治療急性、慢性疼痛和/或神經病性疼痛和偏頭痛的藥物組合物的製作方法

2023-08-13 14:10:16 2

專利名稱：治療急性、慢性疼痛和/或神經病性疼痛和偏頭痛的藥物組合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及治療哺乳動物(例如人)中急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的藥物組合物，其中包含菸鹼受體部分激動劑(NRPA)和止痛劑，所述止痛劑包括類阿片(opioid)止痛劑、NMDA拮抗劑、P物質拮抗劑、COX 1和COX 2抑制劑、三環類抗抑鬱劑(TCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、辣椒素受體激動劑、麻醉劑、苯並二氮雜卓類藥物、骨骼肌鬆弛劑、偏頭痛治療劑、抗驚厥劑、抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗組胺劑、甾族化合物、咖啡因、N-型鈣通道拮抗劑和肉毒桿菌毒素。術語NRPA是指在哺乳動物組織中在神經元菸鹼乙醯膽鹼特異性受體位點結合併引起部分激動劑反應的所有化合物。部分激動劑反應在本文中定義為在給定的功能測定中的部分或不完全功能作用。此外，部分激動劑還通過阻斷完全激動劑的作用而表現出某些程度的拮抗劑活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S. Quenzer，L.F.Principles of Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。本發明可用於治療哺乳動物(例如人)中的急性、慢性和/或神經病性疼痛，同時降低了不需要的副作用例如引起噁心和/或返胃。
本發明還涉及結合神經元菸鹼膽鹼特異性受體位點並用於調節膽鹼能功能的芳基稠合的氮雜多環化合物，這些化合物可參見WO9818798-A1、WO 9935131-A1和WO 9955680-A1。上述申請與本申請屬於共同的申請人，並全文引入本發明以作參考。
止痛劑降低疼痛知覺。在疼痛動物模型中，上述化合物抑制急性疼痛知覺。這些化合物還抑制其中給定刺激的疼痛知覺在刺激強度沒有任何改變的情況下增加的疼痛致敏過程。在人中，還已經發現止痛劑既降低急性疼痛知覺也降低疼痛致敏。特別是，類阿片止痛劑仍然是減輕廣譜急性疼痛，包括炎性和神經病性疼痛的最有效手段。然而，儘管止痛劑具有治療疼痛的治療用途，但是對止痛化合物的應用仍然有顯著的傾向性。具體來說，許多這些已經在人中測試的化合物可引起嚴重的副作用例如胃腸道併發症，包括噁心、嘔吐、潰瘍、和便秘、呼吸抑制、和心理上以及身體上的依賴性。
發明概述本發明涉及治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的藥物組合物，其中包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
與止痛劑聯用的菸鹼部分激動劑可抑制疼痛致敏和疼痛知覺，同時減輕不良副作用的發生率。很早以來就已經知道菸鹼具有抗感受傷害特性，但是其應用受到了其狹窄的活性譜、副作用、以及與類阿片相比的低效力的限制。可能是由於菸鹼缺乏對神經肌肉、神經節、和中樞神經系統受體的特異性所致。
在更特定的本發明實施方案中，止痛劑選自類阿片止痛劑、NMDA拮抗劑、P物質拮抗劑、COX 1和COX 2抑制劑、三環類抗抑鬱劑(TCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、辣椒素受體激動劑、麻醉劑、苯並二氮雜卓類藥物、骨骼肌鬆弛劑、偏頭痛治療劑、抗驚厥劑、抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗組胺劑、甾族化合物、咖啡因、N-型鈣通道拮抗劑和肉毒桿菌毒素。
在更特定的本發明實施方案中，菸鹼受體部分激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7.13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02.10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
菸鹼受體部分激動劑優選選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1.5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
在更特定的本發明實施方案中，止痛劑選自類阿片止痛劑例如丙氧芬(達而豐)、哌替啶(度冷丁)、氫嗎啡酮(地勞迪德)、二氫可待因酮(Lortab)、嗎啡、古柯鹼和曲馬多；NMDA拮抗劑例如右甲嗎南、描述在美國專利5,272,1602(該專利引入本發明以作參考)中的2-哌啶醇-1-鏈烷醇衍生物、依利羅地和艾芬地爾；COX 2抑制劑例如rofecoxib或celecoxib；COX 1抑制劑例如水楊酸(阿司匹林)、雙氯芬酸、吡羅昔康(oxicams)、消炎痛、布洛芬和萘普生；抗驚厥劑例如加巴噴丁(Neurontin)、卡馬西平、pregabalin、託吡酯和丙戊酸；偏頭痛治療劑例如elitriptan、舒馬他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦；骨骼肌鬆弛劑，例如flexeril、卡立普多(Soma)、robaxisal、norgesic和dantrium；苯並二氮雜卓類藥物例如安定(地西泮)、利眠寧(氯氮翁)、阿普唑侖(Xahax)和蘿拉西泮(Ativan)；acetominophen；麻醉劑例如一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、羅哌卡因、氯普魯卡因、sarapin和布比卡因；辣椒素受體激動劑例如Arithricare；和TCAs(三環類抗抑鬱劑)例如去鬱敏、阿米替林、多塞平、奮乃靜、普羅替林和反苯環丙胺。在另一特定的本發明實施方案中，止痛劑選自抗高血壓劑例如可樂定；抗心律失常劑例如美西律；抗組胺劑例如苯海拉明和羥嗪；咖啡因；和甾族化合物例如強的松、甲潑尼龍和decadron；血清素再攝取阻斷劑例如帕羅西汀、舍曲林和氟西汀；和左旋多巴。在另一特定本發明實施方案中，止痛劑選自P物質拮抗劑和N-型鈣通道拮抗劑例如Ziconotide。
