1,2,4-三唑酮衍生物的製作方法

2023-09-11 19:14:00 3

專利名稱：1,2,4-三唑酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及對於精氨酸加壓素(AVP)的Vlb受體具有拮抗作用的1，2，4-三唑酮骨架的化合物和以該化合物為有效成分的藥物組合物、特別涉及情感障礙、焦慮障礙、精神分裂症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴症、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎症、免疫相關疾病、脫毛症等疾病的治療或預防劑。
背景技術：
精氨酸加壓素(AVP)是由9個胺基酸構成的肽，其主要在丘腦下部進行生物合成，作為下垂體後葉激素而高度參與血漿滲透壓、血壓和體液量的調節。對於AVP受體，迄今為止Via、Vlb和V2受體的三個亞型已經被克隆，已知它們全部是7次橫跨膜型的受體。V2受體與Gs共軛(共役)，使cAMP量增加。Vla受體與Gq/ΙΙ共軛而促進PI應答，使細胞內Ca増加。Vla受體在腦、肝臟、腎上腺、血管平滑肌等中表達，參與血管收縮作用。另一方面，Vlb受體也與Vla受體同樣地與Gq/ΙΙ共軛，促進PI應答(參考非專利文獻I和非專利文獻2)。Vlb受體最多存在於下垂體中(在前葉的ACTH分泌細胞的90%以上中表達)，推測參與由AVP導致的ACTH從下垂體前葉的分泌。Vlb受體除了下垂體以外，存在於腦的廣泛區域，在海馬、扁桃體、嗅內皮層(entorhinal cortex)等的邊緣系、大腦皮層、嗅球、作為血清神經系統的起始核的縫際核中也多量存在(參照非專利文獻3和非專利文獻4)。近年來，暗示了 Vlb受體與情感障礙、焦慮障礙的關聯，研究了 Vlb受體拮抗物質的有用性。對於Vlb受體KO小鼠,顯示攻擊性行為(aggressive behavior)減少(參照非專利文獻5)。另外，報導了通過將Vlb受體拮抗物質向隔區注入，在高架式十字迷路試驗中，開放通路停留時間延長(抗焦 慮狀作用)(參照非專利文獻6)。近年來，創造出作為可末梢給予的1，3- 二氫-2H-吲哚-2-酮化合物的Vlb受體特異性拮抗物質(參照專利文獻I 3)。進一步地，報導了 1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物在各種動物模型中顯示抗抑鬱和抗焦慮作用(參照非專利文獻7和非專利文獻8)。專利文獻I中公開的化合物是對於Vlb受體具有高親和性(I X 10-9mol/L 4X l(T9mol/L)且選擇性作用的化合物，對AVP、AVP+CRF和約束壓力誘導的ACTH増加都有拮抗。最近，作為具有與1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮化合物不同結構的Vlb受體拮抗物質，報導了喹唑啉-4-酮衍生物(參照專利文獻4和10)、β -內醯胺衍生物(參照專利文獻5和7)、嗪磷(7 7 >) 二嗪磷(9 T -7' ) >)衍生物(參照專利文獻6)、苯並咪唑酮衍生物(專利文獻8)、異喹啉酮衍生物(參照專利文獻9和10)、吡啶並嘧啶-4-酮衍生物(參照專利文獻11)、吡咯並[1，2-a]吡嗪衍生物(參照專利文獻12)、吡唑並[1，2_a]吡嗪衍生物(參照專利文獻13)、四氫喹啉磺醯胺衍生物(參照非專利文獻9)和噻唑衍生物(參照非專利文獻10)。但是，對於本發明公開的具有1，2，4-三唑酮骨架的化合物沒有報導。現有技術文獻專利文獻
專利文獻I: W02001/055130號公報 專利文獻2: W02005/021534號公報 專利文獻3: W02005/030755號公報 專利文獻4: W02006/095014號公報 專利文獻5: W02006/102308號公報 專利文獻6: W02006/133242號公報 專利文獻7: W02007/109098號公報 專利文獻8: W02008/025736號公報 專利文獻9: W02008/033757號公報 專利文獻10: W02008/033764號公報 專利文獻11: W02009/017236號公報 專利文獻12: W02009/130231號公報 專利文獻13: W02009/130232號公報 非專利文獻
非專利文獻 1: Sugimoto T, Kawashima G, J.Biol.Chem.，269，27088-27092，1994.非專利文獻 2: Lolait S，Brownstein M, PNAS, 92，6783-6787，1995.非專利文獻3: Vaccari C，Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033，1998.非專利文獻 4: Hernando F，Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668，2001.非專利文獻 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7，975-984，2002.非專利文獻 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett.217, 101-104，1996.非專利文獻 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130，2002.非專利文獻 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99，6370-6375，2002.非專利文獻 9: Jack D.Scott, et al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 19,21，6018-6022，2009.非專利文獻 10: Chris A S, et.al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 21, 92-96， 201
發明內容
本發明的目的是發現具有Vlb受體拮抗作用的新型化合物，提供情感障礙、焦慮障礙、精神分裂症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴症、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎症、免疫相關疾病、脫毛症等疾病的治療或預防劑。進一步詳細地，是發現顯示優異的Vlb受體拮抗作用的同時，顯示良好的藥物向靶臟器的轉移性和優異的安全性的新型化合物。本發明人等進行了努力研究，結果發現具有Vlb受體拮抗作用的新型1，2，4-三唑酮骨架的化合物(以下稱為「1，2，4-三唑酮衍生物」)，從而完成了本發明。即，本發明的方案如下述所示。(I)由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，式(ΙΑ)
[化I]
權利要求
1.由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽， [化I]
2.由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽， [化2] 式(IA)
3.由式(Ia)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽， 式(Ia) [化3]
