磷酸－胺基酸－多價金屬複合鹽及反芻動物飼料添加劑組合物的製作方法

2023-09-11 17:40:40

專利名稱：磷酸－胺基酸－多價金屬複合鹽及反芻動物飼料添加劑組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽和含有該鹽作為活性成分的反芻動物飼料添加劑組合物。本發明的反芻動物飼料添加劑組合物可以在反芻動物的瘤胃中保持穩定，並在皺胃和下部消化器官中釋放出鹼性胺基酸，並且該組合物可以是粉末或顆粒劑。
背景技術：
當生物活性物質如胺基酸和維生素等直接給反芻動物如牛、羊等口服時，這些物質中的大多數被瘤胃中的微生物分解，因而不能被有效地利用。因此，在反芻動物的飼料、營養和化學等領域中，用於反芻動物的瘤胃旁路製劑是重要的，這樣的製劑可以使這些生物活性物質在瘤胃中得到保護不被微生物分解，而在皺胃和下部消化器官中被消化吸收。
對於含有生物活性物質的反芻動物飼料添加劑來說，迄今已經建議採用如下方法，在該方法中，將生物活性物質分散至由疏水物質如脂肪和油組成的基質或保護物質如鹼性高分子物質中，並將該分散液造粒；或者採用如下方法，在該方法中，用疏水物質如脂肪和油或酸敏感的物質如鹼性高分子物質將含有生物活性物質的片芯包衣。
與其中將生物活性物質分散至保護物質中的方法有關，例如，在日本專利申請公開[下文稱作日本公開]168,351/1985中提出了如下方法，該方法包括將生物活性物質與至少20％(重量)的碳酸鈣和至少10％(重量)的具有14個或更多個碳原子的脂族一元羧酸、硬化脂和油或類似物質混合，並將該混合物研磨成粉末。日本專利公開10,780/1984提出了如下的方法，該方法包括將30-50％(重量)生物活性物質分散在保護物質中，在保護物質中含有10-35％(重量)的具有14-22個碳原子的脂族一元羧酸鹽或蓖麻油酸和餘量的具有14-22個碳原子的脂族一元羧酸、蓖麻油酸或硬化脂和油。
與其中用疏水保護物質包衣生物活性物質的方法有關，例如，在日本專利公開317,053/1988中提出了如下方法，在該方法中用由具有12-24個碳原子的脂族一元羧酸、硬化脂和油、卵磷脂和甘油脂肪酸酯組成的保護劑將生物活性物質包衣。
與其中用酸敏感保護物質包衣生物活性物質的方法有關，例如，在日本專利公開46,823/1979中提出了如下方法，在該方法中用含有成膜鹼性高分子物質的包衣組合物將生物活性物質包衣。在日本專利公開217,625/1992中提出了如下方法，在該方法中用含水乳液或含水分散液形式的酪蛋白將生物活性物質噴霧包衣。
但是，在其中將生物活性物質分散於保護物質中並將分散液研磨成粉末的方法中，生物活性物質存在於所得顆粒的靠近表面上。因此，當認真地進行保護時，生物活性物質的含量已經顯著減少。由於水溶性生物活性物質在瘤胃中存留的時間為十幾個小時至幾天，所以該生物活性物質很難進行充分的保護。
另外，還提出了如下的方法，在該方法中，用酸敏感的高分子物質或疏水保護物質將含生物活性物質的片芯包衣。然而，為了製備近幾年來日益增加實施的配方飼料(formula feed)，將如此得到的飼料添加組合物的包衣顆粒進行機械造粒和/或由於與配方飼料如另一種飼料組合物的原料混合或研磨而破壞包衣，並且在許多情況下損害在反芻動物瘤胃中的穩定性。因此，該組合物不能被稱作多效飼料添加劑組合物。
因此，適合的可以耐受與另一種飼料組合物混合或研磨的飼料添加劑為粉末或顆粒(優選均勻的顆粒)形式，並且能夠防止生物活性物質在瘤胃中釋放，但是可以在皺胃和下部消化器官中洗脫生物活性物質。但是，當鹼性胺基酸用於改善飼料的營養時，由含鹼性胺基酸的組合物組成、並且為中性的不溶性和酸溶性粉末或(均勻)顆粒的物質只有鎢酸磷。
日本專利申請公開98,357/1988公開了一種反芻動物飼料添加劑組合物，其中用合成聚合物包衣鹼性胺基酸鹽和酸性磷酸鹽。在該文獻的各種鹽中，酸性磷酸鹼土金屬鹽和鹼性胺基酸鹽與本發明磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽(在本說明書中有時被稱作「最終複合鹽」)的前體複合鹽(在本說明書中有時被稱作「中間體複合鹽」)的類似物相應。但是，在該文獻中，酸性磷酸鹼土金屬鹽與鹼性胺基酸的鹽具有磷酸、鹼土金屬和鹼性胺基酸的摩爾比為1∶0.5∶1至2的組成，該組成不同於本發明中由磷酸、鹼土金屬(特別是鎂)和鹼性胺基酸組成的前體複合鹽的組成。本發明的酸性磷酸鹼土金屬鹽與鹼性胺基酸的鹽在水中經過一段時間被分解，形成鹼土金屬仲磷酸鹽、鹼性胺基酸伯磷酸鹽或鹼性胺基酸仲磷酸鹽。由於鹼性胺基酸磷酸鹽具有相當高的水溶性，因此從鹼性胺基酸的溶解性考慮，該鹽基本上是中性的和可溶於水的。
磷酸與鹼土金屬形成各種鹽，並且其中的一些在中性或鹼性水中是不溶的，而在酸性水中是可溶的。例如，已知仲磷酸鈣鹽、叔磷酸鎂鹽等在經常使用磷酸的發酵工業工廠設備中積聚成垢，給設備帶來很多麻煩。磷酸鎂銨具有類似的性質。對於含有1摩爾磷酸、1摩爾鹼土金屬和1摩爾鹼性胺基酸(其中銨離子被等價鹼性胺基酸替代作為鹼性離子)的複合鹽(叔磷酸鹽)，以及含有1摩爾磷酸、1-1.45摩爾鹼土金屬和0.05-1摩爾鹼性胺基酸的叔磷酸鹽和/或仲磷酸鹽來說，僅有本發明人在先前的申請(日本專利申請306,385/1994，WO 96/17822(13.06.96))中公開的複合鹽是已知的。
在WO 96/17822所述的複合鹽(中間體複合鹽)中，正是下面式(a)或(b)所示的複合鹽與本發明的磷酸-胺基酸-多價金屬鹽複合鹽在改善其穩定性方面相對應。RaMbHcPO4·nH2O (a)RaMbHcPO4(PO3)m·nH2O (b)其中R表示鹼性胺基酸，M表示鹼土金屬，和H表示氫。
發明的公開在上述情況下，本發明的目的是提供安全、經濟的化合物，該化合物含有鹼性胺基酸，該化合物在反芻動物的瘤胃中不溶，但是可以在皺胃和下部消化器官中洗脫鹼性胺基酸並在此以良好的效率被吸收和消化，本發明還提供了含有該化合物的組合物，該組合物為粉末或(均勻)顆粒形式。
以前他們發現含有鹼性胺基酸、鹼土金屬和磷酸的各種複合鹽不溶於中性或鹼性水，而溶於酸性水，並且是粉末形式(日本專利申請306,385/1994)。為達到上述目的他們已經進行了深入的研究，並且結果發現，在上述提及的各種複合鹽中，通過下述方法得到的複合鹽對中性或弱酸性水具有較好的穩定性，也就是說在其中溶解度較低，並且他們在反芻動物的瘤胃中具有極好的不溶性，而在皺胃和下部消化器官中具有極好的洗脫性質，所述方法是，用(i)另一種二價或三價(多價)金屬結合(ii)縮合磷酸和/或正磷酸處理含有鹼性胺基酸、鎂和正磷酸的複合鹽。這些發現導致完成了本發明。
即本發明涉及以下式(1)或(2)表示的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，它包括鹼性胺基酸、鎂和除鎂之外的多價金屬以及磷酸，並且該複合鹽不溶於中性或鹼性水，而溶於酸性水，本發明還涉及該複合鹽的製備方法，以及含有上述複合鹽的反芻動物飼料添加劑組合物。
RaMgbMcHdPO4·nH2O (1)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，M表示除鎂之外的m價多價金屬，其中m是2或3，H表示氫，a是0.05-1，b是0.85-1.43，c是0.02-0.6，d是0-0.3，a+b×2+c×m+d＝3，並且n是0-20。