本發明還涉及治療哺乳動物中急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的方法，包括給所述哺乳動物施用疼痛減輕有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
在另一更特定的本發明實施方案中，菸鹼受體部分激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2， 3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7.13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
菸鹼受體部分激動劑優選選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1.5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
在更特定的實施方案中，TCA止痛劑選自多塞平、去鬱敏、曲米帕明、奮乃靜、普羅替林和反苯環丙胺。在另一更特定的實施方案中，止痛劑選自一氧化二氮、氟烷(halothane)、利多卡因、依替卡因、羅哌卡因、氯普魯卡因、sarapin和布比卡因。在另一更特定的實施方案中，苯並二氮雜卓類止痛劑選自地西泮、利眠寧、阿普唑侖和蘿拉西泮。在另一更特定的實施方案中，骨骼肌鬆弛止痛劑選自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium；在另一更特定的實施方案中，偏頭痛治療劑選自elitriptan、舒馬他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦。在另一更特定的實施方案中，抗驚厥止痛劑選自加巴噴丁、卡馬西平、託吡酯、丙戊酸和pregabalin。在另一更特定的實施方案中，類阿片止痛劑選自丙氧芬、哌替啶、氫嗎啡酮、二氫可待因酮、嗎啡、古柯鹼和曲馬多。在另一更特定的實施方案中，NMDA拮抗劑例如右甲嗎南、描述在美國專利5,272,160中的2-哌啶醇-1-鏈烷醇衍生物、依利羅地和艾芬地爾；在另一更特定的實施方案中，COX 2抑制劑止痛劑選自rofecoxib和celecoxib。在另一更特定的實施方案中，COX 1抑制劑止痛劑選自水楊酸、acetominophen、雙氯芬酸、巴氯芬、吡羅昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生。在另一特定的實施方案中，止痛劑選自可樂定、美西律、苯海拉明、羥嗪、咖啡因、強的松、甲潑尼龍和decadron。在另一特定的實施方案中，止痛劑選自氟西汀、舍曲林和和帕羅西汀。在另一特定的實施方案中，止痛劑選自左旋多巴、Ziconotide和P物質拮抗劑。
本發明還涉及用於治療哺乳動物、包括人中疼痛佔主導地位的疾病或病症的藥物組合物，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛和偏頭痛，並包括軟組織和周圍組織損傷，例如急性創傷、骨關節炎、類風溼性關節炎、肌與骨骼疼痛、特別是創傷後肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛症候群、頭痛、外陰切開術疼痛、和燒傷；深度和內臟疼痛，例如心臟疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如痛經和分娩疼痛；與神經和根損傷有關的疼痛，例如與外周神經病症如神經截留和臂叢撕脫、切斷術、外周神經病、三叉神經痛、非典型面部疼痛、神經根損傷、和蛛網膜炎有關的疼痛；經常稱為癌症疼痛的與癌症有關的疼痛；中樞神經系統疼痛，例如由於脊髓或腦幹損傷有關的疼痛；背下疼痛；坐骨神經痛；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢生性疼痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；僵硬性脊椎炎、痛風；手術後疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括給所述哺乳動物施用疼痛減輕有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
