一種磺苄西林鈉的製備方法

2023-09-11 18:26:30 5

專利名稱：一種磺苄西林鈉的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種磺苄西林鈉的製備方法，具體地，涉及混旋磺苄西林鈉的製備方法。
背景技術：
磺苄西林鈉，英文名為sulbenicillin disodium，中文化學名為(2S，5R，6R)-3， 3- 二甲基-6- (2-苯基-2-磺基乙醯氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚 燒-2-甲酸二鈉鹽。其結構式為 分子式為C16H16N2Na2O7S2，分子量為 458. 42。磺苄西林鈉是日本武田藥品公司研究開發的一種具光學活性的廣譜半合成青黴 素，於1973年上市，1990年收入中國藥典。磺苄西林鈉與細胞膜上的青黴素結合蛋白結合 而妨礙細菌細胞壁粘肽的合成，使之不能交聯而造成細胞壁的缺損，致使細菌細胞破裂而 死亡。本品對大腸埃希菌、變形桿菌、腸桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸菌屬等腸桿菌 屬等腸菌科細菌，以及銅綠假單胞菌，流感嗜血桿菌，奈瑟菌屬等其他革蘭陰性菌具有抗菌 作用。本品對溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌和耐藥的金葡菌亦有較強的抗菌活性，對消化鏈球 菌，梭形芽孢桿菌在內的厭氧菌也有一定作用。磺苄西林鈉合成的關鍵在如何在6-APA的6位引入側鏈α磺基苯乙醯基。下面 為文獻報導的合成方法之一
由於鹼性水溶液對β-內醯胺環及醯氯有一定的破壞作用，收率受到一定影響。但因其反 應所需溶劑價廉易得，後處理較簡單，故仍多用。如夏莘強等「半合成青黴素 旋光性α -磺 苄青黴素合成的改進」(《抗生素》，1981，6(1) :23-24)，向紅琳等「磺苄西林鈉的合成工藝 改進」(《中國藥科大學學報》，200738 (6) 496-498)都公開了合成右旋磺苄西林鈉的方法。 現有技術中採用該方法製備磺苄西林鈉，其反應時間長，產率也不理想，特別是純度不高， 且操作條件比較苛刻，給工業化生產帶來不便。鑑於此，提出本發明的磺苄西林鈉的製備方法。

發明內容
本發明的目的在於提供一種磺苄西林鈉的製備方法，該方法得到的磺苄西林鈉的 收率高、純度高，且適合產業化生產。為實現本發明的發明目的，提供一種磺苄西林鈉的製備方法，包括如下方法(a)由α -磺苯乙酸製備α -磺苯乙醯氯；(b)將6-APA加入到水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中，其中水、乙醇和 2_甲基四氫呋喃的體積比為6 3-4.5 1-1.5，該混合溶劑保持溫度在15-251之間，再 滴加氫氧化鈉溶液調節PH至5. 6-7. 0，在15-25°C攪拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加 α -磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持反應液ρΗ5. 6-7. 0，室溫反應20_40分鐘， 得到磺苄西林鈉粗品；(c)步驟(b)得到的磺苄西林鈉粗品經後處理得到最終產物磺苄西林鈉；優選的，在滴加α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液時，滴加速度控制在每分鐘滴加 α -磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液總液量的1/25-1/35。優選的，步驟(b)中6-APA與α -磺苯乙醯氯的物質的量比為1 1. 05-1. 3。所述氫氧化鈉溶液的濃度為10% 20%。步驟(a)的反應過程包括將α-磺苯乙酸攪拌溶於乙醚中，於-5 0°C滴加氯 化亞碸，滴加N，N-二異丙基乙胺，然後在溫度20 30°C的條件下攪拌反應1. 5-3小時，反 應完畢後，減壓蒸餾至幹，重複2-3次將蒸餾後的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹， 即得到α-磺苯乙醯氯。優選的，α -磺苯乙酸與N，N- 二異丙基乙胺的物質的量的比為1 0. 03-0. 05。步驟(a)中α -磺苯乙酸與氯化亞碸的物質的量比為1 1 14 ；其優選1 2_8 ； 更優選1 5-6.5。在步驟(c)中後處理的過程包括在室溫條件下，在步驟(b)反應完畢的磺苄西林 鈉粗品溶液中滴加稀鹽酸，調節PH至1-1. 5，然後再加入正丁醇，分層，取有機相提取液，得 到磺苄西林有機溶液；在溫度為0-5°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴加碳酸氫鈉溶 液，保溫攪拌20-30分鐘，靜置分層，分出水層，然後向水層分別加入有機醚萃洗2-3次，之 後再水層中加入活性炭吸附15-20分鐘，過濾除炭，所得濾液經冷凍乾燥得到磺苄西林鈉。