治療copd的藥物化合物的製作方法
2023-08-14 01:36:16 2
專利名稱：治療copd的藥物化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及利用某些藥物化合物來治療COPD。
COPD是發病率和死亡率的主要原因。一個關鍵的病因學因素是吸菸。很顯然，吸菸者的MPO水平提高(Dash等人，Blood.，1991，72，1619；Bridges等人.，Eur.J.Respir.Dis.，1985，67，84)。此外，有情況證明，人受試者肺病的嚴重性與MPO水平有關(Hill等人.Am.J.Respir.Crit.Care.，1999，160，893；KeatingsBarnes.，Am.J.Respir.Crit.Care.，1997，155，449；Regelmann等人.，Pediatric.Pulmonol.，1995，19，1；Linder等人.，Am Rev.Respir.Dis.，1993，148，1226)。脊髓過氧化物酶(Myeloperoxidase)是在產生毒性次氯酸和自由基中發揮重要作用的血紅素蛋白質，它可在細胞損傷和炎症中涉及到(KettleWinterbourn.，Curr.Opin.Hematol.，2000，7，53)。該蛋白質已在各種不同的疾病中涉及到(Klebanoff.，Pro.Assoc.Am.Physicians.，1999，111，383)。具有作為MPO抑制劑活性的化合物是本領域已知的(KettleWinterbourn.，Biochem.Pharmacol.，1991，41，10；Bozeman等人，Biochem.Pharmacol.，1992，44，553)。例如，已知是MPO抑制劑的化合物達普宋已與各種疾病包括通常所提到的炎性疾病如哮喘的治療聯繫起來(Berloe等人，J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，710)。有趣的是，尚沒有特別提到利用任何通過合成方法衍生的MPO化學抑制劑來治療COPD。
現有用於治療COPD的藥物不都是完全有效的。需要新的和更好的藥物來處理正在日益上升的COPD事件(Peleman等人.Curr.Opin.Cardiovas.Pulmonary.Renal.Invest.Drugs.，1999，1，491)。現意外地發現，具有作為MPO抑制劑活性的化合物預期將有效地用於治療COPD。
因此，一方面本發明提供MPO抑制劑在治療COPD中的應用。可以理解，本發明MPO抑制劑可在治療學方面應用或作為預防藥應用。
特別適宜的化合物包括本領域已知的MPO抑制劑。
優選的化合物包括以下所列出的那些 伯氨喹 達普宋氨基比林 甲芬那酸 磺胺吡啶 丙基硫尿嘧啶 磺胺嘧啶 磺胺異噁唑 磺胺胍 磺胺硝苯 磺胺 N-1-(2-噻唑基)磺胺 雙氯芬酸 吡羅昔康 香草醛 對氨基苯甲酸乙酯 3-胺基酸乙酯對氨基苯甲醯胺 褪黑激素 6-甲氧基吲哚 吲哚 3-甲基吲哚5-甲氧基吲哚 5-甲氧基色醇 5-甲氧基色胺其他優選的化合物包括下列化合物異煙肼NITECAPONE5-氨基水楊酸苯肼D-青黴胺硫普羅寧雷瑣辛槲皮黃酮蘆丁奎納克林BAKUCHIOL上述化合物可以以游離鹼和可藥用鹽形式使用。適宜的鹽包括所有已知的可藥用鹽如酸加成鹽如鹽酸鹽和蘋果酸鹽。
優選的化合物包括伯氨喹啉、磺胺、達普宋和磺胺吡啶，特別是達普宋。
本發明也提供治療或預防COPD的方法，它包括給予患者MPO抑制劑或其可藥用鹽，特別是給予伯氨喹、達普宋、氨基比林、piceatannol、甲芬那酸、磺胺吡啶、磺胺、丙基硫尿嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺胍、磺胺硝苯(sulfanitran)、磺胺、N-1(2-噻唑基)磺胺、雙氯芬酸、吡羅昔康、香草醛、對氨基苯甲酸乙酯、3-胺基酸乙酯、對氨基苯甲醯胺、褪黑激素、6-甲氧基吲哚、吲哚、3-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-甲氧基色醇、5-甲氧基色胺及其可藥用鹽。
另一方面，本發明提供MPO抑制劑，特別是以上所提到的化合物在生產治療或預防COPD藥物中的應用。
適宜的每日劑量範圍大約為0.1mg/kg-100mg/kg。按照慣例，單位劑量可以每日給藥一次或一次以上，例如每日2，3或4次，通常每日1或2次。對於100mg或300mg的達普宋或丙基硫尿嘧啶來說，典型的給藥方案分別為每日1次或2次。
包含本發明MPO抑制劑的藥物組合物方便的形式可以為用於口服給藥的片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑；用於非腸道給藥的滅菌非腸道或皮下溶液、懸浮液或用於直腸給藥的栓劑，所有這些都是本領域公知的。
下列實施例用於說明本發明。實施例1本文描述體外MPO測定，該測定用於評估酶活性的抑制作用。MPO測定基本上設計為測定次氯酸(HOCl)的產生，次氯酸是由體內酶產生的重要的生理產物。下面描述所述測定反應的要點2.
3.
