單核對氨基、對硝基苯甲醯異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法

2023-09-19 14:23:20

專利名稱：單核對氨基、對硝基苯甲醯異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一系列具有抗癌活性的有機錫配合物的合成方法，具體為採用更加簡潔高效的工藝合成—系列具有抗癌活性的有機錫配合物的合成方法。
背景技術：
已知以芳香異羥肟酸作配體合成的一系列配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞抗癌活性很高(見文獻ZL99108250.8、ZL99108230.3)，但合成工藝較複雜，主要表現在文獻專利的生產工藝中採用的溶劑是甲苯，為毒害很大的一類溶劑；整個生產過程需要加熱回流，這對生產設備的要求很高，要求密閉、循環水冷卻等，需要大量能源；後處理複雜，需蒸餾除去大量溶劑，才可經進一步處理得到產品。

發明內容
本發明為解決已知技術存在的缺點，提供一種簡潔高效、易於工業化的單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法。
本發明是採用如下技術方案實現的本發明涉及方法改進的單核芳香異羥肟酸二烴基配合物R2Sn(p-X-C6H5-CONOH)2，通過元素分析、紅外光譜以及核磁共振氫譜確認該配合物的結構通式如下 結構式中R＝乙基，丁基，苯基；結構式中X＝氨基時，配體(HL1)為對氨基苯甲醯異羥肟酸X＝硝基時，配體(HL2)為對硝基苯甲醯異羥肟酸。
1、本發明的合成路線為
2、本發明所述的合成方法如下(1)配體(HL1)——對氨基苯甲醯異羥肟酸(p-NH2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶於15ml冰水中，並在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然後加入20mmol對氨基苯甲酸甲酯p-NH2-C6H5COOCH3，室溫攪拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉澱析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結晶，乾燥至恆重得產品HL1。
(2)配體(HL2)——對硝基苯甲醯異羥肟酸(p-NO2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶於15ml冰水中，並在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然後加入20mmol對硝基苯甲酸甲酯(p-NO2-C6H5COOCH3)，室溫攪拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉澱析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結晶，乾燥至恆重，得到產品(配體)HL2，(3)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將1.0-1.8mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol對位取代苯甲醯異羥肟酸(p-X-C6H5COHNOH)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室溫下通氮氣並攪拌。然後加入20ml水，立即析出白色沉澱。過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉澱，在乙醇和氯仿溶液中重結晶，得到產品R2Sn(p-X-C6H5-CONHO)2。
3、本發明實驗所用儀器藥品儀器德國varlo EL元素分析儀美國PE1730傅立葉變換紅外光譜儀，以KBr壓片制樣1HNMR用Varian 300MHz核磁共振儀北京泰克儀器有限公司制顯微熔點測定儀藥品二氯二烴基錫購自Aldrich公司，其它試劑為分析純，溶劑均經常規無水處理。
4、結構表徵(1).紅外光譜分析這些配合物的紅外光譜數據見表1。比較配體和配合物的數據，在配合物IR中可觀察到2700cm-1處配體O-H...O的伸縮震動吸收消失。這是由於CO-NHOH基團質子丟失導致分子間氫鍵消失。配合物中νC＝O吸收在1600cm-1附近，與配體的νC＝O吸收(在1680cm-1附近)相比較明顯向低頻移動，這表明配體的羰基氧原子與錫發生了配位作用。同時，3200cm-1處的吸收表明配體的νNH2和-NHOH基團的νNH在相應配合物中仍然存在。因此IR表明配合物中由CONH-OH中的羰基氧與錫配位。同時配合物在535-400cm-1區域內，出現了兩個或兩個以上的強吸收，這是νSn-O峰。出現多峰是由於Sn-O鍵長不同引起。表1.配體與配合物的紅外光譜(IR)數據配合物 1700-1500 Sn-O Sn-C Sn-ClN-O ＞3000HL11648m，1599s 897s 3279s，3334s1537s，1507s1 Et2Sn(L1)21605s，1558w512m 627s 915s 3216s，3348s1539w 561w2 Bun2Sn(L1)21607s，1562w515m 629s 915s 3219s，3352ss1534w 557w3 Ph2Sn(L1)21601s，1559w514s 626s 914s 3240s，3323s1535m 448m 557wHL21652s，1599s 898s 3249s1561w，1515s4 Et2Sn(L2)21620m，1581s520m 567w 962m 3192s1519s 498w5 Bun2Sn(L2)21598m，1526s530m 581s 1016m 3115s1585s，1525s501w6 Ph2Sn(L2)21579s，1529s517m 559w 918s 3202ss＝強；m＝中；w＝弱；b＝寬.(2).核磁共振氫譜分析1HNMR數據見表2。圖譜給出了所有相應於配合物的結果。表2.配體與配合物的核磁譜(NMR)數據配合物H(3)(J/Hz) H(2)(J/Hz) 4-X Sn-RdNH-O2J(Sn-H)(Hz)HL17.75d6.82d 5.35s 8.17sb， 10.54sb(9.0)(9.0)1 Et2Sn(L1)27.74d6.82d 5.33s 1.37t 12.01sb 90.0(7.8)(7.5) 1.48q2Buu2Sn(L1)27.71d 6.81d5.45s1.01t，1.22m 12.29sb(8.4) (8.4) 1.79m3Ph2Sn(L1)27.71d 6.80d5.37s7.36d no.
(8.4) (8.4) 7.50m，7.85dHL28.49d 8.24d 9.13br(9.0) (9.0)4Et2Sn(L2)28.44d 8.31d 1.43t，1.75q90.0(8.7) (8.7)5Bun2Sn(L2)28.40d 8.20d 0.98t，1.53br，(8.8) (8.8) 1.87br6Ph2Sn(L2)28.36d 8.23d 7.44-8.00mno(9.0) (9.0)aδvalues in ppm；spectra run in CDCl3unless stated otherwise.bIn DMSO-d6.cBuried under the Ph-Sn resonances.dPlus the119Sn satellites.