RaMgbMcHdPO4(PO3)m·nH2O (2)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，M表示除鎂之外的q價多價金屬，其中q是2或3，H表示氫，a是0.05-0.4，b是0.90-1.47，c是0.01-1.4，d是0-0.3，
a+2×b+q×c+d＝m+3，m是0＜m≤1.12，並且n是0-10。
下面詳細描述本發明。
首先描述式(1)的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽。
在製備本發明複合鹽中用作起始磷酸的正磷酸可以以游離酸或鹽的形式使用，並且可以以具有適當濃度的水溶液形式使用。
用於製備複合鹽的起始鹼性胺基酸包括天然鹼性胺基酸如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸；其鹼性衍生物；和中性胺基酸的鹼性衍生物。這些胺基酸可以單獨使用或結合使用。其具體實例包括天然鹼性胺基酸如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸；鹼性衍生物如含鹼性胺基酸的肽；和天然胺基酸的鹼性衍生物如胺基酸例如蛋氨酸、色氨酸和蘇氨酸的醯胺和酯。
構成本發明複合鹽的除鎂之外的二價或三價(多價)金屬的實例包括鹼土金屬例如鈣、鍶和鋇；過渡金屬如鋁、鐵、鈷、錳和鉻；以及其他二價金屬如鋅和鎘。由於複合鹽生物安全性的需要，其中優選鈣、鋁、鐵和鋅。在本發明複合鹽的製備中，這些金屬可以以合適鹽的形式獲得。
本發明式(1)的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽是可以通過以下方法獲得的複合鹽首先，將例如鹼性胺基酸、鎂鹽和磷酸置於中性或鹼性水溶液中，其中鹼性胺基酸的使用濃度較高以得到結晶沉澱(中間體複合鹽，在下文中以例如式(4)表示)，然後用除鎂之外的二價或三價(多價)金屬進行處理。該複合鹽的具體實例是與含有正磷酸的叔磷酸鹽作為主要成分並含有仲磷酸鹽的混合物相應的鹽，其中磷酸的含量是1摩爾，鹼性胺基酸的含量是0.05-1摩爾(a)，鎂的含量是0.85-1.43摩爾(b)，除鎂之外的二價或三價(多價(m))金屬的含量是0.02-0.6摩爾(c)，剩餘的磷酸的氫(d)含量是0-0.3摩爾(d)，a+2b+mc+d＝3，仲磷酸鹽的含量是1/2或者低於叔磷酸鹽(摩爾比)的含量，並且在該複合鹽中水的含量是30％或更少。水的理論值含量是0、1或2，但是根據乾燥的條件為0-20。
對本發明磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的製備方法沒有具體限制，只要所得到的複合鹽在中性或鹼性水溶液中不溶，而在酸性水溶液中溶解即可。優選的方法是，將中間體複合鹽與除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽的溶液混合，將該混合物分離並乾燥。另一優選的方法是，將中間體複合鹽與除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽的溶液以及與正磷酸和/或正磷酸鹽溶液混合，並將該混合物分離並乾燥。
中間體複合鹽的製備方法優選劃分為以下四種。
在第一種方法中，將鎂的仲磷酸鹽分散在大量鹼性胺基酸(鹼性胺基酸水溶液是鹼性的)水溶液中，加熱該分散液，分離所得沉澱，並根據需要進行洗滌。具體地說，將磷酸氫鎂加入大量游離鹼性胺基酸(通過用離子交換樹脂處理進行脫氯化氫作用，由鹼性胺基酸鹽如賴氨酸鹽酸鹽產生)的濃水溶液(鹼性)中，並將該混合物加熱攪拌。經過一段時間磷酸氫鎂在混合溶液中消失，並且磷酸-胺基酸-鎂複合鹽以沉澱的方式產生。將沉澱進行固液分離，根據需要將所得固相用水洗滌以除去過量鹼性胺基酸。乾燥殘餘物，得到所需的中間體複合鹽。在該中間體複合鹽的組成中，例如磷酸、鹼性胺基酸和鎂的摩爾比是1∶0.8至1.0∶1.1。
在第二種方法中，將鎂鹽與正磷酸的水溶液在大量鹼性胺基酸(該水溶液是鹼性的)的水溶液中混合，分離所得沉澱，並根據需要洗滌所分離的沉澱。具體地說，將3摩爾或更多的鹼性胺基酸濃水溶液用1摩爾正磷酸中和以形成高濃度的叔磷酸鹽溶液。然後，向其中加入1.0-1.45摩爾鎂中性鹽如氯化鎂和/或硫酸鎂的濃水溶液，並攪拌該混合物。將所得沉澱進行固液分離。用水洗滌過量的鹼性胺基酸，並將殘餘物乾燥形成所需的中間體複合鹽。
在第三種方法中，將鹼性胺基酸的叔磷酸鹽溶液與氫氧化鎂和/或氧化鎂混合，分離所得沉澱，並根據需要洗滌所分離的沉澱。具體地說，將0.7-1.4摩爾鹼性胺基酸濃水溶液與1.0摩爾正磷酸混合併進行中和。將鹼性胺基酸伯磷酸鹽的濃水溶液與1.0-1.45摩爾氫氧化鎂和/或氧化鎂的水分散液混合。分離所得沉澱。根據需要用水洗滌過量的鹼性胺基酸，然後乾燥所分離的沉澱，以得到所需的中間體複合鹽。在該中間體鹼性胺基酸的組成中，例如磷酸、鹼性胺基酸和鎂的摩爾比是1∶0.5至0.8∶1.0至1.45。
在第四種方法中，將磷酸、鹼性胺基酸水溶液和氫氧化鎂和/或氧化鎂混合，然後加熱乾燥該混合物。例如，將鹼性胺基酸的水溶液與正磷酸按0.05至0.8∶1.0的摩爾比混合併進行中和。然後向該溶液中加入1.0-1.45摩爾氫氧化鎂和/或氧化鎂，並將該混合物加熱乾燥。此外，將0.05至0.8摩爾鹼性胺基酸的濃水溶液與1.0摩爾正磷酸混合併進行中和，以形成鹼性胺基酸伯磷酸鹽與正磷酸的濃混合水溶液。向該溶液中加入1.0-1.45摩爾水分散液形式的氫氧化鎂和/或氧化鎂。將含有該反應混合物的所得沉澱直接加熱乾燥或進行類似處理，得到所需的中間體複合鹽。
在第四種方法中，採用鹼性胺基酸的濃水溶液(如上所述，該水溶液是鹼性的)作為原料，並且通過其中使用較高濃度鹼性胺基酸的反應形成胺基酸複合鹽(中間體複合鹽)。在本發明中，如果使用第二種方法(其中選擇最高的濃度)，鹼性胺基酸的濃度優選為每100份(重量)反應體系中存在的總水含量10-60份(重量)，並且如果使用第四種方法(其中選擇最低的濃度)，鹼性胺基酸的濃度優選為每100份(重量)反應體系中存在的總水含量3-20份(重量)。
根據需要，這四種方法也可以結合使用。其具體實例包括一種方法其中將適當量的正磷酸的中性鹽的濃水溶液和/或鎂加入反應溶液中(其中在第一種方法中以沉澱的形式形成磷酸鎂-胺基酸複合鹽)，攪拌使其混合，並加熱該混合物，由此將該濃水溶液與反應溶液中剩餘的大量鹼性胺基酸反應；和一種方法，其中將適當量的氫氧化鎂加入反應溶液中(其中在第二種方法中以沉澱的形式形成磷酸鎂-胺基酸複合鹽)，由此將氫氧化鎂與反應溶液中剩餘的大量鹼性胺基酸和磷酸反應。
在本發明中，對處理中間體複合鹽所用的除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽沒有具體限制。也就是說，多價金屬鹽可以以固態單獨使用或以固體混合鹽的混合物形式使用。不用說，該鹽可以以溶液或分散液的形式使用。優選的是弱酸性或鹼性水溶液或分散液，其中在每100份(重量)的溶液中含有至少0.001份(重量)除鎂之外的多價金屬離子。其具體實例包括鋁鹽如氯化鋁、聚氯化鋁、硫酸鋁、銨礬和鉀礬的水溶液；鈣鹽如氯化鈣、硫酸鈣、氫氧化鈣和硝酸鈣的水溶液或水分散液；鐵鹽如氯化亞鐵、氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鐵、硫酸鐵鉀和硫酸鐵銨的水溶液；以及鋅鹽如氯化鋅、氯化鋅銨和氫氧化鋅的水溶液。這些除鎂之外的多價金屬的溶液(或分散液)可以單獨使用或者以混合鹽溶液(或分散液)混合物形式使用或者以複合鹽溶液(或分散液)的形式使用。
