二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用的製作方法

2023-09-11 06:10:05

二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用，相比於二氫卟吩本身，本發明的藥物具有更好的治療效果。
【專利說明】二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及腫瘤治療【技術領域】，尤其涉及二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]光動力治療(Photodynamic treatment, F1DT)是一種興起於20世紀新的腫瘤治療方法，隨著大功率雷射發生器及光敏劑的發展，PDT已成為除手術、放射治療、化療之外腫瘤治療的第4種有效療法。PDT治療腫瘤時需要同時包括四個要素:基質、光敏劑、氧氣、雷射，其中光敏劑為PDT治療的核心因素，其光敏性能直接決定了 PDT對腫瘤的治療效果。目前，光敏劑已進入第二代光敏劑的研發。最早用於PDT的光敏劑是血卟啉衍生物。Dougherty等從HpD中分離純化出一種較強的光生物活性物質，是目前臨床上常用的光敏劑即光敏素2 (Photofrin2)，光敏素2於1992年由加拿大QLT光藥物公司正式投產，是國際上第一個正式註冊的光敏劑。光敏素2遠好於HpD對腫瘤的抑制率。經我國食品藥品監督局審理通過，酞氰光敏劑已於2009年I月開始臨床試驗研究，臨床適應症以食管癌為主，其餘包括支氣管癌、鼻咽癌、頭頸部腫瘤、皮膚癌、膀胱癌等。目前已經進入臨床試驗階段的第一代光敏劑還有:卟吩姆鈉，替莫泊芬，四間-羥基苯基二氫卟酚，維替泊芬，鹽酸5-氨基乙醯丙酸，以及新近批准的甲基-氨基乙醯丙酸酯。目前還有幾種有潛力的光敏劑正在臨床試驗中，包括:HPPH (2-[1-hexyloxylethyl] -2-divinyl pyropheophorbidea, Photochlor, RoswellPark Cancer Institute), motexafin Lutetium(MLu,Lutetium(III)texaphyrin,Lu-Tex,Antrin, Pharmacyclies, inc), Npe6(mono-L-aspartyl chlorin e6, taporfin sodium,talaporfin, LSII, Light Science Corporation), SnET2 (tin ethyl etiopurpurin, Snetiopurpurin, Rostaporfin, Photrex, Miravant Medical Technologies)。
[0003]第一代光敏劑對腫瘤的治療有效率高達到95%以上，但是在治療過程中患者服藥後需要避光處理一個月，對患者的日常生活造成極大的影響，嚴重影響了患者的生活質量也給患者心裡造成比較大的影響。`同時，第一代光敏劑給藥途徑為介入給藥，需要對患者造成微創傷口，對晚期腫瘤患者特別是放化療後免疫系統被破壞的患者造成了很多不必要的感染因素。其次，第一代光敏劑在患者服用後需要18-24h才能到達腫瘤病灶區，延長了治療的整個治療時間。第一代光敏劑由於其皮膚光毒性和光穿透力弱僅僅能用於表淺腫瘤，而且患者需暗室避光I月，且儀器操作繁雜，適應症有限，故而在國內外推廣有限，如國內僅有南方醫院和北京302醫院有推廣。
[0004]第二代光敏劑
[0005]國外的第二代光敏劑
[0006]I苯卟啉衍生物單環酸A (Bro-MA)
[0007]BI3D-MA是目前國外唯一被批准應用於臨床的第二代光敏劑。它是由加拿大的QLT公司開發的，於2000年被美國食品與藥物管理局(FDA)批准試用於腫瘤和視網膜黃斑變性的臨床治療。Bro-MA的優點是能用於治療人體內位置更深且更大的腫瘤組織；在靶組織處快速集中，在正常組織處快速清除，藥物進入5分鐘後即可進行光照，不同於HpD那樣要有兩天等待時間:由於吸收快，清除也快，使對皮膚的光過敏性時間縮短為一天，而HpD要持續幾周。但由於BPD-MA是源自天然產物的半合成產物，合成過程也比較複雜，總體產率很低，故原料合成的成本很高，同時其成品藥物Verteporfin的製劑成本也非常高,所以一支含有15毫克有效成分的Verteporfin市場售價要一千美元左右，這就極大限制了其臨床應用。目前該藥還未在我國註冊上市。
[0008]2 5 —氨基酮戍酸(5-aminolevulinic acid, 5-ALA)
[0009]5-ALA是一種內源性光敏劑,可在體內合成得到原P卜啉IX(Protoporphyrin IX,PpIX)，進而轉化成亞鐵血紅素過程中的一種中間產物。Pp IX有很強的光敏活性，因為是細胞的正常成份，其毒性低，代謝快，避光時間只需I-2天，PpIX可在很多腫瘤細胞內選擇性聚集，在胃腸道腫瘤內比周圍組織濃度高8-15倍，在皮膚乳腺腫瘤內比周圍正常組織高10倍左右。635nm波長為5-ALA的最佳激發波長。自Kennedy等人1990年將5-ALA-PDT試用於臨床以來，它在臨床上治療皮膚癌、食管癌、胃腸道腫、膀胱癌及肺癌的效果越來越得到肯定。
[0010]3間-四羥基二氫卟吩(m-THPC)
