對滷代醇進行氟甲基化的合成方法
2023-09-11 10:15:20
專利名稱：對滷代醇進行氟甲基化的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種滷代醇的氟甲基化方法。將醇在酸性條件下與二烷氧基甲烷反應，得到縮醛，然後將該縮醛通過與路易斯酸和氟化劑的反應進行氟化。該方法的氟化物產率很高，並且可以在單獨一個容器中進行。優選該方法用來由六氟異丙醇合成七氟醚。
背景技術：
麻醉劑屬於一種生化鎮靜藥，它能影響細胞的生命機能。麻醉劑通常產生止痛、失去知覺、反射活動減弱以及肌肉鬆弛的效果，同時最低限度地抑制生命機能。麻醉劑可以是氣態的(揮發性的)或凝固的(非揮發性的)。氣態的麻醉劑被吸入並通過肺進入血液，而凝固的麻醉劑由非胃腸道給藥或通過消化道給藥。
目前使用的許多氣態麻醉劑是滷代化合物。與傳統的氣態麻醉劑化合物如醚和環丙烷相比，這些化合物往往較少引起代謝紊亂並且較不易燃。滷化麻醉劑化合物的例子包括氟烷(CF3CHBrCl)和三氯乙烯(Cl2C＝CHCl)，以及滷化醚化合物如恩氟烷(CHF2OCF2CHClF)、氟乙烯醚(CF3CH2OCH＝CH2)、甲氧氟烷(Cl2CHCF2OCH3)和異氟烷(CF3CHClOCHF2)。
特別有用的滷化醚麻醉劑是七氟醚，即(CF3)2CHOCH2F，又名2-(氟甲氧基)-1，1，1，3.3，3-六氟丙烷或氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基醚。目前，七氟醚是一種最重要並被廣泛使用的全身麻醉藥。七氟醚兼備多種對吸入型麻醉劑來說是最合乎需要的特性，包括血/氣分配係數(0.63)最低、誘發麻醉平穩和從麻醉中恢復平穩、對上呼吸道刺激最小、代謝率低以及消除迅速。另外，七氟醚適用於門診病人的外科手術。雖然人們還未能解釋出七氟醚的確切作用機理，但是最近發現，七氟醚通過在臨界或更低濃度時影響離子通道的開放狀態和封閉狀態而與菸鹼乙醯膽鹼受體相互作用。七氟醚也可能影響GABA和甘氨酸受體的可逆調節。這使人想到，七氟醚的至少一部分麻醉作用可能是由於七氟醚與特定電壓門控的離子通道的相互作用而產生的。
製備氟化物如七氟醚往往很困難，因為可利用的選擇性氟化反應數量有限。對有機化合物直接氟化以取代氫的方法是統計性的、無選擇性的，並且通常伴隨有許多副產品生成。因此，通常通過首先合成取代的有機中間體來製備氟化物。其中，所述取代基處於待氟化的位置，然後用氟化物離子取代該取代基。例如，已經使用金屬氟化物來取代氯取代基。
若干合成七氟醚的路線使用六氟異丙醇(HFIP)作為原材料。例如，美國專利3,683,092公開了一種合成七氟醚的方法，其包括將六氟異丙醇甲基化，然後用(a)三氟化溴氟化或者用(b)氯氣、繼之以氟化鉀氟化。美國專利4,469,898公開了一種合成七氟醚的方法，其包括將六氟異丙醇、甲醛、氟化氫和質子化的、脫水的並能產生氟離子的試劑相混合。美國專利4,250,334公開了一種合成七氟醚的方法，該方法是將HFIP加入化學計量過量的低聚甲醛和氟化氫的混合物，並加入充足的硫酸以螯合反應生成的大部分水。美國專利4,314,087公開了一種通過HFIP與氟化氫和甲醛的反應來合成七氟醚的方法。
在提到的這些專利中公開的各種路線可能產生不需要的副產品，這些副產品可能難以與合成出的七氟醚相分離。此外，在這些合成路線中使用了腐蝕性物質，這需要專用設備並需要採取專門的處理預防措施。
用於製備六氟異丙醚的其它方法包括，將1，1，1，3，3，3-六氯異丙醚轉變成1，1，1，3，3，3-六氟異丙醚。例如，甲基1，1，1，3，3，3-六氯異丙醚和氯甲基1，1，1，3，3，3-六氯異丙醚可以通過分別與三氟化溴的反應轉變成七氟醚。也可以通過每一個這種氯化化合物與氟化氫反應、隨後與三氟化溴反應來製備六氟異丙醚。美國專利4,874,901公開了一種對滷化的醚化合物進行氟化的方法，其中可以通過氯甲基六氟異丙醚與氟化鉀或氟化鈉的反應來製備一些化合物，如七氟醚。然而，氯取代法不是所希望的，因為在合成過程中會釋放出大量氯化物，產量低而且形成許多氯-氟中間體。必須除去這些中間體以獲得最終的醚產物，七氟醚。提純步驟增加了用這些方法合成1，1，1，3，3，3-六氟異丙醚的難度和成本。