所述的磺苄西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.5-2。正丁醇與磺苄西林鈉粗品的溶液的體積比為3 0.8-1.2。其中，碳酸氫鈉溶液的濃度20 30%。其它的鹼性鈉鹽如Na2CO3等也可用於本 發明，但本發明不限於上述幾種鈉鹽；所有使磺苄西林生成磺苄西林鈉的物質均屬於本發明的保護範圍。所述冷凍乾燥的工藝可以使用現有技術常規的方法，其優選，將濾液快速降溫 至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0. 5 1小時，然後緩慢 降溫至-50 -45°C，保溫冷凍2-3小時，之後抽真空，升溫至25-30°C，乾燥20-40小時。下面詳細對本發明的技術方案進行說明本發明的在6-APA與α-磺苯乙醯氯的反應在水、乙醇和2-甲基四氫呋喃組成的 混合溶劑中進行，且水、乙醇和2-甲基四氫呋喃體積比為6 3-4.5 1-1.5。在現有技術公開的製備方法中，為了減少在反應過程中6-ΑΡΑ中β -內醯胺環 開環，通常在比較低的溫度下進行，均在溫度比較低的條件下進行，給工藝化生產帶來 了不便，本發明通過溶劑的改變，將6-ΑΡΑ加入到水、乙醇和2-甲基四氫呋喃體積比為 6 3-4.5 1-1.5的混合溶劑中，即使在溫度15-251時，64 4很穩定，在此反應體系中， 6-ΑΡΑ與醯氯的反應溫度更接近於室溫，適合工藝化生產，且使得最終的D (-)-磺苄西林鈉 收率高、純度高。在6-ΑΡΑ與磺苯乙醯氯的反應過程，磺苯乙醯氯遇水分解，是反應不能夠完全 進行，因此磺苯乙醯氯適當過量，但是當醯氯太多時，與6-ΑΡΑ反應完全後會與水反應 分解產生雜質帶入產品中，因此本發明優選6-ΑΡΑ與α-磺苯乙醯氯的物質的量比為 1 1.05-1.3。在滴加α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液時，滴加速度控制在每分鐘滴加α-磺苯 乙醯氯的乙酸丁酯溶液總液量的1/25-1/35。通過控制滴加α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液的速度，使得α-磺苯乙醯氯與 6-ΑΡΑ能夠充分接觸、充分反應，如果滴加的速度太慢，比較整個生產耗時、耗能，增加了生 產成本，當滴加磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液的速度太快，局部的磺苯乙醯氯過量，會與水反 應分解產生雜質帶入產品中。與現有技術磺苄西林鈉合成方法相比，本發明磺苄西林鈉的合成方法的有益效果 為本發明在合成過程中，通過溶劑或催化劑的改變，例如在步驟(a)中僅僅加入少 量的N，N-二異丙基乙胺，即可提高了 α-磺苯乙醯氯的收率，尤其步驟(b)中通過反應溶 劑的改變，即採用水、乙醇和2-甲基四氫呋喃混合溶劑，使得該步反應的反應溫度比現有 技術有很大的改進，更接近於室溫，減少了能耗，對反應物結構的破壞性小，反應收率高，且 整個反應的過程的收率比較高，可達到56%以上，純度達到95%以上。
具體實施例方式以下實施例僅用於說明本發明，本發明保護範圍並不受這些實施例的限制。實施例1將52. 4g的α-磺苯乙酸攪拌溶於IOOmL乙醚中，於_2°C滴加氯化亞碸115mL， 滴加2. Oml N, N-二異丙基乙胺，然後在溫度25°C的條件下攪拌反應1.5小時，反應完畢 後，減壓蒸餾至幹，重複2次將蒸餾後的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹，即得到 58. Ig α-磺苯乙醯氯，收率81.0% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、29mL乙醇和IOmL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中，
5保持溫度在15°C，再滴加濃度為10%氫氧化鈉溶液調節pH至7. 0，在15°C攪拌至固體完全 溶解，保持該溫度下滴加含有31. 2g α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，其中α-磺苯乙醯氯 的乙酸丁酯溶液在30分鐘內均勻滴加完畢，維持反應液ρΗ7. 0，室溫反應20分鐘，得到磺苄 西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺苄西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節ρΗ至 1.0，然後再加入正丁醇，其中正丁醇與磺苄西林鈉粗品溶液的體積比為3 0.8，分層，取 有機相提取液，得到磺苄西林有機溶液；在溫度為5°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺苄西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 2.0，保 溫攪拌30分鐘，靜置分層，分出水層，然後向水層乙醚萃洗2次，在水層再加入活性炭吸附 20分鐘，過濾除炭，濾液經冷凍乾燥得到32. 