本發明還涉及治療哺乳動物、包括人中疼痛佔主導地位的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛和偏頭痛，並包括軟組織和周圍組織損傷，例如急性創傷、骨關節炎、類風溼性關節炎、肌與骨骼疼痛、特別是創傷後肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛症候群、頭痛、外陰切開術疼痛、和燒傷；深度和內臟疼痛，例如心臟疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如痛經和分娩疼痛；與神經和根損傷有關的疼痛，例如與外周神經病症如神經截留和臂叢撕脫、切斷術、外周神經病、三叉神經痛、非典型面部疼痛、神經根損傷、和蛛網膜炎有關的疼痛；經常稱為癌症疼痛的與癌症有關的疼痛；中樞神經系統疼痛，例如由於脊髓或腦幹損傷有關的疼痛；背下疼痛；坐骨神經痛；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢生性疼痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；僵硬性脊椎炎、痛風；手術後疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括給所述哺乳動物施用疼痛減輕有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
本文所用術語「治療」是指逆轉、減輕、抑制或減慢該術語所應用的疾病或病症或一種或多種這樣的疾病或病症的症狀的進展或預防它們。本文所用術語「進行治療」是指治療行為，與上述「治療」的定義一樣。
化學領域技術人員應當認識到，一些本發明化合物包含可呈特定的立體化學或幾何構型、從而引起存在立體異構體和構型異構體的一個或多個原子。所有這樣的異構體及其混合物都包括在本發明中。還包括本發明化合物的水合物。
化學領域技術人員應當認識到，在本發明中列出的含雜原子取代基的一些組合定義了在生理條件下較不穩定的化合物(例如含有醛縮醇或動物(animal)鍵的化合物)。因此這樣的化合物是較不優選的。
發明詳述本發明包括與NRPA聯用的止痛劑或其可藥用鹽，例如類阿片止痛劑、NMDA拮抗劑、P物質拮抗劑、COX 1和COX 2抑制劑、三環類抗抑鬱劑(TCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、辣椒素受體激動劑、麻醉劑、苯並二氮雜卓類藥物、骨骼肌鬆弛劑、偏頭痛治療劑、抗驚厥劑、抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗組胺劑、甾族化合物、咖啡因、N-型鈣通道拮抗劑和肉毒桿菌毒素。下文中的參考文獻共同涉及表現出作為P物質受體拮抗劑活性並且可用於本發明藥物組合物和方法中的奎寧環、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮雜降冰片烷衍生物以及相關化合物和它們的製備方法1992年11月11日公布的美國專利5,162,339；1993年8月3日公布的美國專利5,232,929；1992年11月26日出版的世界專利申請WO 92/20676；1993年1月7日出版的世界專利申請WO 93/00331；1992年12月10 日出版的世界專利申請WO92/21677；1993年1月7日出版的世界專利申請WO 93/00330；1993年4月1日出版的世界專利申請WO 93/06099；1993年5月27日出版的世界專利申請WO 93/10073；1992年4月16日出版的世界專利申請WO 92/06079；1992年7月23日出版的世界專利申請WO 92/12151；1992年9月17日出版的世界專利申請WO 92/15585；1993年5月27日出版的世界專利申請WO 93/10073；1993年9月30日出版的世界專利申請WO 93/19064；1994年4月28日出版的世界專利申請WO94/08997；1994年3月3日出版的世界專利申請WO 94/04496；1995年3月3日出版的世界專利申請WO 95/07908；1994年9月15日出版的世界專利申請WO 94/20500；1994年6月23日出版的世界專利申請WO 94/13663；1995年6月22日出版的世界專利申請WO 95/16679；1997年3月6日出版的世界專利申請WO 97/08144；1997年1月30日出版的世界專利申請WO 97/03066；1999年5月27日出版的世界專利申請WO 99/25714；1992年12月10日提交的美國專利申請988,653；1993年3月4日提交的美國專利申請026,382；1993年9月17日提交的美國專利申請123,306,和1993年6月4日提交的美國專利申請072,629。所有上述世界專利申請都指定了美國。上述專利和專利申請全文引入本發明以作參考。
可用於本發明藥物組合物和方法中的其它P物質是在下列參考文獻中描述的化合物及其可藥用鹽1992年8月19日出版的歐洲專利申請EP 499,313；1992年12月30日出版的歐洲專利申請EP 520,555；1993年1月13日出版的歐洲專利申請EP 522,808；1993年2月24日出版的歐洲專利申請EP 528,495；1993年7月22日出版的PCT專利申請WO 93/14084；1993年1月21日出版的PCT專利申請WO93/01169；1993年1月21日出版的PCT專利申請WO 93/01165；1993年1月21出版的PCT專利申請WO 93/01159，1992年11月26日出版的PCT專利申請WO 92/20661；1992年12月12日出版的歐洲專利申請EP 517,589，1991年5月22日出版的歐洲專利申請EP 428,434；和1990年3月28日出版的歐洲專利申請EP 360,390；1994年6月23日出版的WO 94/13663；1997年3月6日出版的WO 97/08 144；1997年1月30日出版的WO 97/03066；1999年5月27日出版的WO99/125714；1994年9月15日出版的WO 94/20500；1993年1月7日出版的WO 93/003300；和1999年11月10日提交的第60/164,692號美國臨時專利申請。