝量； (4)根據檢測要求灌裝，半壓塞後送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2h後，緩慢升溫至-5V~O°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3h，冷凍乾燥結束，出箱。
【文檔編號】A61P31/04GK103536559SQ201310481826
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優先權日:2013年10月15日
【發明者】汪六一, 汪金燦, 饒經緯 申請人:海南衛康製藥(潛山)有限公司