另外，已經在存在三氟化溴時從丙二腈合成了六氟丙烷，如美國專利5,789,630和5,705,710中所公開的。
另一種製備七氟醚的可能路線是利用氟脫羧作用。Patrick等人，J.Org.Chem.48，4158-4159(1983)報導說，烷基羧酸可以在存在氟化氫時與二氟化氙(XeF2)發生氟脫羧化反應。雖然小規模地使用二氟化氙可能有效，但是使用二氟化氙的成本高，這使其不能大規模地使用。此外，當用二氟化氙對烷氧基乙酸進行氟脫羧化時會形成大量的副產品。在美國專利4,996,371和RE35,568中也已經公開了用氟基團取代羧基，這些文獻教導了氫化脂族羧酸化合物與三氟化溴的反應；並且在美國專利4,847,427中也有公開，該專利教導了在存在金屬氟化物時通過與氟一起加熱而中和全氟化羧酸以取代羧基來製備氟烴聚醚的方法。
雖然上述方法可用於製備某些氟化物，但是這些方法可能是複雜、昂貴的，並且往往氟化產物的產率低，同時又有相當多的副產品。因此需要改善的製備氟化物的方法。
發明概述本發明涉及一種新型的對醇進行氟甲基化的方法。該方法包括以下步驟(a)將滷代醇與通式為CH2(OR)2的二烷氧基甲烷在存在酸催化劑時進行反應，形成縮醛，其中R是烷基、烯基或炔基；(b)用氯化劑使該縮醛氯化，形成氯甲醚；(c)用氟化劑在存在溶劑時將該氯甲醚轉變成氟化物，形成所希望的氟化滷代醇。
本發明還涉及一種合成七氟醚的方法，其包括以下步驟(a)將1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與CH2(OR2)2在存在酸催化劑時進行反應，形成通式為(CF3)2CHOCH2OR2的縮醛，其中R2是烷基、烯基或炔基；(b)用氯化劑在存在第一溶劑時使該縮醛氯化，形成sevochlorane(即(CF3)2CHOCH2Cl)；和(c)用氟化劑在第二溶劑存在下將sevochlorane轉變為七氟醚。
發明詳述如這裡所用，術語「烷基」指直鏈或支鏈、飽和或不飽和的碳鏈。這一術語也包括烯基和炔基。
如這裡所用，「sevochlorane」指分子式為(CF3)2CHOCH2Cl的化合物。
本發明的方法可以在單獨的一個釜中完成，但是應理解，所述的方法可以在多個釜中完成。「單釜」法是指可以在單一反應器中完成的方法。普通技術人員可以理解，單釜法與多釜法相比具有某些優點。例如，單釜法對各組分的處理和/或轉移較少，這就降低了發生事故或差錯的風險。與多釜法相比，單釜法因為減少了對各種反應成分的處理和轉移，所以其成本較低。
根據本發明方法的一個方面，滷代醇，例如通式為R1C(CX3)2OH(其中R1選自氫和烷基，X選自氟、溴、氯和碘)的滷代醇與通式為CH2(OR2)2(其中R2是烷基，它與R1可以相同或不同)的二烷氧基甲烷在酸性條件(例如存在酸催化劑)下發生反應，形成通式為R1C(CX3)2OCH2OR2的混合縮醛。
用於本發明反應的這一步驟的所述酸催化劑可以是各種已知的酸催化劑，包括但不限於ZnCl2、AlCl3、P2O5、對甲苯磺酸、H2SO4、矽膠或蒙脫土。
可以根據本發明的方法被氟甲基化的滷代醇的例子是六氟異丙醇(HFIP)，但是可以理解，可以使用其它滷代醇而不背離本發明的實質和範圍。例如，根據所述方法可以對其它氟化、溴化、氯化和碘化了的醇進行氟甲基化。此外，本發明的氟甲基化方法可用於對伯、仲和叔β-滷代醇進行氟甲基化。
化學式為CH2(OR2)2的適合的二烷氧基甲烷包括但不一定局限於二甲氧基甲烷、二丙氧基甲烷和二丁氧基甲烷。
