治療呼吸道疾病的口服液及其製備方法

2023-09-11 15:34:00 1

專利名稱：治療呼吸道疾病的口服液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療呼吸道疾病的口服液及其製備方法。
背景技術：
口服液體製劑特別是以水為溶劑的液體製劑，在製備過程中完全避免微生物汙染 是很困難的，易被微生物汙染而發黴變質，尤其是含有糖類、蛋白質等營養物質的口服液體 製劑，更容易引起微生物的滋長和繁殖。抗菌藥的液體製劑也能生長微生物。被微生物汙 染的液體製劑會引起理化性質的變化，嚴重影響製劑質量，有時會產生細菌毒素有害人體 健康。因此，對於水性液體製劑防止其黴變，需加入防腐劑保持其穩定性。口服液體製劑中常用的防腐劑有對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其 鹽等。但防腐劑的安全性問題越來越被關注，同時也受到重視起來。如苯甲酸類通常在肝 內與甘氨酸結合生成馬尿酸，而後隨尿排出，在給患有慢性肝病的病人服用含有苯甲酸類 防腐劑的藥物時要特別小心。並且苯甲酸類防腐劑對胃腸道、皮膚以及眼睛黏膜都有刺激 作用。對羥基苯甲酸酯類有導致延遲型接觸性皮炎的報導，並且在嬰兒注射用製劑中的使 用會影響膽紅素結合的作用，特別是對血膽紅素過多的患者有潛在的危險。山梨酸類防腐 劑口服後會引起蕁麻疹等。鹽酸氨溴索口服溶液(上海勃林格殷格漢藥業公司出品，商品名沐舒坦)、氨溴 特羅口服溶液(北京韓美藥品有限公司出品，商品名易坦靜)是被公眾所知的用於呼吸道 疾病治療的口服液體製劑，常被用於兒童患者，在上述產品中分別添加了苯甲酸和對羥基 苯甲酸酯類作為防腐劑。專利申請CN101352417公開了一種鹽酸氨溴索口服溶液及其製備 方法，以鹽酸氨溴索為主藥，另加防腐劑和矯味劑組成處方。另一項專利申請CN101152181 公開了鹽酸氨溴索與氯雷他定組成的口服液體組合物，在公開的處方當中同樣使用了防腐 劑。因此，提供一種不含防腐劑且具有足夠物理化學穩定性和微生物穩定性，用於治 療呼吸道疾病的口服液體組合物，保證用藥的安全性，對於醫生和患者都是相當重要且有 意義的。

發明內容
為了解決上述技術問題，本發明提供了一種治療呼吸道疾病的口服液，不含防腐 劑且具有足夠物理化學穩定性和微生物穩定性，防腐劑的擯棄，避免了使用防腐劑帶來的 一系列毒害作用，尤其對於兒童用藥患者，保證了用藥的安全性。並且為醫生提供了一種新 的用藥選擇。本發明提供的口服液為水溶液，不含防腐劑，含如下濃度的組分鹽酸氨溴索1 8g/L，木糖醇250 350g/L。作為優選，上述口服液含如下濃度的組分
鹽酸氨溴索6g/L，木糖醇250g/L。作為優選，上述口服液含如下濃度的組分鹽酸氨溴索3g/L，木糖醇300g/L。作為優選，上述口服液的進一步含有0. 001g/L的鹽酸克倫特羅。作為優選，上述口服液含如下濃度的組分鹽酸氨溴索1.5g/L，木糖醇350g/L，鹽酸克倫特羅0. 001g/L。 進一步，上述口服液還含有pH調節劑。所述pH調節劑為醋酸鹽緩衝對、枸櫞酸鹽 緩衝對、酒石酸鹽緩衝對、磷酸鹽緩衝對或碳酸鈉緩衝對。上述的口服液，還含有甜味劑、抗氧劑和芳香劑中的一種或兩種以上任意組合。所 述甜味劑為甘露醇、山梨醇、甜菊苷和阿斯巴甜中的一種或兩種以上任意組合，其在所述口 服液中濃度為150g/L以下；所述抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉 和維生素C中的一種或兩種以上的任意組合，其在所述口服液中濃度為5g/L以下；所述芳 香劑為檸檬、薄荷揮髮油檸檬水、薄荷水草莓香精、葡萄香精、蘋果香精中的一種或兩種以 上任意組合，其在所述口服液中濃度為lg/L以下。