所有上述世界專利申請都指定了美國。上述專利和專利申請全文引入本發明以作參考。可用於本發明方法和藥物組合物中的上文列出的特定的NRPA化合物可通過化學領域已知的方法製得，例如通過在WO 9818798 A1、WO 9935131-A1和第60/083,556號美國臨時專利申請(1998年4月29日提交)中描述的方法製得。可用於製備本發明化合物的某些製備方法可能需要保護遠處的官能團(即伯胺、仲胺、羧基)。對這種保護的需要將取決於遠處官能團的性質和製備方法的條件。對這樣的保護的需要易於由本領域技術人員決定，並在上文提及的申請中在實施例內作了詳細描述。製備本發明所用的NRPA化合物的原料和試劑也易於獲得，或者可由本領域技術人員使用常規有機合成方法容易地合成得到。某些本文所用的化合物與在自然界中發現的化合物有關或者由其衍生得到，因此許多這樣的化合物可商購獲得，或者報導在文獻中，或者可通過文獻中報導的方法由其它通常可獲得的物質容易地製得。
在本發明中採用的某些NRPA化合物在生理條件下可離子化。因此，例如某些本發明化合物是酸性的，並且它們與可藥用陽離子形成鹽。所有這樣的鹽都在本發明範圍內，並且它們可通過常規方法製得。例如，它們可這樣方便地製得按照需要在水、非水或部分水介質中，將酸性和鹼性實體接觸、通常以化學計量比例接觸。按照需要通過下列方法收集鹽過濾，用非溶劑沉澱然後過濾，將溶劑蒸發，或者對於水溶液，冷凍乾燥。
此外，在本發明中採用的某些NRPA化合物是鹼性的，並且它們與可藥用陰離子形成鹽。所有這樣的鹽都在本發明範圍內，並且它們可通過常規方法製得。例如，它們可這樣方便地製得按照需要在水、非水或部分水介質中，將酸性和鹼性實體接觸、通常以化學計算比例接觸。按照需要通過下列方法收集鹽過濾，用非溶劑沉澱然後過濾，將溶劑蒸發，或者對於水溶液，冷凍乾燥。
此外，當在本發明中採用的NRPA化合物形成水合物或溶劑化物時，它們也在本發明範圍內。
某些本發明化合物是手性的，並且這樣的手性化合物可通過手性合成途徑製得，或者可通過常規拆分或色譜法分離得到。所有旋光形式的本發明化合物都在本發明範圍內。
在本發明中採用的NRPA化合物作為治療哺乳動物(例如人)中的疼痛的藥用治療劑的用途是通過本發明化合物在常規測定、特別是下述測定中的活性證實的。這些測定包括神經元菸鹼受體結合和疼痛動物模型。這樣的測定還提供了比較本發明化合物之間的活性以及比較本發明化合物與其它已知化合物的活性的手段。這些比較的結果可用於確定在包括人在內的哺乳動物中治療這樣的疾病的劑量水平。
本發明組合物的施用可通過全身和/或局部遞送本發明化合物的任何方法來進行。這些方法包括經口途徑和透皮途徑等。本發明化合物一般是經口給藥，但是也可使用非胃腸道給藥(例如靜脈內、肌內、皮下或髓內給藥)。兩種不同的本發明化合物可同時一起給藥或者以任何順序依次給藥，或者可施用在可藥用載體中包含上述NRPA和上述止痛劑的單一藥物組合物。
化合物的給藥量和時間當然要根據處方醫師的判斷。因此，用於患者與患者之間的變異性，下文給出的劑量是起指導作用，醫師可確定治療劑的劑量以實現醫師認為對個體患者是合適的活性。在考慮所需的活性程度時，醫師必須平衡多種不同因素例如認知機能、患者年齡、存在先前存在的疾病、以及存在其它疾病(例如心血管疾病)。下面的段落給出本發明不同組分的優選劑量範圍(以人的平均體重為70kg計)。
生物測定方法受體結合測定通過下述方法測定活性化合物抑制菸鹼與特異性受體位點結合的有效性，該方法是Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.的方法(在L-[3H]菸鹼與大鼠腦膜中的單一類高親和性位點的結合。Molecular Pharm.，29.448-54，(1986)中)和Anderson，D.J.和Arneric，S.P.的方法(在3H-金雀花鹼，3H-菸鹼和3H-甲基氨基甲醯基膽鹼在大鼠腦中的菸鹼受體結合，European J.Pharm.，253，261-67(1994)中)的變型。將得自Charles River的Sprague-Dawley大鼠(200-300g)在懸掛著的不鏽鋼絲網籠子中分組飼養，並維持12小時光照/黑暗循環(早7點-晚7點的光照周期)。讓它們隨意地接受標準Purina Rat食物和水。通過斷頭術殺死大鼠。依據作了某些改進的Lippiello和Fernandez的方法(Molec Pharmacol，29，448-454，(1986))由腦組織製備膜。取出全腦，用冰冷的緩衝液洗滌，並在10體積的緩衝液(w/v)中使用設置在6的Brinkmann PolytronTM於0℃均化30秒鐘。緩衝液由50mM Tris HCl組成，在生物的pH為7.5。通過離心(10分鐘；50,000×g；0-4℃)將均化物沉澱。傾到出上清液，用Poltron將膜輕微重懸，並再次離心(10分鐘；50,000×g；0-4℃)。第二次離心後，將膜以1.0g/100mL的濃度重懸在測定緩衝液中。標準測定緩衝液的組成為50mM Tris HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，2mM CaCl2，並且在室溫的pH為7.4。