6g磺苄西林鈉，收率74. 5 %，總收率為59. 9 %， 純度為 98. 5%0 核磁共振分析結果=1H-NRM (400MHz，D2O)，σ (ppm)，1. 4652 (t，6H，CH3)， 4. 188 (d, H, -CH-COONa)，5. 029 (s, H, Ar-CH)，5. 455 (t, 2H, CH)，7. 474 (b, 5H, Ar-H)。實施例2將52.4g的α-磺苯乙酸攪拌溶於IOOmL乙醚中，於_3°C滴加氯化亞碸89mL，滴 加1. 2ml N, N- 二異丙基乙胺，然後在溫度20°C的條件下攪拌反應2. 5小時，反應完畢後， 減壓蒸餾至幹，重複2次將蒸餾後的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹，即得到61. 2g α-磺苯乙醯氯，收率85. 4% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、25mL乙醇和12. 5mL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑 中，保持溫度在25°C，再滴加濃度為15%氫氧化鈉溶液調節ρΗ至6.0，在25°C攪拌至固體 完全溶解，保持該溫度下滴加含有34. Og α -磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持 反應液ρΗ6. 0，室溫反應40分鐘，得到磺苄西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺苄西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節ρΗ至 1.5，然後再加入正丁醇，其中正丁醇與磺苄西林鈉粗品溶液的體積比為3 1.2，分層，取 有機相提取液，得到磺苄西林有機溶液；在溫度為2°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺苄西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.8，保 溫攪拌20分鐘，靜置分層，分出水層，然後向水層乙醚萃洗3次，在水層再加入活性炭吸附 15分鐘，過濾除炭，濾液經冷凍乾燥得到29. 8g磺苄西林鈉，收率68. 5%,總收率為58. 0%， 純度為 98.7%。核磁共振分析結果=1H-NRM (400MHz，D2O), σ (ppm)，1. 4651 (t，6Η，CH3), 4. 168 (d, H, -CH-COONa)，5. 036 (s, H, Ar-CH)，5. 469 (t, 2H, CH) ,7. 481 (b, 5H, Ar-H)。實施例3將52.4g的α-磺苯乙酸攪拌溶於IOOmL乙醚中，於_5°C滴加氯化亞碸160mL，滴 加1. 6ml N, N- 二異丙基乙胺，然後在溫度25°C的條件下攪拌反應2. 0小時，反應完畢後， 減壓蒸餾至幹，重複2次將蒸餾後的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹，即得到59. 2g α-磺苯乙醯氯，收率82. 6% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、34mL乙醇和8. 5mL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑 中，保持溫度在20°C，再滴加濃度為10%氫氧化鈉溶液調節ρΗ至5. 6，在20°C攪拌至固體 完全溶解，保持該溫度下滴加含有30. Og α -磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持 反應液ρΗ5. 6，室溫反應30分鐘，得到磺苄西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺苄西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節ρΗ至1.3，然後再加入正丁醇，其中正丁醇與磺苄西林鈉粗品溶液的體積比為3 1，分層，取有 機相提取液，得到磺苄西林有機溶液；在溫度為0°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴加 質量百分濃度為20%碳酸氫鈉溶液，其中磺苄西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.5，保溫 攪拌25分鐘，靜置分層，分出水層，然後向水層乙醚萃洗2次，在水層再加入活性炭吸附20 分鐘，過濾除炭，濾液經冷凍乾燥，其中冷凍乾燥的過程為將濾液快速降溫至_27°C，且保溫 1小時，再升溫至_15°C，保溫0. 5小時，然後緩慢降溫至-50°C，保溫冷凍3小時，之後抽真 空，升溫至30°C，乾燥30小時，得到30. 9g磺苄西林鈉，收率71%，總收率為58. 6%，純度 為 97. 9%0 核磁共振分析結果=1H-NRM(^OMHzjD2O)，σ (ppm)，1. 4658t，6H，CH3)，4. 185 (d,