製備上述口服液的方法，步驟為1)取將所述量的木糖醇先加入水中，攪拌，至木糖醇完全溶解；2)向步驟1)所得溶液中加入鹽酸氨溴索，或者按照先後順序分別加入鹽酸氨溴 索和鹽酸克倫特羅，攪拌溶解3)向步驟2)所得溶液中加入pH調節劑，調節所述口服液pH至4.0 6.0，再加 入甜味劑、抗氧劑和芳香劑中的一種或兩種以上任意組合，加水，攪拌均勻，即得。本發明能夠達到以下的技術效果1.在本發明所述的口服液中使用250g/L 350g/L的木糖醇可以在作為矯味劑的 同時達到抑制微生物生長的效果，從而避免了防腐劑的使用。口服液中常產生的菌類為大 腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌和黑麴黴，本發明的口服液中使用 250g/L 350g/L的木糖醇可抑制上述菌類的生長。在口服液體製劑當中，木糖醇通常被用作甜味劑和無糖製劑中的輔料，而並不被 本領域技術人員認為能夠具有防腐劑的效果。木糖醇用在口服液體製劑當中通常被認為是 無毒、無致敏、無刺激的，木糖醇的血糖指數極低，而且其代謝不依賴於胰島素。攝入木糖醇 後的血液葡萄糖和血清胰島素反應明顯低於葡萄糖或蔗糖。木糖醇的每日單次口服劑量 達到200g時人體任然可以耐受。WHO未對木糖醇的每日攝入量做特殊規定，因為木糖醇用 在食品中並無損害健康的跡象(藥用輔料手冊第四版化學工業出版社鄭俊民主譯796-800 頁)。因此本發明的口服液使用木糖醇抑菌，避免了使用防腐劑給人體帶來的副作用。2.在本發明的口服液中鹽酸氨溴索的降解率低於市售商品，即250g/L 350g/L 木糖醇的加入並於其它賦形劑相互作用，提高了 口服液中藥效成分的物化穩定性。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以使本領域的技術人員可以更好的 理解本發明並能予以實施，但所舉實施例不作為對本發明的限定。(一)口服液的製備本發明所述的治療呼吸道疾病的口服液的以木糖醇代替防腐劑，用於藥效成分為 鹽酸氨溴索，或鹽酸氨溴索和鹽酸克倫特羅的口服液中。所述防腐劑是指苯甲酸或其鹽類、 丁羥甲苯、叔丁羥基茴香醚、乙二胺四乙酸、過氧苄酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸 乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、醋酸氯己定、苯甲醇、無水醋酸、山梨酸類、苯 扎氯銨、苯酚、三氯叔丁醇或硫柳汞等被本領域技術人員所熟知用於口服液中以抑制微生 物生長的物質。所述口服液可以含有通常用於口服液體製劑中的其他賦形劑，以便提供所要求的 穩定性和治療功效。賦形劑可以包括甜味劑，甜味劑可選自甘露醇、山梨醇、甜菊苷、阿斯巴甜等，本發明的口服液中甜 味劑的濃度不大於150g/L ；芳香劑，芳香劑可選自天然香料或人工香料。天然香料如檸檬、薄荷揮髮油以及他 們的製劑，檸檬水、薄荷水等。人工香料如草莓香精、葡萄香精、蘋果香精等水果味香精，本 發明的口服液中芳香劑的濃度不大於lg/L ；抗氧劑，如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉，維生素C，本發明的口 服液中抗氧劑的用量不大於5g/L ；pH調節劑，常用的緩衝體系可以維持穩定的pH，如醋酸鹽緩衝對、枸櫞酸鹽緩衝 對、酒石酸鹽緩衝對、磷酸鹽緩衝對、碳酸鈉緩衝對，優選能維持口服液PH4 6的緩衝對。實施例1-3 口服液的組分