然後，在存在第一溶劑時，將所得的混合縮醛R1C(CX3)2OCH2OR2用氯化劑進行氯化，形成通式為R1C(CX3)2OCH2Cl的氯甲醚。有用的氯化劑包括AlCl3、HCl和PCl5。第一溶劑可以是分子式為HO-(CH2CH2O)nH的化合物，其中n是1-20的整數(包括端值)，優選n是7-10的整數(包括端值)。在本發明方法的一個實施方案中，第一溶劑是聚乙二醇(PEG)，優選PEG400，即分子量約為400的聚乙二醇。其它可能的第一溶劑包括二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亞碸(DMSO)。相關領域的普通技術人員應該理解，可將替代的第一溶劑用於本發明的方法，而不背離本發明的實質和範圍。
用於形成縮醛的酸催化劑和氯化劑可以是相同化合物，但是不一定必須是相同化合物。例如，酸催化劑和氯化劑可以都是三氯化鋁，AlCl3。可以理解，其它化合物如HCl也可以用作本發明方法的酸催化劑和氯化劑。在本發明方法的一個實施方案中，在形成縮醛時將二氯化鋅用作酸催化劑。可用於本發明方法的其它酸催化劑包括但不限於路易斯酸如ZnCl2，酸性粘土如蒙脫土，以及布朗酸如HCl、對甲苯磺酸和H2SO4。
然後，在第二溶劑中用氟化劑將化學式為R1C(CX3)2OCH2Cl的所得氯甲醚氟化，形成通式為R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。氟化劑選自KF、NaF、CsF、NaHF2、KHF2。然而，相關領域的普通技術人員應當理解，其它氟化劑也可以用於本發明。適合的第二溶劑包括上述適合的第一溶劑中的每一種。第一溶劑和第二溶劑可以相同或不同。第二溶劑可以任選包括輔助溶劑例如水，其存在的量相對於所述第三溶劑為0.1-5％重量/重量。
所公開的反應可以在很寬的溫度範圍內進行，例如0-150℃。在一個實施方案中，可以在20-100℃下進行該反應。溫度的選擇取決於本領域普通技術人員所公知的各種因素。例如，當反應在4-10的pH值下進行時，優選較高的溫度；而pH值為約10或更高時，在室溫進行反應通常令人滿意。
反應需要的時間取決於許多因素而變化，主要是基材的性質、反應溫度、pH值和所使用的緩衝劑或其它介質的性質，尤其是溫度和pH值。然而，在優選的上述pH值和溫度範圍內，反應時間為5分鐘-50小時通常就足夠了。
在本發明的另一個方面，使用上述參考反應方案來生產七氟醚。在這一實施方案中，將1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與通式為CH2(OR2)2的化合物在存在酸催化劑時進行反應，形成縮醛，其中R2是烷基、烯基或炔基。然後，將所得的縮醛用氯化劑在存在第一溶劑時氯化形成sevochlorane，sevochlorane再用氟化劑在第二溶劑存在下氟化形成七氟醚。
根據本發明方法生成的七氟醚可以使用已知的蒸餾技術例如閃蒸從所得到的反應混合物中分離出來。在本發明的一個實施方案中，通過向所得的產物中加入水而將七氟醚與反應產物分離。七氟醚不溶於水，因此在反應器中作為下層分離出來。相反，第二反應步驟的產物中所存在的所有雜質和溶劑都可溶於水，因此將存在於反應器中的水裡。使用已知的技術可以從含有溶解的雜質和溶劑的水中分離出七氟醚。
相關領域的技術人員可以考慮使用其它反應條件，而不背離由所附權利要求限定的本發明的實質和範圍。
通過以下用於示範本發明方法的實施例對本發明進行舉例說明，這些決不是要限制本發明。用氣相色譜法進行所有的分析。提供的所有百分比均為摩爾百分比。
實施例1根據反應方案I，用以下方法合成甲氧基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基甲烷。 1，1，1，3，3，3- 甲氧基1，1，1，3，3-六氟異丙醇 六氟異丙氧基甲烷反應方案I用5分鐘向冰冷並充分攪拌的ZnCl2(41g，0.30摩爾)的1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(31.5mL，0.31摩爾)懸浮液中慢慢加入二甲氧基甲烷(24mL，0.30摩爾)。用1小時將反應混合物升至室溫，然後回流加熱。回流6小時後，蒸餾反應燒瓶中的內容物，在燒瓶留下固體殘渣。用2N的NaOH(10×4)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌餾出物，分離出底部有機層並用無水硫酸鈉乾燥、過濾，得到甲氧基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基甲烷(34g，55％)。