本發明中用於處理中間體複合鹽的除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽的所需量根據與中間體複合鹽接觸的時間、除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽的溶液或分散液的濃度以及接觸中中間體複合鹽的分散液濃度而變化。但是，由於大多數除鎂之外的二價或三價(多價)金屬離子遷移至所需的複合鹽中，所以該金屬鹽在中間體複合鹽中的濃度優選為每摩爾磷酸0.02-0.6摩爾。
在本發明中，當用除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽處理中間體複合鹽時，優選採用下列方法其中先製備中間體複合鹽，然後與除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽溶液混合，分離並乾燥。此時，先將中間體複合鹽乾燥，並以粉末的形式使用。還可以採用下列方法其中將未乾燥的中間體複合鹽分散於除鎂之外的二價或三價(多價)金屬的鹽溶液中，然後將該分散液分離並乾燥，以及採用下列方法其中將來乾燥的中間體複合鹽與例如粉末或水分散液形式的氫氧化鈣混合，並將該混合物按現狀乾燥。
在本發明中，用除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽處理中間體複合鹽對於進一步增加在中性或鹼性水中不溶而在酸性水中溶解的中間體複合鹽的不溶/溶解性質、以及對於在中性緩衝水溶液中也顯示不溶性來說是有效的。這大概是由於當中間體複合鹽用除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽處理時，在中間體複合鹽的表面形成表面層，該表面層由正磷酸和除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽形成並且更不易溶，從而形成最終的複合鹽，該複合鹽在中性緩衝水溶液中不溶而在酸性緩衝水溶液中可溶。
優選的方法是，將中間體複合鹽與除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽的溶液以及與正磷酸和/或正磷酸鹽溶液混合，並將該混合物分離和乾燥。
下面描述式(2)的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽。
本發明式(2)的複合鹽可以通過以下方法製備將式(4)所示的磷酸-胺基酸-鎂複合鹽(中間體複合鹽)在含水介質中與縮合磷酸組分和除鎂之外的二價或三價(多價)金屬物質接觸RaMgbHcPO4·nH2O (4)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，H表示氫，a是0.05-1.0，
b是1.0-1.47，c是0-0.3，a+2×b+c＝3，並且n是0-10。
除鎂之外的二價或三價(多價)金屬物質的具體實例包括鋁鹽如氯化鋁、聚氯化鋁、硫酸鋁、銨礬和鉀礬；鈣鹽或氫氧化物如氯化鈣、硫酸鈣、氫氧化鈣和硝酸鈣；鐵鹽如氯化亞鐵、氯化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鐵、硫酸鐵鉀和硫酸鐵銨；以及鋅鹽如氯化鋅、氯化鋅銨和氫氧化鋅。這些多價金屬鹽可以單獨使用或者以混合物的形式使用，並且還可以使用固體混合鹽、溶液或其複合鹽溶液。
本發明中用於處理鎂鹽的縮合磷酸組分的實例包括聚磷酸如焦磷酸、三聚磷酸和四聚磷酸等；偏磷酸如三偏磷酸、四偏磷酸和六偏磷酸等；及其鹽。包括正磷酸及其鹽的正磷酸組分可以與縮合磷酸組分一起使用。鹽的實例包括金屬如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、鋅和鋁鹽；以及銨鹽。尤其是在使用二價或三價金屬鹽如鈣鹽和鐵鹽時，同時包括上述多價金屬物質，以可能減少多價金屬物質的用量。這些縮合酸組分(以及需要時使用的正磷酸組分)可以單獨使用或以組合物的形式使用。不管是固態或是液態，這些組分可以以其自身的形式被使用。它們還可以以水溶液的形式被使用。
在本發明中處理鎂鹽時所用的二價或三價(多價)金屬物質和縮合磷酸組分(以及需要時使用的正磷酸組分)的所需量需要根據以下兩點確定。也就是說，該用量根據與鎂鹽接觸的時間和接觸中鎂鹽的分散液濃度而變化。但是，幾乎所有多價金屬物質的多價金屬離子以及縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)都遷移至所需的最終複合鹽中。再者，一般來說，當多價金屬物質與縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)的用量增加時，最終複合鹽的溶解性被抑制，但是作為飼料所需的鹼性胺基酸的含量減少了。因此，為了產生通過降低溶解性而保持鹼性胺基酸的含量所產生的效果，上述兩種組分的用量可以是每摩爾磷酸鎂鹽0.004-1.2，優選0.01-0.5。
通常是，將鎂鹽(中間體複合鹽)、多價金屬物質與縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)在含水介質中彼此接觸。一般來說，在攪拌下，將鎂鹽、多價金屬物質與縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)在水溶液中混合。
本發明中所用的鎂鹽(中間體複合鹽)可以通過例如使正磷酸和氫氧化鎂與鹼性胺基酸反應，從反應溶液中分離鹽並進行乾燥而產生。但是，不一定要進行分離，並可以用縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)和二價或三價(多價)金屬物質處理反應溶液本身。經固液分離得到的鎂鹽溼結晶不一定需要乾燥。也可以通過將溼的鎂鹽結晶與多價金屬物質和縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)捏合形成所需的多價金屬複合鹽(最終複合鹽)。
在這三種組分的接觸混合方法中，重要的是該方法總是在中性或鹼性條件下進行。也就是說，作為原料之一的鎂鹽和所需的多價金屬複合鹽在中性或鹼性條件下是穩定的，而在酸性條件下相對不穩定並且在此條件下易於分解和溶解。例如，當使用聚磷酸作為縮合磷酸組分、以及使用氫氧化鈣作為多價金屬物質時，較好地是按順序依次向含有鎂鹽的漿料中加入氫氧化鈣和聚磷酸，而不是將鎂鹽加入聚磷酸水溶液(酸性)中、然後加入氫氧化鈣(鹼性)。還可推薦在保持含鎂鹽的漿料的pH至少為6、優選至少為7的條件下，同時加入聚磷酸和氫氧化鈣。但是，如果暴露於酸性條件下的時間短不會產生太大的不利影響。
當使用溶解性較低的物質如氫氧化鈣作為多價金屬物質時，有時在一些反應條件下將其以未反應的狀態摻入所需的多價金屬複合鹽(最終複合鹽)中。但是，其在瘤胃中的穩定性和在皺胃以及下部消化器官中的溶解性方面產生的影響不成為特殊的問題。
對這三種成分混合接觸的溫度沒有具體限制。該混合可以在0-80℃的溫度下進行。對反應混合物在混合中的濃度沒有具體限制，只要能夠混合均勻即可。通常鎂鹽的濃度為5-40％(重量)。
在將三種成分混合後，可以將混合物立即進行固液分離。為了使反應完全，優選將該混合物攪拌30分鐘至1天。在接觸(混合)步驟完成後，將該混合物進行固液分離，例如過濾、振搖分離等。所得溼的多價金屬鹽晶體通常的水含量為40-80％。如果將結晶乾燥，水的含量通常變為0-15％，這取決於乾燥的條件。