在硼矽酸鹽玻璃管中進行常規測定。測定混合物一般由0.9mg膜蛋白在1.0mL的終培養體積中組成。製備三組管，其中每組分別含有50μL載體、空白、或測試化合物溶液。向每個管中加入200μL在測定緩衝液中的[3H]-菸鹼，然後加入750μL膜懸浮液。每個管中菸鹼的終濃度為0.9nM。金雀花鹼在空白中的終濃度為1μM。載體由含有30μL 1N乙酸/50mL水的去離子水組成。將測試化合物和金雀花鹼溶解在載體中。將膜懸浮液加到管中後通過渦旋處理來開始測定。將樣本在冰冷的振搖的水浴中於0-4℃培養。通過在真空下經由使用BrandelTM多歧管組織收穫器的Whatman GF/BTM玻璃纖維濾器快速過濾來終止培養。將測定化合物初次過濾後，用冰冷的測定緩衝液將濾器洗滌2次(每次5ml)。然後將濾器放置在計數瓶中，並與20ml ReadySafeTM(Beckman)劇烈混合，然後定量測定放射性。將樣本在LKBWallach RackbetaTM液體閃爍計數器中以40-50％的效率計數。所有測定都是一式三份。
計算與膜的特異性結合(C)是僅含有載體的樣本中的總結合(A)與含有膜和金雀花鹼的樣本中的非特異性結合(B)的差別，即特異性結合＝(C)＝(A)-(B)。
在測試化合物存在下的特異性結合(E)是在測試化合物存在下的總結合(D)與非特異性結合(B)的差別，即(E)＝(D)-(B)。
％抑制＝(1-((E)/(C))×100在上述測定中測試的本發明化合物表現出小於10μM的IC50值。
急性疼痛的測定方法尾巴搖動測試反射感受傷害功能的尾巴搖動測試是按照D′Amour和Smith的方法(D′Amour.F.E.，和Smith，E.，測定疼痛感覺損失的方法，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics，7274-79，1941)。該測試是用得自Columbus儀器的標準裝置測定的。將一束得自高強度光的輻射熱聚焦在尾巴上，同時用手固定住動物。記錄反應時間，反應時間定義為從熱刺激開始到尾巴突然搖動的時間間隔。一旦開始反應，即從尾巴上移去熱刺激。設定14秒(或更少)的截止時間以放置動物的尾巴用於缺乏感覺功能而受到傷害。測試期間對動物測定3次，改變熱刺激點的精確位置以將致敏作用和可能的傷害減至最小。對照動物的尾巴搖動反應的潛伏時間大約為4.5-5.0秒。
熱板涉及中樞以及外周感受傷害反應機制的熱板測試是用IITC model39D Analgesia Meter進行的。將大鼠放置在保持55℃的表面上。用透明有機玻璃圓柱(高10英寸)將表面包圍。從將大鼠放置在表面上到其舔後爪或企圖逃脫的時間是熱板潛伏時間，並且在該時間立即將動物移開。記錄一次測定。為了防止組織傷害，40秒後終止未反應動物的測試，將該時間指定為反應潛伏時間。在測試前一周，將動物短暫地暴露於非功能熱板上以使它們適應測試情境。對照動物的反應為10-15秒。
急性和慢性疼痛的測定方法福馬林測試該測試不是容許從刺激中逃脫，而是為了測試對長期感受傷害性化學刺激的反應所建立的標準方法。反應具有兩個時期，它們似乎具有不同的機制，彼此不同，並且與使用上述測試所測定的反應不同，它們僅可通過該測試或類似測試來獨立地評價(參見(Tjolsen等人，1992，在下文中引用的)。
在測試前一周讓動物適應不注射福馬林的測試情境。用30規格針頭將50ml 5％福馬林溶液皮下注射到右後爪的背部表面內。然後將大鼠放置在開放的有機玻璃室中，以毫無阻礙地觀察注射了福馬林的爪子。通過計數注射福馬林的爪子的自發畏縮或搖動來定量表示與感受傷害有關的行為。對於每隻動物，在注射福馬林1-2分鐘後計數1分鐘期間內的畏縮次數，然後在10-60分鐘的期間內以5分鐘的時間間隔進行計數。觀察1小時後，將動物處死。以前的研究報導，在福馬林測試中疼痛刺激的持續時間是有限的，並且超過1小時後疼痛最輕(關於綜述參見Tjolsen，A.，Berge，O-G.，Hunskaar，S.，Roland，J.H.，和Hole，K.，福馬林測試對該方法的評價，Pain，515-17，1992)。
神經病性疼痛的測定方法最近開發了幾個使用大鼠的神經病性疼痛動物模型。
Bennett模型[G.J.Bennett，Pain，33，87-107，1988]在麻醉狀態下，將大鼠以俯伏姿勢放置，並在大腿皮膚上作切口。將臀肌與肱二頭肌之間的筋膜切開，在大腿中間水平上暴露出右側坐骨神經。在鄰近其分成三叉處，將該神經小心地從其周圍組織上切下來，切約8mm長。在實驗組中，沿著坐骨神經將縛線寬鬆地紮起來。在對側進行類似解剖，除了不將該神經結紮(假手術)。還包括進行了兩側假手術的一組動物。比較實驗大鼠的實驗和對照側能夠檢測神經結紮的可能的對側效應。
NRPA的有效劑量一般為0.001-200mg/kg/天，優選為0.001-10.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，丙氧芬的有效劑量為0.1-5.7mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，度冷丁的有效劑量為0.1-2.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，氫嗎啡酮的有效劑量為0.01-0.2mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，氫可酮的有效劑量為0.04-0.6mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，嗎啡的有效劑量為0.1-4.