H,-CH-COONa)，5. 024 (s, H, Ar-CH)，5. 385 (t, 2H, CH)，7. 475 (b, 5H, Ar-H)。實施例4將52.4g的α-磺苯乙酸攪拌溶於IOOmL乙醚中，於_5°C滴加氯化亞碸36mL，滴加
I.8mlN，N-二異丙基乙胺，然後在溫度27°C的條件下攪拌反應3.0小時，反應完畢後，減壓 蒸餾至幹，重複2次將蒸餾後的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹，即得到56. 8g α -磺 苯乙醯氯，收率79. 3% ；將20. 5g6-APA加入到50mL水、34mL乙醇和IlmL 2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中， 保持溫度在25°C，再滴加濃度為25%氫氧化鈉溶液調節pH至6. 5，在25°C攪拌至固體完全 溶解，保持該溫度下滴加含有36. Sg α -磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持反應 液ρΗ6. 5，室溫反應20分鐘，得到磺苄西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺苄西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節pH至 1.2，然後再加入正丁醇，其中正丁醇與磺苄西林鈉粗品溶液的體積比為3 1，分層，取有 機相提取液，得到磺苄西林有機溶液；在溫度為3°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為25%碳酸氫鈉溶液，其中磺苄西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.8， 保溫攪拌20分鐘，靜置分層，分出水層，在水層再加入活性炭吸附20分鐘，過濾除炭，濾 液經冷凍乾燥，其中冷凍乾燥的過程為將濾液快速降溫至_35°C，且保溫0.5小時，再升溫 至-10°C，保溫1小時，然後緩慢降溫至_45°C，保溫冷凍2小時，之後抽真空，升溫至25°C， 乾燥40小時，即得到31. 9g磺苄西林鈉，收率73%，總收率為57. 8 %。核磁共振分析結 果=1H-NRM(400MHz，D2O)，σ (ppm)，1. 496(t，6H，CH3)，4. 181 (d, H, -CH-COONa), 5. 041 (s, H, Ar-CH)，5. 459 (t, 2H, CH)，7. 479 (b, 5H, Ar-H)。實施例5將52. 4g(0. 24mol)的α -磺苯乙酸攪拌溶於IOOmL乙醚中，於_4°C滴加氯化亞碸 150mL，滴加1. 7ml N, N- 二異丙基乙胺，然後在溫度25°C的條件下攪拌反應2. 5小時，反應 完畢後，減壓蒸餾至幹，重複2次將蒸餾後的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹，即得 到60. 6g α-磺苯乙醯氯，收率84. 5% ；將20. 5g6-APA(0. 095ml)加入到50mL水、37mL乙醇和12mL 2-甲基四氫呋喃的 混合溶劑中，保持溫度在22°C，再滴加濃度為10%氫氧化鈉溶液調節pH至6. 3，在22°C攪 拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加含有32. Og α -磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，其中 α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液在20分鐘內均勻滴加完畢，維持反應液ρΗ6. 3，室溫反應25 分鐘，得到磺苄西林鈉粗品；在室溫條件下，將上述得到的磺苄西林鈉粗品的溶液中滴加稀鹽酸，調節pH至1.5，然後再加入正丁醇，其中正丁醇與磺苄西林鈉粗品溶液的體積比為3 1.1，分層，取 有機相提取液，得到磺苄西林有機溶液；在溫度為2°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴 加質量百分濃度為20%碳酸氫鈉溶液，其中磺苄西林與碳酸氫鈉的物質的量比1 1.4，保 溫攪拌30分鐘，靜置分層，分出水層，在水層再加入活性炭吸附20分鐘，過濾除炭，濾液經 冷凍乾燥，即得到32. 2g磺苄西林鈉，收率74%，總收率為62. 5%，純度為99. 1 %。核磁共 振分析結果 ^H-NRM (400MHz, D2O)，σ (ppm)，1. 4654 (t，6H，CH3)，4. 187 (d，H, -CH-COONa)， 5. 074 (s，H, Ar-CH)，5. 464 (t, 2H, CH)，7. 427 (b, 5H, Ar-H)。