實施例1實施例2實施例3鹽酸氨溴索/g0. 10. 150. 15鹽酸克倫特羅/g0.00010.00010.0001木糖醇/g253035葡萄香精/g0. 10. 10. 1枸櫞酸/g0. 2維生素c/g0. 10. 1枸櫞酸鈉/g0. 權利要求
一種治療呼吸道疾病的口服液，其特徵在於，所述口服液為水溶液，不含防腐劑，含有如下濃度的組分鹽酸氨溴索1～8g/L，木糖醇250～350g/L。
2.根據權利要求1所述的口服液，其特徵在於，含如下濃度的組分鹽酸氨溴索6g/L，木糖醇250g/L。
3.根據權利要求1所述的口服液，其特徵在於，含如下濃度的組分鹽酸氨溴索3g/L，木糖醇300g/L。
4.根據權利要求1所述的口服液，其特徵在於，所述口服液的還含有0.001g/L的鹽酸 克倫特羅。
5.根據權利要求4所述的口服液，其特徵在於，含如下濃度的組分鹽酸氨溴索1. 5g/L，木糖醇350g/L，鹽酸克倫特羅0. 001g/L。
6.根據權利要求1 5任一項所述的口服液，其特徵在於，所述口服液還含有pH調節劑。
7.根據權利要求6所述的口服液，其特徵在於，所述pH調節劑為醋酸鹽緩衝對、枸櫞酸 鹽緩衝對、酒石酸鹽緩衝對、磷酸鹽緩衝對或碳酸鈉緩衝對。
8.根據權利要求6所述的口服液，其特徵在於，還含有甜味劑、抗氧劑和芳香劑中的一 種或兩種以上任意組合。
9.根據權利要求8所述的口服液，其特徵在於，所述甜味劑為甘露醇、山梨醇、甜菊苷 和阿斯巴甜中的一種或兩種以上任意組合，其在所述口服液中濃度為150g/L以下；所述抗 氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和維生素C中的一種或兩種以上的 任意組合，其在所述口服液中濃度為5g/L以下；所述芳香劑為檸檬、薄荷揮髮油檸檬水、薄 荷水草莓香精、葡萄香精、蘋果香精中的一種或兩種以上任意組合，其在所述口服液中濃度 為lg/L以下。
10.製備權利要求8所述口服液的方法，其特徵在於，步驟包括1)取將所述量的木糖醇先加入水中，攪拌，至木糖醇完全溶解；2)向步驟1)所得溶液中加入鹽酸氨溴索，或者按照先後順序分別加入鹽酸氨溴索和 鹽酸克倫特羅，攪拌溶解；3)向步驟2)所得溶液中加入pH調節劑，調節所述口服液pH至4.0 6.0，再加入甜 味劑、抗氧劑和芳香劑中的一種或兩種以上任意組合，加水，攪拌均勻，即得。
全文摘要
本發明公開了一種治療呼吸道疾病的口服液，所述口服液為水溶液，不含防腐劑，含有如下濃度的組分鹽酸氨溴索1～8g/L，木糖醇250～350g/L。其製備方法為1)取將所述量的木糖醇加入水中，攪拌至完全溶解；2)向步驟1)所得溶液中加入鹽酸氨溴索，或者按照先後順序分別加入鹽酸氨溴索和鹽酸克倫特羅，攪拌至溶解；3)向步驟2)所得溶液中加入pH調節劑，調節所述口服液pH至4.0～6.0，再加入甜味劑、抗氧劑和芳香劑中的一種或兩種以上任意組合，加水，攪拌均勻，即得。本發明所得口服液不含防腐劑且具有足夠物理化學穩定性和微生物穩定性，避免了使用防腐劑帶來的一系列毒害作用，保證了用藥的安全性。
文檔編號A61K9/00GK101961307SQ20101028070
公開日2011年2月2日 申請日期2010年9月14日 優先權日2010年9月14日
發明者劉紅華, 務睿, 盧山, 張傳濤, 張桃萍, 漆進軍, 郭芬 申請人:武漢人福藥業有限責任公司