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，可待因的有效劑量為0.01-0.3mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，在美國專利5,272,1602中描述的2-哌啶醇-1-鏈烷醇衍生物的有效劑量為0.1-20mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，依利羅地的有效劑量為0.01-0.4mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，艾芬地爾的有效劑量為0.01-0.3mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，rofecoxib的有效劑量為0.1-0.35mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，celecoxib的有效劑量為1.0-5.7mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，水楊酸(阿司匹林)的有效劑量為1.0-50.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，雙氯芬酸的有效劑量為0.1-3.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，吡羅昔康的有效劑量為0.1-0.3mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，消炎痛的有效劑量為0.1-1.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，布洛芬的有效劑量為1.0-15.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，萘普生的有效劑量為1.0-15.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，加巴噴丁的有效劑量為10.0-35.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，carbemazepine的有效劑量為1.0-20.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，pregabalin的有效劑量為1.0-10.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，託吡酯的有效劑量為0.1-6.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，丙戊酸的有效劑量為1.0-60mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，舒馬他莫的有效劑量為0.1-1.5mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，elitriptan的有效劑量為0.1-1.1mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，rizatriptan的有效劑量為0.05-0.15mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，zolmitriptan的有效劑量為0.01-0.1mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，那拉曲坦的有效劑量為0.01-0.07mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，flexeril的有效劑量為0.1-0.9mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，卡立普多的有效劑量為1.0-20.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，robaxisal的有效劑量為1.0-70.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，norgesic的有效劑量為0.1-1.5mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，dantrium的有效劑量為0.1-1.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，地西泮的有效劑量為0.01-0.5mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，利眠寧的有效劑量為0.05-1.4mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，阿普唑侖的有效劑量為0.001-0.05mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，蘿拉西泮的有效劑量為0.005-0.15mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，acetominophen的有效劑量為1.0-5.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，一氧化二氮的有效劑量為10％-50％mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，氟烷的有效劑量為0.1％-3.0％。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，利多卡因的有效劑量為0.1％-2.0％。