4.根據權利要求1 3中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為CV5烷基； R2為氫原子； R3為苯基或批卩定基(該苯基或批卩定基可被選自Cu燒基、CV5燒氧基、齒素原子、氛基、輕基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基中的I 2個基團取代)。
5.根據權利要求1 4中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，A為亞苯基、吡啶二基或嘧啶二基(該亞苯基、吡啶二基和嘧啶二基可被選自滷素原子、C1^5烷氧基中的I 2個基團取代)。
6.根據權利要求1 4中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，A為亞苯基或卩比唳二基(該亞苯基和卩比唳二基可被選自齒素原子、C1^燒氧基中的I 2個基團取代)。
7.根據權利要求6所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中， A為式(2) (4)， [化4]
8.根據權利要求1 7中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，X為單鍵；η為I ; R4和R5可以與相鄰的氮原子一起，形成環中除了上述氮原子以外還可含有I個以上的氮原子、氧原子或硫原子的4 8元飽和或不飽和雜環(該4 8元飽和或不飽和雜環可以被選自輕基、CV5燒基(該C1^燒基可被I 2個輕基取代)、Ci_5燒氧基、齒素原子、氛基、C2_5燒酸基、氧代基、氣基擬基、單Cu燒基氣基擬基、_.C1^燒基氣基擬基和二氣甲基中的I 2個基團取代，進一步地該4 8元飽和或不飽和雜環可以具有將環中不同的2個碳原子之間交聯的Cu亞烷基)、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
9.根據權利要求1 8中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，R4和R5與相鄰的氮原子一起、形成環中除了上述氮原子以外還可含有I個以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元飽和雜環(該5元或6元飽和雜環可以被選自羥基和CV5烷基中的I 2個基團取代，進一步地該5元或6元飽和雜環可以具有將環中不同的2個碳原子之間交聯的(；_5亞烷基)、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
10.根據權利要求1 8中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，R4和R5與相鄰的氮原子一起、形成環中除了上述氮原子以外還可含有I個以上的氧原子的6元飽和雜環(該6元飽和雜環可被I 2個羥基取代，進一步地該6元飽和雜環可以具有將環中不同的2個碳原子之間交聯的CV5亞烷基)、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
11.選自權利要求1所述的下述化合物組和其藥學上可接受的鹽的任意一種或兩種以上的混合物， 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- { 4- [2- (3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}_5_氧代-1, 5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- (4- {2- [3-(羥基甲基)卩比咯烷-1-基]乙基}苯基)_5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-輕基-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (8-氧雜-3-氣雜雙環[3.2.1]羊-3-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}_1，5_ 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3_氣苯基)-1- {4_ [2_ (1，4_氧雜氣雜環庚燒_4_基)乙基]苯基}■ _5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1_ {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3_氣苯基)-1- {5_ [2_ (3_輕基_8_氣雜雙環[3.2.1]羊_8_基)乙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)乙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {6- [2-(嗎啉-4-基)乙基]卩比啶-3-基}-5-氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 N-叔丁基-2- [3- (3-氯苯基)-1-{4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N- (1，1，1_三氟丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N- (1-羥基-2-甲基丙烷_2_基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-環丁基乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(環丙基甲基)乙醯胺 2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {4- [2- (3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4- [2- (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {5- [2- (3-羥基_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2- (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}_1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2- [3- (3_氣-4-氣苯基)-1- {4- [2_ (2-氧雜-6-氣雜螺[3.3 ]庚-6-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {4- [2- (1，4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {4_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環[3.2.1 ]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {4- [2_ (3_輕基_8_氣雜雙環[3.2.1]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶_2_基}_1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2_基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)-1- { 5- [2_ (2-氧雜-6-氣雜螺[3.3 ]庚-6-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {5_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環[3.2.1]羊_8_基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2- [3- (3-氰基苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氟苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- (1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_ 氧代-3-苯基-1,5-二氫-4H_1，2，4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {3-氟-4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3_氣苯基)_1_ {3_氣_4_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環[3.2.1]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2-[3-(3-氯苯基)-1- {3-甲氧基-4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {3-甲氧基-4- [2- (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)丙基]卩比啶-2-基}-5_氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2- [3_ (3_氣苯基)-1- {5_ [2_ (3_氧雜_8_氣雜雙環[3.2.1]羊_8_基)丙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺N-叔丁基-2- [3- (3-氯苯基)-1- {5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]卩比啶-2-基}-5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 N-叔丁基_2_ [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 .2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- {4- [2- (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 N-叔丁基-2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- { 5- [2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶_2_基}_5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 N-叔丁基_2_ [3- (3-甲氧基苯基)-1- {5- [2- (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 .2- [3- (2-溴-5-氯苯基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 .2- (3- [3-(甲基磺醯基)苯基]-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙醯胺 .2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙醯胺(+) -2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺(一)-2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]羊-8-基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1_ {4-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙醯胺2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1_ {5-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙醯胺 N-叔丁基-2-[3- (3-甲氧基苯基)-1- {4-[2- (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3_氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醯胺 .2- [3- (6-甲氧基吡啶-2-基)-1- {4- [2-(嗎啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙醯胺 .2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙醯胺。
12.藥物組合物，其含有權利要求1 11中任一項所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
13.情感障礙、焦慮障礙、精神分裂症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴症、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎症、免疫相關疾病或脫毛症的治療或預防劑，其含有權利要求1 11中任一項所述的.1，2，4-三唑酮衍生物、 或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
全文摘要
提供具有精氨酸加壓素1b受體拮抗作用的下述通式(1A)所示的1,2,4-三唑酮骨架的化合物或其藥學上可接受的鹽，和以它們為有效成分的藥物，特別是在情感障礙、焦慮障礙、精神分裂症、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、進食障礙、高血壓、消化器官疾病、藥物依賴症、癲癇、腦梗塞、腦缺血、腦水腫、頭部外傷、炎症、免疫相關疾病、脫毛症等疾病中顯示良好的體內藥代動力學性質的治療或預防劑，。
文檔編號A61P25/08GK103119028SQ20118004685
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月30日 優先權日2010年10月1日
發明者桒田剛志, 吉永光周, 石坂知子, 若杉大介, 城川伸一, 服部信隆, 島崎洋一, 宮腰直樹 申請人:大正製藥株式會社