在本發明中，用縮合磷酸組分(並且如果需要使用的正磷酸組分)和除鎂之外的二價或三價(多價)金屬物質處理鎂鹽對於進一步增加在中性或鹼性水中不溶而在酸性水中溶解的鎂鹽的溶解性質、以及對於在中性緩衝水溶液中也顯示不溶性來說是有效的。這大概是由於當鎂鹽用除鎂之外的多價金屬物質和縮合磷酸組分(和/或如果需要使用的正磷酸組分)處理時，在鎂鹽的表面形成不溶的表面層，該表面層由縮合磷酸(和/或根據需要使用的正磷酸)和多價金屬鹽形成，並且部分多價金屬陽離子被鎂鹽的鹼性胺基酸氫陽離子置換，以使表面層部分的鎂鹽與縮合磷酸組分(和/或根據需要使用的正磷酸)交聯。結果形成了所需的最終複合鹽，該複合鹽在中性緩衝水溶液中不溶而在酸性緩衝水溶液中可溶。
式(3)化合物是式(2)所示那些化合物中的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，其中除鎂之外的多價金屬是除鹼土金屬之外的多價金屬。
RaMgbZcHdPO4(PO3)m·nH2O(3)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，Z表示除鹼土金屬之外的q價多價金屬，其中q是2或3，H表示氫，a是0.05-0.4，b是0.90-1.47，c是0.01-1.4，d是0-0.3，a+2×b+q×c+d＝m+3，m是0＜m≤1.12，並且n是0-10。
本發明式(1)或(2)的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽(最終複合鹽)顯著改善了溶解性質，即在中性或鹼性水中不溶，而在酸性水中溶解。因此，它在中性瘤胃中穩定，並且在酸性的皺胃中完全溶解並釋放出鹼性胺基酸，所釋放的鹼性胺基酸在小腸中被吸收。也就是說，該複合鹽可以以粉末的形式用作反芻動物飼料添加劑組合物，在該粉末中作為(活性)成分的鹼性胺基酸受到保護以防止在瘤胃中被微生物相當有效地分解，並且在皺胃和下部消化器官中被消化和吸收。
該複合鹽可以以粉末的形式用作反芻動物飼料添加劑組合物。此外，可以將該複合鹽製成具有適當直徑的顆粒劑進行使用。
在本發明中，磷酸-胺基酸複合鹽的顆粒尤其優選均勻的顆粒劑。對於本發明的均勻顆粒劑來說，當顆粒劑被破壞形成直徑約為1-2毫米的顆粒狀物質時，其組成沒有改變。也就是說，其中通過咀嚼被破壞的顆粒的直徑範圍是約1-2毫米。因此，當直徑為約1-2毫米的顆粒狀物質的組成沒有改變時，經咀嚼後的顆粒狀物質的組成是固定的。於是，當該顆粒劑與其他飼料組分混合或者一起研磨時，鹼性胺基酸成分的洗脫沒有很大變化。因此它是優選的。
造粒可以通過常規方法進行，只要能夠達到上述的均勻性即可。優選的是以下幾種方法其中將複合鹽與合適的粘合劑混合，並通過擠出造粒、滾動造粒、壓縮造粒或熔融噴霧造粒等方法將該混合物造粒的方法；其中將漿料噴霧乾燥的方法；以及其中將粉末與合適的粘合劑經使用流化床造粒法或經攪拌造粒法造粒的方法。
對粘合劑沒有具體的限制，並且可以使用普通的粘合劑。粘合劑包括水溶性粘合劑和疏水粘合劑。水溶性粘合劑的具體實例包括水溶性多糖如澱粉、羧甲基纖維素鹽、藻酸鹽、羥丙基纖維素和澱粉乙醇酸鹽；水溶性蛋白如酪蛋白鈉、明膠和大豆蛋白；糖類如糖蜜、乳糖和糊精；以及合成高分子物質如聚甲基丙烯酸鹽、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水粘合劑的具體實例包括天然蠟如紫膠樹脂、松香、蜂蠟和石蠟；高級脂族酸如鯨蠟醇和硬脂酸；與脂肪和油有關的物質如高級脂肪酸金屬鹽、動物和植物脂與油，硬化動物與植物脂和油；非離子表面活性劑如甘油一硬脂酸酯；以及半合成樹脂和合成高分子物質如乙醯基纖維素、聚乙酸乙烯酯、酯膠和苯並呋喃樹脂。
在造粒中粘合劑與磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的比例根據粘合劑的類型而變化。每100份(重量)複合鹽0.1-50％(重量)的粘合劑可以達到預定的目的，並且足以保持形狀。此外，對顆粒劑的直徑沒有具體限制，只要其適合反芻動物攝取。平均直徑為約5毫米或更小的顆粒劑是優選的，因為這樣可以降低飼料的不規則性。特別優選的是顆粒劑的平均直徑為2-0.2毫米，因為這樣的顆粒劑易於與其他飼料組分混合。
本發明的含有磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的顆粒劑可以通過加入除了複合鹽和粘合劑之外的其他添加劑進行製備，加入其他添加劑是為了調節比重、增加顆粒劑的強度、增加在皺胃中的溶解破壞以及改善顆粒劑製備中的可加工性等等。為了形成均勻的顆粒劑，添加劑選自粉末和蠟。其具體實例包括無機物如鹼土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽和氫氧化物、滑石、膨潤土、粘土和細二氧化矽；以及有機物如石蠟、聚乙烯粉、紙漿粉、纖維素粉和呫噸酮。
此外，還可以通過均勻分散其他生物活性物質製備本發明含磷酸-胺基酸複合鹽的顆粒劑，除非這樣會損害該複合鹽在瘤胃中保護以及該複合鹽在皺胃中的洗脫。其他生物活性物質包括已知的營養和化學成分如胺基酸、其衍生物、胺基酸羥基化合物、維生素和獸用試劑。這些成分可以單獨或結合使用。
其具體實例包括胺基酸如蛋氨酸、色氨酸和蘇氨酸；胺基酸衍生物如N-醯基胺基酸和N-羥基甲基蛋氨酸的鈣鹽；胺基酸羥基化合物如2-羥基-4-甲基巰基丁酸及其鹽；熱源如澱粉、脂肪酸和脂肪酸金屬鹽；維生素如維生素A、乙酸維生素A、棕櫚酸維生素A、B族維生素、硫胺素、鹽酸硫胺素、核黃素、煙酸、煙醯胺、panthotenate鈣、panthotenate膽鹼、鹽酸吡哆素、氯化膽鹼、維生素B12、生物素、葉酸、對氨基苯甲酸、維生素D2、維生素D3和維生素E，以及具有類似性質的物質；四環素類、氨基大環內酯類、大環內酯類和聚醚類抗菌素；驅蟲劑如negphon；驅蠕蟲藥如piperadine；和激素如雌激素、己烯雌酚、己雌酚、甲狀腺蛋白、致甲狀腺腫物和生長激素。
實施本發明的最佳方式參照下列實施例和比較實施例對本發明進行更具體的說明。但是本發明不局限於此。
對於實驗和實施例中的生物活性物質，通過液相色譜法測量其胺基酸的量和洗脫的胺基酸的量。
此外，分別通過ICP(誘導粘合血漿)發射光譜分析和幹減重法(135℃，30分鐘)測量磷和金屬成分的含量。
對於實施例1-15，鹼性胺基酸的洗脫和保護實驗採用下列方法(a)至(d)進行，對於實施例16-28採用下列方法(e)至(g)進行。
(a)洗脫至純水中將1克所製備的樣品裝入200毫升錐形瓶中，並向其中倒入100毫升純水。在室溫將該溶液聲處理10分鐘，過濾。然後，分析濾液中鹼性胺基酸的含量(從樣品中洗脫的量)，並評估洗脫至純水中的洗脫比率。
洗脫比率用下列等式(i)計算。
洗脫比率(＝洗脫)(％)＝A/B×100(％) (i)A洗脫的鹼性胺基酸的量B所用樣品中鹼性胺基酸的量(b)在相應的瘤胃溶液中的保護將所製備的約0.5克樣品裝入300毫升錐形瓶中，並向其中倒入200毫升與瘤胃溶液相應的McDougall緩衝液。在39℃將該混合溶液振搖24小時。振搖完成後，將該溶液過濾。分析濾液中鹼性胺基酸的含量(從樣品中洗脫的量)，並用下列等式計算在相應的瘤胃溶液中的保護。
保護(％)＝[(B-A)/B×100(％)(ii)其中A和B與等式(i)中相同。