5、抗癌活性體外抗癌活性見下表3。從表中的測試結果可知，本工藝生產的系列化和物具有廣譜、低毒和強效抗癌活性(1)廣譜該系列配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T。
(2)低毒以Wish-人羊膜細胞為例，用SRB法，作用時間72h，發現該系列配合物對正常細胞的毒性濃度為10-6mol/L，比其對腫瘤細胞的抑制濃度10-8mol/L差兩個數量級。
(3)強效該系列配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈現很好的抗癌活性。表3該系列配合物體外抗癌活性總結CompoundHL-60KBBel-7402 HelaBT1 Et2Sn(L1)2++ ++ ++ ++++2 Bun2Sn(L1)2++ +++ ++ ++++++3 Ph2Sn(L1)2++ ++ ++ +++++4 Et2Sn(L2)2++ ++ ++ ++++5 Bun2Sn(L2)2++ +++ ++ ++++++6 Ph2Sn(L2)2++ ++ ++ +++++順鉑++ ++ ++ ++++++＂-＂表示IC50＞1×10-4mol/L無效；＂+＂表示IC50≤1×10-4mol/L弱效；＂++＂means表示≤1×10-5mol/L中效；＂+++＂表示sIC50≤1×10-6mol/L強效本發明所述合成方法採用甲醇作為溶劑，排除了甲苯帶來的毒性；且不需要回流，在室溫下反應即可，生產設備很簡單便於工業化生產；後處理也很簡單，在反應液中加入水即可使產品析出；稍作處理即可得到純品。所以總的來說本工藝比文獻工藝要更加簡潔高效。
具體實施例方式實施例1配合物[Bun2Sn((p-NH2-C6H5CONHO)2]的合成，結構如前所述1、合成路線2、製備方法(1)配體(HL1)——p-NH2-C6H5CONHOH的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶於15ml冰水中，並在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然後加入20mmol p-NH2-C6H5COOCH3，室溫攪拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉澱析出，抽濾。在甲醇/水混合溶劑中重結晶，乾燥至恆重，得配體HL1。
(2)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將Bun2SnCl2(0.303g，1.0mmol)加至HL1(0.404g，2.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室溫下通氮氣並攪拌。然後加入20ml水，立即析出白色沉澱。過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉澱，在氯仿和乙醇溶液中重結晶，得到白色固體產品。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞均呈現極好的抑制力。
實施例2配合物[Bun2Sn(p-NO2-C6H5-CONHO)2]的合成工藝，結構如前所述1、合成路線
2、製備方法(1)配體HL2——p-NO2-C6H5-CONHOH的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶於15ml冰水中，並在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然後加入20mmol p-NO2-C6H5-COOCH3，室溫攪拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉澱析出，抽濾。在甲醇/水混合溶劑中重結晶，乾燥至恆重，得配體HL2。
(2)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將Bun2SnCl2(0.545g，1.8mmol)加到HL2(0.516g，3.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室溫下通氮氣並攪拌。然後加入20ml水，立即析出白色沉澱。過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉澱，在氯仿和乙醇溶液中重結晶，得到白色固體產品。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細胞，B癌細胞，T癌細胞均呈現極好的抑制力。
權利要求
1.單核對氨基、對硝基苯甲醯異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法，其結構通式為 結構式中R＝乙基，丁基，苯基；結構式中X＝氨基時，配體(HL1)為對氨基苯甲醯異羥肟酸，X＝硝基時，配體(HL2)為對硝基苯甲醯異羥肟酸，其特徵為該合成方法採用如下合成步驟(1)配體(HL1)——對氨基苯甲醯異羥肟酸(p-NH2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶於15ml冰水中，並在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然後加入20mmol對氨基苯甲酸甲酯(p-NH2-C6H5COOCH3)，室溫攪拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉澱析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結晶，乾燥至恆重，得到產品HL1，(2)配體(HL2)——對硝基苯甲醯異羥肟酸(p-NO2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶於15ml冰水中，並在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然後加入20mmol對硝基苯甲酸甲酯(p-NO2-C6H5COOCH3)，室溫攪拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉澱析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結晶，乾燥至恆重，得到產品HL2，(3)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將1.0-1.8mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol對位取代苯甲醯異羥肟酸(p-X-C6H5CONHOH)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)，在室溫下通氮氣並攪拌，然後加入20ml水，立即析出白色沉澱，過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉澱，在乙醇和氯仿溶液中重結晶，得到產品單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物R2Sn(p-X-C6H5CONHO)2。
全文摘要
本發明為單核對氨基、對硝基苯甲醯異羥肟酸二烴基配合物的合成新方法。該配合物的結構通式為右式，結構式中R=乙基,丁基,苯基;結構式中X=氨基時,配體為HL
文檔編號C07C259/00GK1356312SQ0113515
公開日2002年7月3日 申請日期2001年11月29日 優先權日2001年11月29日
發明者李青山, 黃計軍, 韓玲革, 楊慧元, 許華 申請人:山西醫科大學