[0011]m-THPC的單態氧產率高，在652nm和514nm的光敏化殺傷作用分別是HpD及Photofrin II的100倍和10倍，m-THPC的腫瘤選擇性高，經腫瘤組織選擇性攝取後，濃度可達正常組織的14倍。此外，m-THPC在體內代謝快、副作用小，皮膚光敏性低，只需避光10天左右。m-THPC對胸膜瘤、瀰漫性間皮瘤、口腔腫瘤、結腸及直腸癌均有良好療效，並可以有效預防惡性腫瘤的復發。
[0012]e6)
[0013]二氫卟吩e6 (Chlorin e6)`屬葉綠素類新光敏劑，經化學處理後可得到單天冬氨醯基二氫B卜吩(monoaspartyl-chlorin e6,Npe6),後者在體內存留時間短,清除快,在波長664nm處有一強吸收峰，幾乎不引起皮膚光敏副作用，現已進入二期臨床試用。
[0014]紅紫素類光敏劑
[0015]紅紫素亦屬於葉綠素類光敏劑，它是一個家族，較有代表性的有初紅紫素(ET2)、八乙基紅紫素(NT2)等。在有些紅紫素大環中加一個金屬原子形成金屬紅紫素如含錫的、錫原紅紫素(SnEF2)，錫八乙基紅紫素(SnNT2)等。它們多在650_670nm處有一強吸收峰。紅紫素不容於水，可用脂制體、油乳劑或其它包裹複合物的形式輸入體內，但同時也提高了其製備成本。
[0016](2)國內的第二代光敏劑
[0017]目前國內正在開發的具有獨立智慧財產權的第二代光敏劑主要有血卟啉單甲醚、竹紅菌素類和二苯基卩卜吩(Diphenyl-2, 3-dihydroxychlorin, DPC0H)。
[0018]血卟啉單甲醚
[0019]上海第二軍醫大學研製的血卟啉單甲醚，化學純度可達99.8%，在體內排洩快，對腫瘤細胞的體外光敏殺傷效率與國外的第二代光敏劑ALA和BPD-MA相似。解放軍總醫院於1996年開始將其用於鮮紅斑痣的臨床治療，已治療患者近千例。臨床結果顯示，血卟啉單甲醚的組織選擇性好，療效穩定，避光時間短，是一種理想的治療鮮紅斑痣和視網膜黃斑變性的光敏劑。[0020]竹紅菌素
[0021]竹紅菌素是我國特產的天然光敏物質。竹紅菌素類化合物分離純化相對簡單、結構明確、光毒性強而暗毒性低，結構修飾和改性相對容易。近幾年，中科院化學所利用竹紅菌素母體分子合成了約40種不同的衍生物，部分衍生物的理化特性和光動力效率已達到或優於國外最新光敏劑。
[0022]DPCOH
[0023]DPCOH是中科院化學所合成的一種卟吩類光敏劑，具有很高的光動力活性，能夠在有氧條件下光敏產生單重態氧(102)和超氧負離子(02.—)，單重態氧量子產率為Φ Λ=0.70。在無氧條件下，DPCOH可以高效地光敏化產生自身負離子自由基(Sen ?—)。體外細胞實驗表明，對於腫瘤細胞有很強的光動力殺傷作用，其光毒性是血卟啉衍生物(HPD)的200倍以上，而暗毒性特性基本上與HPD相當。
[0024]二氫卟吩類光敏劑屬於卟啉類化合物，是一種典型的第二代光敏劑，以吡咯環為基本骨架核心，根據其支鏈的不同，二氫卟吩類光敏劑包括:二氫卟吩e6 (Chlorin e6)及其衍生物、二氫卟吩e4(Chlorin e4)及其衍生物、二氫卟吩f (Chlorin f)及其衍生物、meso-四(間-羥基苯基)二氫B卜吩(m_THPC)、單天門冬醯基二氫P卜吩e6 (Npe6)、二氫P卜吩e6鋅合物等。這幾類化合物具有明確的化學結構式、紅光區λ _較卟啉類光敏劑發生明顯紅移具有更強的人體組織穿透能力、摩爾吸收係數ε大、腫瘤選擇性攝入率高、光敏作用強及在體內清除快等優點，已成為PDT研究領域的熱點。其中，苯並卟啉單酸環A(BH)-MA)已於2001年在美國獲準上市，MACE和SnET2也正在進行三期臨床試驗。雖然第二代光敏劑已經取得了長足的進步，但仍存在以下缺陷:水溶性差、人體吸收困難、腫瘤靶向性不高、光吸收率不理想、特異吸收光波長仍不理想對人體組織穿透率有限、單態氧產率不高對腫瘤的殺傷效果不理想、易被空氣中的氧氣氧化發生降解不利於保存。
[0025]二氫卟吩類光敏劑中吡咯環在電解質溶液中呈現負二價電負性，很容易與過渡金屬發生化學反應形成二氫卟吩金 屬化合物，金屬離子進入卟啉環後能很好的保護內部的氮原子不與環境中的氧化物、陽離子、基質等接觸，並且能有效的壓縮吡咯環中大η鍵的反鍵軌道，降低分子鍵中電子躍遷的能級，產生顯著地大環反應效應，使化合物的特異激發光波長增加發生顯著地紅移。

【發明內容】

[0026]本發明所要解決的技術問題在於如何提高二氫卟吩的作用效果。為了實現本發明的目的，擬採用如下技術方案:
[0027]本發明一方面涉及式I所示的二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用，優選的，所述的藥物為光敏劑
[0028]
【權利要求】
1.式I所示的二氫卟吩鈦合物在製備治療腫瘤藥物中的應用，優選的，所述的藥物為光敏劑
2.根據權利要求1所述的應用，所述的藥物僅包含二氫卟吩鈦合物以及生理鹽水。
3.權利要求1式I所示的二氫卟吩鈦合物。
【文檔編號】A61P35/00GK103446586SQ201310371584
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月22日 優先權日:2013年8月22日
【發明者】文劍, 陳志強, 劉輝 申請人:劉輝