(c)服用少量樣品在相應的瘤胃溶液中的保護為了評估依賴於樣品在瘤胃中含量的旁路(bypass)性質，將所製備的約0.2克樣品裝入300毫升錐形瓶中，並向其中倒入200毫升與瘤胃溶液相應的McDougall緩衝液。在39℃將該混合溶液振搖24小時。振搖完成後，將該溶液過濾。分析濾液中鹼性胺基酸的含量(從樣品中洗脫的量)，並用上述等式(ii)計算服用少量樣品在相應的瘤胃溶液中的保護。
*McDougall緩衝液通過將下列試劑溶於1000毫升水中得到的緩衝液碳酸氫鈉7.43克磷酸氫二鈉十二水合物7.00克氯化鈉 0.34克氯化鉀 0.43克氯化鎂六水合物 0.10克氯化鈣 0.05克(d)洗脫至相應的皺胃溶液中將約0.5克所製備的樣品裝入300毫升錐形瓶中，並向其中倒入200毫升與瘤胃溶液相應的乙酸鹽-磷酸鹽緩衝液。在39℃將該混合溶液振搖1小時。振搖完成後，將該溶液過濾。分析濾液中鹼性胺基酸的含量(從樣品中洗脫的量)，並用上述等式計算洗脫至相應的皺胃溶液中的量。
*乙酸鹽-磷酸鹽緩衝液通過將下列試劑溶於1000毫升水中、並用鹽酸調節溶液的pH為2.2製備的緩衝液。
磷酸二氫鈉二水合物1.95克乙酸鈉三水合物3.40克(e)洗脫至純水中將1克所製備的樣品裝入50毫升messflask中，並向其中倒入50毫升純水。在室溫將該溶液聲處理10分鐘，過濾。然後，分析濾液中洗脫的鹼性胺基酸的含量，並用上述等式(i)計算洗脫至純水中的量。
(f)在相應的瘤胃溶液中的保護將所製備的約0.1克樣品裝入50毫升錐形瓶中，並向其中倒入20毫升與瘤胃溶液相應的0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.0)。在25℃將該混合溶液振搖20分鐘。振搖完成後，將該溶液過濾。分析濾液中洗脫的鹼性胺基酸的含量，並用上述等式(ii)計算在相應的瘤胃溶液中的保護。
(g)洗脫至相應的皺胃溶液中將約0.25克所製備的樣品裝入300毫升錐形瓶中，並向其中倒入50毫升與瘤胃溶液相應的乙酸鹽-磷酸鹽緩衝液。在39℃將該混合溶液振搖2小時。振搖完成後，將該溶液過濾。分析濾液中洗脫的鹼性胺基酸的含量，並用上述等式(i)計算洗脫至相應的皺胃溶液中的量。
*乙酸鹽-磷酸鹽緩衝液通過將下列試劑溶於1000毫升水中、並用鹽酸調節溶液的pH至2.2製備的緩衝液。
磷酸二氫鈉二水合物3.55克磷酸氫二鉀1.67克乙酸 3.90克實施例1式(4)的中間體複合鹽[1]將仲磷酸鎂三水合物(174.3克)加入1300克L-賴氨酸水溶液(濃度45％(重量))中，並在80℃加熱攪拌該混合物3小時。隨後，仲磷酸鎂顆粒結晶消失，大量細小的結晶形成。將所得結晶過濾，用1000毫升水洗滌，然後在60℃減壓乾燥，得到285克白色晶形粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽I。實施例2式(4)的中間體複合鹽[2]將L-賴氨酸水溶液(4386克，濃度20％(重量))與231克磷酸(濃度85％)混合併用該磷酸中和。此時，向該溶液中加入493克硫酸鎂七水合物在1000毫升水中的溶液。將所得膠狀沉澱過濾，用12000毫升水洗滌，並在60℃減壓乾燥，得到280克白色粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽II。實施例3式(4)的中間體複合鹽[3]將L-賴氨酸水溶液(650克，濃度45％(重量))與461.2克正磷酸(濃度85％)混合併用該磷酸中和。向該溶液中加入通過將291.7克氫氧化鎂充分分散於1000毫升水中所得的分散液，並將其混合。該混合物進行反應並產熱，形成白色固體物質。在95℃加熱該白色固體物質3小時，然後與加入的3000毫升純水一起研磨。將固體物質過濾，用3000毫升水洗滌，然後在60℃減壓乾燥，得到750克白色粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽III。實施例4式(4)的中間體複合鹽[4]將通過L-賴氨酸水溶液(濃度47％(重量))與磷酸(濃度85％)混合併中和得到的溶液與通過將291.7克氫氧化鎂用700毫升水充分分散所得的分散液混合均勻。然後，該混合物進行反應並產熱，形成白色固體物質。在90℃加熱該白色固體物質3小時，然後研磨，在60℃減壓乾燥，得到750克白色粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽IV。實施例5式(4)的中間體複合鹽[5]將20克實施例1得到的白色晶形粉末加入通過將4386克L-賴氨酸水溶液(濃度20％重量)與231克磷酸(濃度85％)混合併中和得到的溶液中。然後向其中分小批量逐漸加入407克氯化鎂六水合物在500毫升水中的溶液，形成細小的結晶。將所得結晶過濾，用3升水洗滌，並在60℃減壓乾燥，得到573克白色晶形粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽V。實施例6式(4)的中間體複合鹽[6]將仲磷酸鎂三水合物(82.7克)加入730克L-賴氨酸水溶液(濃度40％(重量))中，並在80℃加熱攪拌該混合物3小時。隨後，仲磷酸鎂顆粒結晶消失，形成細小的結晶。此時，向該混合物中逐漸加入46.1克磷酸(濃度85％)和98.6克硫酸鎂七水合物在150毫升水中的溶液。然後，該混合物變成稠結晶漿。將所得結晶過濾，用1300毫升水洗滌，然後在60℃減壓乾燥，得到198克白色晶形粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽VI。實施例7式(4)的中間體複合鹽[7]將610克氯化鎂六水合物在1升水中的溶液一次加入通過將4873克L-賴氨酸水溶液(濃度30％(重量))與461克磷酸(濃度85％)混合併中和得到的溶液中。將所得稠的混合物與通過將93.3克氫氧化鎂充分分散於700毫升水中所得的分散液混合均勻，並將所得溶液放置過夜，形成白色沉澱。將所得沉澱過濾，用7000毫升水洗滌，然後在60℃減壓乾燥，得到980克白色粉末。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到樣品形式的明顯變化。該產物被定義為中間體複合鹽VII。實施例8式(1)的最終複合鹽[1]將各250克的實施例1和2得到的中間體複合鹽I和II與40克氯化鈣二水合物和2000毫升水混合，並在室溫攪拌該混合物2小時。從該混合物中經過濾分離固體物質，然後乾燥。由此，得到253克所需的最終複合鹽I和241克所需的最終複合鹽II。實施例9式(1)的最終複合鹽[2]將各250克的實施例3和4得到的中間體複合鹽III和IV與20克氯化鈣和2000毫升水混合，並在室溫攪拌該混合物2小時。從該混合物中經過濾分離固體物質，然後乾燥。由此，得到250克所需的最終複合鹽III和248克所需的最終複合鹽IV。實施例10式(1)的最終複合鹽[3]將各100克的實施例5和6得到的中間體複合鹽V和VI與2000毫升水和20克氯化鋅混合，並在室溫攪拌該混合物3小時。從該混合物中經過濾分離固體物質，然後乾燥。由此，得到103克所需的最終複合鹽V和103克所需的最終複合鹽VI。實施例11式(1)的最終複合鹽[4]將100克實施例7得到的中間體複合鹽VII與1000毫升水混合，向其中加入30克硫酸鋁銨(焦明礬)，並在室溫攪拌該混合物2小時。從該混合物中經過濾分離固體物質，然後乾燥，得到101克所需的最終複合鹽VII。實施例12對實施例1-7得到的中間體複合鹽I至VII和實施例8-11得到的最終複合鹽I至VII中的賴氨酸含量、Mg含量、磷含量和除鎂之外的多價金屬含量進行分析，結果示於表1中。使用在稀鹽酸中的樣品溶液，經液相色譜分析賴氨酸的含量。通過ICP(誘導偶聯血漿)發射光譜分析法測量Mg含量。此外，洗脫至純水中的量、在相應的瘤胃溶液中的保護、當服用少量樣品時在相應的瘤胃溶液中的保護以及洗脫至相應的皺胃溶液中中的量也示於表1中。