權利要求
一種磺苄西林鈉的製備方法，包括如下步驟(a)由α 磺苯乙酸製備α 磺苯乙醯氯；(b)將6 APA加入到水、乙醇和2 甲基四氫呋喃的混合溶劑中，其中水、乙醇和2 甲基四氫呋喃的體積比為6∶3 4.5∶1 1.5，該混合溶劑保持溫度在15 25℃之間，再滴加氫氧化鈉溶液調節pH至5.6 7.0，在15 25℃攪拌至固體完全溶解，保持該溫度下滴加α 磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液，滴加完畢，維持反應液pH5.6 7.0，室溫反應20 40分鐘，得到磺苄西林鈉粗品；(c)步驟(b)得到的磺苄西林鈉粗品經後處理得到最終產物磺苄西林鈉。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在滴加α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶 液時，滴加速度控制在每分鐘滴加α-磺苯乙醯氯的乙酸丁酯溶液總液量的1/25-1/35。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(b)中6-APA與α-磺苯乙醯氯 的物質的量比為1 1.05-1.3。
4.根據權利要求1-3任一項所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(c)中後處理的 過程包括在室溫條件下，在步驟(b)反應完畢的磺苄西林鈉粗品溶液中滴加稀鹽酸，調 節pH至1-1. 5，然後再加入正丁醇，分層，取有機相提取液，得到磺苄西林有機溶液；在溫 度為0-5°C的條件下，在磺苄西林有機溶液中滴加碳酸氫鈉溶液，保溫攪拌20-30分鐘，靜 置分層，分出水層，然後向水層分別加入有機醚萃洗2-3次，之後再水層中加入活性炭吸附 15-20分鐘，過濾除炭，所得濾液經冷凍乾燥得到磺苄西林鈉。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述冷凍乾燥的工藝為將濾液快速 降溫至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時，再升溫至-15 -10°C，保溫0.5 1小時，然後 緩慢降溫至-50 -45°C，保溫冷凍2-3小時，之後抽真空，升溫至25-30°C，乾燥20-40小 時。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述的磺苄西林與碳酸氫鈉的物質 的量比1 1.5-2。
7.根據權利要求4或5所述的製備方法，其特徵在於，正丁醇與磺苄西林鈉粗品的溶液 的體積比為3 0.8-1.2。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(a)的反應過程包括將α-磺 苯乙酸攪拌溶於乙醚中，於_5 0°C滴加氯化亞碸，滴加N，N- 二異丙基乙胺，然後在溫度 20 30°C的條件下攪拌反應1. 5-3小時，反應完畢後，減壓蒸餾至幹，重複2-3次將蒸餾後 的殘留物加乙醚洗滌，然後減壓蒸餾至幹，即得到α 「磺苯乙醯氯。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，α-磺苯乙酸與N，N-二異丙基乙胺 的物質的量的比為1 0.03-0.05。
10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟(a)中α-磺苯乙酸與氯化亞 碸的物質的量比為1 1 14;其優選1 2-8;更優選1 5-6.5。
全文摘要
本發明提供了一種磺苄西林鈉的製備方法，包括如下步驟由α-磺苯乙酸製備α-磺苯乙醯氯；由α-磺苯乙醯氯和6-APA在水、乙醇和2-甲基四氫呋喃的混合溶劑中在pH至5.6-7.0、溫度15-25℃之間室溫反應20-40分鐘得到磺苄西林鈉粗品；經後處理得到磺苄西林鈉水溶液，之後再冷凍乾燥，即得到最終產物磺苄西林鈉，該製備方法工藝簡單，反應條件溫和，收率高，降低了能耗，節約了生產成本。
文檔編號C07D499/16GK101914103SQ20101025503
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月17日 優先權日2010年8月17日
發明者張艦 申請人:湖南三清藥業有限公司