實施例2
根據反應方案II，按照以下方式合成七氟醚。 甲氧基1，1，1，3，3- 七氟醚六氟異丙氧基甲烷反應方案II在室溫下向甲氧基-1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基甲烷(3.57g，17mmol)中加入無水AlCl3(2.25g，17mmol)，然後將反應燒瓶在95℃下加熱。14小時後，冷卻反應混合物至室溫，然後加入PEG-400(5.0mL)和KF(1.97g，34mmol)。然後重新加熱反應混合物到95℃。18小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並用20ml水稀釋。分離出下部有機層並蒸餾，得到七氟醚(2.4g，51％)。
引用的所有文獻在此引入作為參考。
本發明以上述描述和實施例的方法來說明。上述描述是非限制性例示，因為其許多變化對於本領域的技術人員來說是顯而易見的。所有在所附權利要求的範圍和實質內的這些變化都被包括在其中。
對於這裡所述的本發明方法的組合物、操作和裝置中所做的變化都不背離由所附權利要求限定的本發明的實質和範圍。
權利要求
1.一種對滷代醇進行氟甲基化的方法，所述方法包括以下步驟提供化學式為R1C(CX3)2OH的滷代醇，其中R1選自氫、烷基、烯基和炔基，X選自氟、溴、氯和碘；將所述滷代醇與化學式為CH2(OR2)2的二甲氧基甲烷在存在酸催化劑時進行反應，形成化學式為R1C(CX3)2OCH2OR2的縮醛，其中R2是烷基、烯基或炔基；用氯化劑氯化所述縮醛，形成化學式為R1C(CX3)2OCH2Cl的氯甲醚；和用氟化劑氟化所述氯甲醚，產生化學式為R1C(CX3)2OCH2F的氟化物。
2.權利要求1的方法，其中所述酸催化劑和所述氯化劑是同一化合物。
3.權利要求1的方法，其中所述氟化劑選自KF、NaF、CsF、NaHF2、KHF2。
4.權利要求3的方法，其中所述氟化劑是KF。
5.權利要求1的方法，其中在存在第一溶劑時進行所述氯化步驟。
6.權利要求1的方法，其中在存在第二溶劑時進行所述氟化步驟。
7.權利要求1的方法，其中所述二烷氧基甲烷是二甲氧基甲烷。
8.一種對滷代醇進行氟甲基化的方法，所述方法包括以下步驟將滷代醇與化學式為CH2(OR)2的二烷氧基甲烷進行反應形成縮醛，其中R是烷基、烯基或炔基；用氯化劑使所述縮醛氯化，形成氯甲醚；和用氟化劑使所述氯甲醚氟化，形成氟化滷代醇。
9.權利要求8的方法，其中在存在酸催化劑時將所述滷代醇與所述二烷氧基甲烷反應。
10.權利要求8的方法，其中在存在第一溶劑時用氯化劑使所述縮醛化合物氯化。
11.權利要求8的方法，其中在存在第二溶劑時使所述氯甲醚氟化。
12.一種合成七氟醚的方法，所述方法包括以下步驟將1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與化學式為CH2(OR2)2的第一化合物在存在酸催化劑時進行反應，形成縮醛化合物，其中R2是烷基；在存在第一溶劑時用氯化劑使所述縮醛化合物氯化，形成sevochlorane；和在存在第三溶劑時用氟化劑使通過氯化所述縮醛化合物得到的sevochlorane氟化成七氟醚。
全文摘要
本發明涉及一種對滷代醇進行氟甲基化的方法。所述方法包括提供化學式為R
文檔編號C07C41/01GK1431986SQ01810307
公開日2003年7月23日 申請日期2001年5月30日 優先權日2000年6月1日
發明者C·比尼爾茲, K·V·拉馬克裡斯納 申請人:艾博特公司