在20mM pH6.5磷酸鹽緩衝液中的反應混合物包含2.5nM MPO(由Planta提供的人類酶的純品)、100uM H2O2、140mM NaCl、10mM牛磺酸、20uM酪氨酸和1％的化合物溶劑DMSO。在開始與H2O2反應前，將化合物與MPO酶一起在緩衝劑預孵育15分鐘。整個反應在室溫下、在96-孔平皿中進行10分鐘。通過加入阻化/展開劑終止反應，所述阻化/展開劑最終濃度為冰醋酸(400mM)、KI(100uM)和TMB的二甲基甲醯胺溶液(10mM)。除非另外說明，所有試驗濃度重複測定，至少分別測定2次，n＝2，化合物抑制劑的濃度由pIC50，即-log IC50表示。
已測試各種化合物的抗MPO作用。可以看出，達普宋是所測試碸/磺胺最有效的抑制劑。吲哚和其他化合物也有效地阻斷人類MPO產生HOCl。所得到的關於碸/磺胺、吲哚和其他化合物的數據分別顯示於表1、2和3。
表1碸/磺胺對人類MPO-HOCl產生的抑制作用
表2吲哚對人類MPO-HOCl產生的抑制作用
表3人類MPO-HOCl產生的抑制作用
實施例2本文描述利用人類嗜中性白細胞功能分析來測定MPO對HOCl產生的抑制作用。該分析可以檢測受激(例如PMA、LPS、fMLP、zymozan)的人類嗜中性白細胞。通過在Polymorphprep(Nycomed)上密度離心，由新鮮肝素化血中提純人類嗜中性白細胞。這些嗜中性白細胞在提純後立即使用。標準反應混合物包含下列成分2×106個嗜中性白細胞、140mM NaCl、5mM牛磺酸、0.5mM MgCl2、1mM CaCl2和1mg/ml葡萄糖。在DMSO中配製試驗化合物並加到測報中，DMSO的最終濃度為0.5％。在加到PMA興奮劑(1ug/ml)前，將試驗化合物與嗜中性白細胞一起在37℃下孵育15分鐘。然後在37℃下再孵育30分鐘。在孵育結束後，通過離心收集上清液並通過使用上述阻化/展開劑測定HOCl。所有化合物測試2次，兩個不同的供體至少分別測定兩次n＝2。
某些抑制劑的數據顯示於表4中。
表4受激人類嗜中性白細胞對HOCl產生的抑制作用
我們也表明，在所述測定條件和所使用抑制劑濃度下，通過評定受損嗜中性白細胞釋放乳糖脫氫酶可知，人類嗜中性白細胞不受細胞毒性的影響。如Boehringer Mannheim GmbH，Sandhofer Strabe 116，D-68305 Mannheim，Germany(Cytotoxicity Detection Kit-LDH-Cat No1 644 793)所述測定乳糖脫氫酶活性。
權利要求
1.MPO抑制劑在治療COPD中的應用。
2.權利要求1的應用，其中具有MPO抑制劑活性的化合物為伯氨喹、達普宋、氨基比林、piceatannol、甲芬那酸、磺胺吡啶、磺胺、丙基硫尿嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺胍、磺胺硝苯、磺胺、N-1(2-噻唑基)磺胺、雙氯芬酸、吡羅昔康、香草醛、對氨基苯甲酸乙酯、3-胺基酸乙酯、對氨基苯甲醯胺、褪黑激素、6-甲氧基吲哚、吲哚、3-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-甲氧基色醇、5-甲氧基色胺及其可藥用鹽。
3.治療或預防哺乳動物COPD的方法，該方法包括給予具有MPO抑制活性的化合物或其可藥用鹽。
4.權利要求3的方法，其中所述MPO抑制劑選自伯氨喹、達普宋、氨基比林、piceatannol、甲芬那酸、磺胺吡啶、磺胺、丙基硫尿嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺胍、磺胺硝苯、磺胺、N-1(2-噻唑基)磺胺、雙氯芬酸、吡羅昔康、香草醛、對氨基苯甲酸乙酯、3-胺基酸乙酯、對氨基苯甲醯胺、褪黑激素、6-甲氧基吲哚、吲哚、3-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-甲氧基色醇、5-甲氧基色胺及其可藥用鹽。
5.治療或預防COPD的藥物組合物，該藥物組合物包含MPO抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體或賦形劑。
6.權利要求6的組合物，其中所述MPO抑制劑選自伯氨喹、達普宋、氨基比林、piceatannol、甲芬那酸、磺胺吡啶、磺胺、丙基硫尿嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺胍、磺胺硝苯、磺胺、N-1(2-噻唑基)磺胺、雙氯芬酸、吡羅昔康、香草醛、對氨基苯甲酸乙酯、3-胺基酸乙酯、對氨基苯甲醯胺、褪黑激素、6-甲氧基吲哚、吲哚、3-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-甲氧基色醇、5-甲氧基色胺及其可藥用鹽。
7.MPO抑制劑在生產用於預防或治療COPD藥物中的應用。
8.權利要求7的應用，其中所述MPO抑制劑選自伯氨喹、達普宋、氨基比林、piceatannol、甲芬那酸、磺胺吡啶、磺胺、丙基硫尿嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺胍、磺胺硝苯、磺胺、N-1(2-噻唑基)磺胺、雙氯芬酸、吡羅昔康、香草醛、對氨基苯甲酸乙酯、3-胺基酸乙酯、對氨基苯甲醯胺、褪黑激素、6-甲氧基吲哚、吲哚、3-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-甲氧基色醇、5-甲氧基色胺及其可藥用鹽。
全文摘要
MPO抑制劑在治療COPD中的應用。
文檔編號C07D277/00GK1427718SQ0180915
公開日2003年7月2日 申請日期2001年5月8日 優先權日2000年5月12日
發明者K·－W·唐, A·J·凱特勒 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司