由表1可見，顯然，與中間體複合鹽相比，通過用除鎂之外的多價金屬鹽處理該中間體鹽得到的最終複合鹽增加了在瘤胃中的保護以及在皺胃中極好的洗脫，因此，總體上說具有極好的穩定性。
表1胺基酸複合鹽組分及其性質的分析(單位重量％)

表1(續)

表1(續)

實施例13式(1)的最終複合鹽[5]將L-精氨酸(174.2克)與98.0克磷酸(濃度85％)溶解在300毫升水中，並將該溶液與通過將72.9克氫氧化鎂充分分散於200毫升水中所得的分散液混合。然後，該混合物進行反應並產熱，形成白色固體物質[式(4)的中間體複合鹽]。在95℃加熱該白色固體物質3小時，然後向其中加入1000毫升水。將該混合物充分研磨，並向其中加入10克氫氧化鈣。攪拌所得混合物2小時。將固體物質過濾，用1000毫升水洗滌，在60℃減壓乾燥，得到245克白色粉末(最終複合鹽)。
將1克該白色粉末加入各100毫升的純水和相應的瘤胃溶液中，並攪拌該混合物。結果，在兩種情況下均未觀察到分解。將1克該白色粉末溶解在100毫升稀鹽酸中，並測量精氨酸的濃度。結果發現為350毫克/dl，並且精氨酸的含量為35.0％。再者，將1.00克該白色粉末與1000毫升純水混合，並將該混合物聲處理5分鐘。測量上清液中精氨酸的濃度。結果發現為50毫克/dl，洗脫至純水中的量為14.3％。對該白色粉末在相應的瘤胃溶液中的保護和在相應皺胃溶液中的洗脫量進行評估。結果是，在相應瘤胃溶液中的保護是17％，洗脫至皺胃溶液中的量是100％。實施例14反芻動物飼料添加劑(1)將200克實施例8得到的最終複合鹽I與150克硬化大豆油混合。然後，使用熱擠出機，在65℃將該混合物經內徑1毫米的模具熱擠出，並切成約1毫米長，以形成直徑約1毫米的粒劑。
對所得粒劑在相應瘤胃溶液中的保護和洗脫至相應皺胃溶液中的量進行評估。結果是，在相應瘤胃溶液中的保護為65％，洗脫至相應皺胃溶液中的量是95％。實施例15反芻動物飼料添加劑(2)將200克實施例9得到的最終複合鹽III與15克蛋氨酸粉、40克碳酸鈣、20克酪蛋白鈉和4克澱粉羥基乙酸鈉混合，並向其中加入70毫升水。將所得混合物捏合，用內徑2毫米的盤式造粒機擠出，切成約2毫米長，以形成直徑約2毫米的粒劑。
將如此得到的粒劑再切成直徑約0.5毫米的更小的粒劑。將其中5粒與稀鹽酸一起熱擠出，並測定胺基酸含量。結果是，在這些小粒劑中沒有發現胺基酸含量的差別。對如此得到的粒劑在相應的瘤胃溶液中的保護和洗脫至相應皺胃溶液中的量進行評估。結果是，賴氨酸在相應瘤胃溶液中的保護為98％，蛋氨酸在相應瘤胃溶液中的保護為66％。賴氨酸和蛋氨酸洗脫至相應皺胃溶液中的量均為95％。此外，對直徑約0.5毫米的較小粒劑在相應瘤胃溶液中的保護和洗脫至相應皺胃溶液中的量進行評估。結果是，賴氨酸在相應瘤胃溶液中的保護為96％，蛋氨酸在相應瘤胃溶液中的保護為63％。洗脫至相應皺胃溶液中的賴氨酸和蛋氨酸均為98％。實施例16式(4)的中間體複合鹽[8]將1.55千克L-賴氨酸水溶液(濃度50％(重量))與0.86千克氫氧化鎂在3.2升水中的分散液與2.99千克37％磷酸混合。在80℃加熱攪拌該混合物3小時，向其中加入20升水。同時，經過90分鐘的一段時間，向反應混合物中加入17.9千克50％L-賴氨酸鹼性水溶液和9.84千克氫氧化鎂在36.8升水中的分散液和34千克37％的磷酸。在此期間，保持反應溶液的溫度為69-72℃。另外，pH保持在8.2-8.5。然後，將128千克漿料中的53千克振搖分離。所得結晶用36升水洗滌。在80℃空氣流中乾燥該溼結晶，得到11.4千克乾燥的鎂鹽結晶(中間體複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg和PO4的含量分別是20.2％、18.9％和51.1％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為76％(24％保護)、17％和100％。實施例17式(2)的最終複合鹽[1]將7克三磷酸溶解在500毫升水中，並按順序向其中加入40克實施例16得到的Mg鹽和8.75克氫氧化鈣。在室溫攪拌該混合物1小時，然後進行真空過濾以分離結晶。在65℃減壓乾燥所得溼結晶，得到42.0克結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是11.8％、13.1％、16.6％和8.4％，並且水含量是11.5％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為5％(95％保護)、2％和100％。比較實施例1重複實施例17的方法，只是不使用三磷酸，得到41.2克乾燥的結晶。
洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為66％(34％保護)、7％和100％。實施例18式(2)的最終複合鹽[2]重複實施例17的方法，只是分別將三磷酸的量改為2.6克，將氫氧化鈣的量改為1.8克，得到38.6克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是13.8％、18.3％、18.4％和2.3％，並且水的含量為11.5％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為56％(44％保護)、3％和100％。實施例19式(2)的最終複合鹽[3]重複實施例17的方法，只是分別將三磷酸的量改為2.6克，將氫氧化鈣的量改為13.3克，得到47.7克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是9.8％、13.5％、13.6％和12.9％，並且水的含量為13.7％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為20％(88％保護)、3％和100％。實施例20式(2)的最終複合鹽[3]重複實施例17的方法，只是分別將三磷酸的量改為1.0克，將氫氧化鈣的量改為4.4克，得到23克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
賴氨酸的含量是13.5。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為45％(55％保護)、2％和大約100％。實施例21式(2)的最終複合鹽[5]將三磷酸(47.1克)溶解在500毫升水中，並向其中加入63.4克氫氧化鈣。在室溫攪拌該溶液1小時。將所得漿料進行真空過濾以分離結晶。所分離的結晶用水充分洗滌。將溼的結晶乾燥，得到96.6克三聚磷酸鈣。重複實施例17的方法，只是用15.7克三聚磷酸鈣代替三聚磷酸和氫氧化鈣，得到49.5克結晶(最終複合鹽)。
洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為31％(69％保護)、2％和100％。實施例22式(2)的最終複合鹽[6]將3克三聚磷酸鈉溶解在450毫升水中。向該溶液中加入45.0克實施例16得到的Mg鹽和5.0克氫氧化鈣。在室溫攪拌該混合物2小時。將所得反應漿料進行真空過濾，並用200毫升水洗滌沉澱的結晶。乾燥該溼結晶，得到37.8克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是14.3％、16.1％、15.6％和5.1％，並且水的含量是9.7％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為53％(47％保護)、1％和100％。實施例23式(2)的最終複合鹽[7]重複實施例22的方法，只是用3.0克六偏磷酸鈉代替三磷酸鈉，得到46.4克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是13.7％、16.1％、16.1和5.1％，並且水的含量是10.8％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為23％(77％保護)、2％和100％。實施例24式(2)的最終複合鹽[8]重複實施例22的方法，只是用3.0克偏磷酸代替三磷酸鈉，得到45.8克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是13.8％、16.0％、16.4和5.1％，並且水的含量是10.8％。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為26％(74％保護)、2％和100％。實施例25式(2)的最終複合鹽[9]將實施例16得到的漿料(19.5千克)裝入30升容器中，並在55℃加熱攪拌。同時，經過15小時的一段時間，向該漿料中加入50.48千克50％賴氨酸水溶液和27.72千克氫氧化鎂在155.5升水中的分散液和42.22千克85％磷酸。在此期間，控制含賴氨酸和氫氧化鎂的分散液以及磷酸的添加速度，以保持漿料的pH為8.3。通過從容器中吸出與加入的分散液和磷酸同樣量的漿料，使容器中溶液的量保持恆定。通過該方法吸出的漿料總量為265.8千克(中間體複合鹽)。
在55℃攪拌該漿料(22.15千克)。同時，經過2小時的一段時間，向該漿料中加入0.9千克焦磷酸在8.4升水中的水溶液和1.22千克氫氧化鈣在8.1升水中的分散液。在此期間，保持漿料的pH為9.3。將所得漿料振搖分離，所分離的結晶用42升水洗滌。在90℃的空氣流中乾燥所得溼結晶，得到6.86千克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是11.0％、13.4％、16.1和7.8％，並且水的含量是9.2％。母液洗液(60升)含有1.05千克賴氨酸。但是，其中Mg、P和Ca的含量是痕量的，而其99.9％包含在結晶(最終複合鹽)中。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為8％(92％保護)、2％和100％。實施例26式(2)的最終複合鹽[10]將實施例16得到的漿料(1.95千克)裝入3升容器中，並在55℃加熱攪拌。同時，經過15小時的一段時間，向該漿料中加入5.05千克50％賴氨酸水溶液和2.77千克氫氧化鎂在15.6升水中的分散液和4.22千克85％磷酸。在此期間，控制含賴氨酸和氫氧化鎂的分散液以及磷酸的添加速度，以保持漿料的pH為8.3。通過從容器中吸出與加入的分散液和磷酸同樣量的漿料，使容器中溶液的量保持恆定。通過該方法吸出的漿料總量為26.6千克(中間體複合鹽)。
在55℃攪拌該漿料(22.2千克)。同時，經過2小時的一段時間，向該漿料中加入9.5千克10％磷酸水溶液和1.11千克氫氧化鈣在8升水中的分散液。在此期間，保持漿料的pH為9.3。將所得漿料振搖分離，所分離的結晶用40升水洗滌。在90℃的空氣流中乾燥所得溼結晶，得到6.84千克乾燥的結晶(最終複合鹽)。
結晶中賴氨酸、Mg、P和Ca的含量分別是11.0％、13.4％、16.2和7.8％，並且水的含量是9.1％。母液洗液(60升)含有1.05千克賴氨酸。但是，其中Mg、P和Ca的含量是痕量的，而其99.9％包含在結晶(最終複合鹽)中。此外，洗脫至相應的瘤胃溶液中、純水中和相應的皺胃溶液中的量分別為8％(92％保護)、2％和100％。實施例27反芻動物飼料添加劑(3)
將200克實施例25得到的乾燥的多價金屬最終複合鹽(最終複合鹽)與2％羧甲基纖維素鈉鹽水溶液一起捏合。然後用內徑1.5毫米的盤式造粒機擠出，切成約2毫米長，並乾燥成直徑約1.5毫米的粒劑。將該粒劑進一步乾燥。
對所得粒劑在相應瘤胃溶液中的保護和洗脫至相應皺胃溶液中的量進行評估。結果是，在相應瘤胃溶液中的洗脫量為3％(97％保護)，洗脫至相應皺胃溶液中的量是95％。實施例28反芻動物飼料添加劑(4)將200克實施例25得到的乾燥的多價金屬複合鹽與15克蛋氨酸粉、40克碳酸鈣、20克酪蛋白鈉和4克澱粉羥基乙酸鈉混合，並向其中加入80毫升水。將所得混合物捏合，用內徑1.5毫米的盤式造粒機擠出，切成約2毫米長，並乾燥成直徑約1.5毫米的粒劑。將該粒劑乾燥。
對如此得到的粒劑在相應瘤胃溶液中的洗脫量和洗脫至相應皺胃溶液中的量進行評估。結果是，賴氨酸在相應瘤胃溶液中的洗脫量為5％(95％保護)，洗脫至相應皺胃溶液中的量是95％。蛋氨酸在相應瘤胃溶液和相應皺胃溶液中的洗脫量分別為37％(63％保護)和98％。實施例29式(3)的最終複合鹽[1]將7克三磷酸溶解在500毫升水中，按順序向其中加入40克實施例16得到的Mg鹽和6.0克氫氧化鈣。在室溫攪拌該混合物1小時，然後進行真空過濾分離結晶。在60℃減壓乾燥所得的溼結晶，得到40.5克結晶(最終複合鹽)。
工業實用性按照本發明，通過用除鎂之外的二價或三價(多價)金屬鹽處理鹼性胺基酸、鎂和磷酸的複合鹽(中間體複合鹽)，或者通過用多價金屬鹽和縮合磷酸組分(單獨使用)或用縮合磷酸組分與磷酸組合(結合使用)處理該中間體複合鹽，可以形成磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽(最終複合鹽)，該最終複合鹽不溶於中性或鹼性水溶液，而溶於酸性水溶液。
該最終複合鹽含有鹼性胺基酸如賴氨酸等，這些胺基酸是反芻動物飼料添加劑中經常缺乏的。因此，將該複合鹽製成反芻動物飼料添加劑，這對於在瘤胃中保護胺基酸和將其洗脫至皺胃中是極有益的。該反芻動物飼料添加劑可以形成均勻的粒劑，它很少會受到由於反芻動物咀嚼或與其他飼料組分混合所造成的破壞。因此，該粒劑可以配入反芻動物飼料添加劑組合物中，與現有技術相比，該組合物對於在瘤胃中保護鹼性胺基酸和將其洗脫至皺胃中是極有益的。
本發明還提供了飼料添加劑組合物，該組合物能夠使生物活性物質被反芻動物有效地吸收。因此，這在工業上是極其重要的。
權利要求
1.一種式(1)所示的新的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽RaMgbMcHdPO4·nH2O(1)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，M表示除鎂之外的m價多價金屬，其中m是2或3，H表示氫，a是0.05-1.0，b是0.85-1.43，c是0.02-0.6，d是0-0.3，a+b×2+c×m+d＝3，並且n是0-20。
2.權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，其中在式(1)中，鹼性胺基酸是選自賴氨酸和精氨酸中的至少一種。
3.權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，其中在式(1)中，除鎂之外的二價或三價(多價)金屬是選自鈣、鋁、鋅和鐵中的至少一種。
4.一種製備權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的方法，包括將仲磷酸鎂分散於大量鹼性胺基酸水溶液中，然後加熱該分散液，分離所得沉澱，將分離的沉澱與多價金屬鹽溶液混合，並分離該混合物，得到磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽。
5.一種製備權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的方法，包括將鎂鹽水溶液與在大量鹼性胺基酸水溶液中的磷酸混合，分離所得沉澱，然後將分離的沉澱與多價金屬鹽溶液混合，並分離該混合物，得到磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽。
6.一種製備權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的方法，包括向鹼性胺基酸伯磷酸鹽水溶液中加入氫氧化鎂和/或氧化鎂，將其混合形成沉澱，然後將分離的沉澱與多價金屬鹽溶液混合，並分離該混合物，得到磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽。
7.一種製備權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的方法，包括將磷酸、鹼性胺基酸水溶液和氫氧化鎂和/或氧化鎂混合，然後將該混合物乾燥，將此乾燥的產物與多價金屬鹽溶液混合，並分離該混合物，得到磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽。
8.一種製備權利要求1的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的方法，包括分離(a)通過將叔磷酸鎂分散在大量鹼性胺基酸水溶液中得到的沉澱、通過將鎂鹽水溶液與磷酸在大量鹼性胺基酸水溶液中混合得到的沉澱、或通過將鹼性胺基酸的伯磷酸鹽水溶液與氫氧化鎂和/或氧化鎂混合得到的沉澱，然後將分離的沉澱(a)與磷酸、鹼性胺基酸水溶液和氫氧化鎂和/或氧化鎂混合，將該混合物乾燥，之後將此乾燥的產物(b)配製成含水漿料，並在攪拌下向該漿料中同時逐漸加入磷酸水溶液和氫氧化鈣水分散液，以用鈣置換在所述沉澱或乾燥產物中所含的部分鎂。
9.一種式(2)所示的新的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽RaMgbMcHdPO4(PO3)m·nH2O(2)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，M表示除鎂之外的q價多價金屬，其中q是2或3，H表示氫，a是0.05-0.4，b是0.90-1.47，c是0.01-1.4，d是0-0.3，a+2×b+q×c+d＝m+3，m是0＜m≤1.12，並且n是0-10。
10.權利要求9的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，其中在式(2)中，鹼性胺基酸是選自賴氨酸和精氨酸中的至少一種。
11.權利要求9的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，其中在式(2)中，除鎂之外的二價或三價(多價)金屬是選自鈣、鋁、鋅和鐵中的至少一種。
12.一種式(3)所示的新的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽RaMgbZcHdPO4(PO3)m·nH2O(3)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，Z表示除鹼土金屬之外的q價多價金屬，其中q是2或3，H表示氫，a是0.05-0.4，b是0.90-1.47，c是0.01-1.4，d是0-0.3，a+2×b+q×c+d＝m+3，m是0＜m≤1.12，並且n是0-10。
13.權利要求12的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽，其中在式(3)中，除鹼土金屬之外的二價或三價(多價)金屬是選自鋁、鋅和鐵中的至少一種。
14.一種製備式(2)的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽的方法，包括將式(4)所示的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽(中間體複合鹽)與縮合磷酸組分(單獨使用)或縮合磷酸組分和磷酸組分(結合使用)和除鎂之外的二價或三價(多價)金屬物質接觸RaMgbHcPO4·nH2O(4)其中R表示鹼性胺基酸氫陽離子，Mg表示鎂，H表示氫，a是0.05-1.0，b是1.0-1.47，c是0-0.3，a+2×b+c＝3，並且n是0-10。
15.權利要求14的方法，其中與式(4)的磷酸-胺基酸鎂複合鹽接觸的縮合磷酸組分是選自焦磷酸、三聚磷酸、四聚磷酸、三偏磷酸、四偏磷酸、六偏磷酸及其鹽中的至少一種。
16.權利要求14的方法，其中與式(4)的磷酸-胺基酸-鎂複合鹽接觸的除鎂之外的二價或三價(多價)金屬物質是選自鈣、鋁、鐵和鋅的滷化物、硫酸鹽、硝酸鹽、氫氧化物和氧化物中的至少一種。
17.權利要求14的方法，其中縮合磷酸和磷酸組分的用量和除鎂之外的二價或三價(多價)金屬物質的用量均是每摩爾式(4)磷酸-胺基酸-鎂複合鹽的磷酸0.004-1.2摩爾。
18.一種反芻動物飼料添加劑組合物，含有權利要求1-3和9-13中任何一項的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽作為活性成分，該活性成分不溶於中性或鹼性水而溶於酸性水中，並且該組合物為粉末劑或粒劑。
19.權利要求18的反芻動物飼料添加劑組合物，除了權利要求1-3和9-13中任何一項的磷酸-胺基酸-多價金屬複合鹽之外，還含有其他生物活性物質。
全文摘要
本發明公開了含有磷酸—胺基酸—多價金屬複合鹽(最終複合鹽)作為活性成分的反芻動物飼料添加劑組合物,所述磷酸—胺基酸—多價金屬複合鹽不溶於中性或鹼性水中,而溶於酸性水中,並且該複合鹽可以通過用除鎂之外的二價或三價(多價)金屬處理由鹼性胺基酸、鎂和磷酸組成的複合鹽製備,或者通過用多價金屬鹽和縮合磷酸組分(單獨使用)或縮合磷酸組分和磷酸組分(結合使用)處理上述複合鹽製備,該組合物可以是粉末劑或粒劑。與中間體複合鹽相比,上述最終複合鹽對中性或弱酸性水具有極好的穩定性,即在其中溶解度低,並且它可以使鹼性胺基酸在反芻動物的瘤胃中具有極好的不溶性,而在皺胃和下部消化器官中具有極好的洗脫性。
文檔編號A23K1/00GK1191527SQ96195741
公開日1998年8月26日 申請日期1996年11月21日 優先權日1995年12月28日
發明者土屋豐人, 池田徹, 森健一, 湯川利秀, 竹本正, 鎌田創 申請人:味之素株式會社