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，依替卡因的有效劑量為0.1％-1.5％。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，羅哌卡因的有效劑量為0.1％-1.0％。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，氯普魯卡因的有效劑量為0.1％-2.0％mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，sarapin的有效劑量為0.1-10ml得自瓶子草科(Pitcher Plant)的該揮發性鹼的可溶性鹽的無菌水溶液。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，布比卡因的有效劑量為0.1％-0.75％。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，辣椒辣素受體激動劑例如Arthricare的有效劑量為0.01％-0.1％。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，去鬱敏的有效劑量為0.1-3.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，阿米替林的有效劑量為0.1-2.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，多塞平的有效劑量為0.1-2.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，奮乃靜的有效劑量為0.01-0.2mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，普羅替林的有效劑量為0.05-0.9mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，反苯環丙胺的有效劑量為0.1-0.9mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，巴氯芬的有效劑量為0.1-0.5mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，可樂定的有效劑量為0.001-0.03mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，美西律的有效劑量為1.0-15.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，苯海拉明的有效劑量為0.1-4.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，羥嗪的有效劑量為0.1-5.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，咖啡因的有效劑量為0.1-15.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，強的松的有效劑量為0.01-1.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，甲潑尼龍的有效劑量為0.01-0.5mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，decadron的有效劑量為0.005-0.1mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，舍曲林的有效劑量為0.1-3.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，帕羅西汀的有效劑量為0.1-0.7mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，氟西汀的有效劑量為0.1-1.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，曲馬多的有效劑量為0.5-5.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，左旋多巴的有效劑量為1.0-15.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，右甲嗎南的有效劑量為0.1-1.5mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，P物質拮抗劑的有效劑量為0.01-15.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，Ziconotide的有效劑量為0.1-1.0mg/kg/天。
特別是，當在本發明的複方組合物和方法中使用時，肉毒桿菌毒素的有效劑量為1-10個單位/天。
本發明組合物一般是以包含至少一種本發明化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物形式施用。因此，本發明化合物可單獨施用，或者在任何常規經口、非胃腸道或透皮劑型中一起施用。
為了經口施用，藥物組合物可呈溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑等的形式。使用含有不同賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣以及不同崩解劑例如澱粉、優選土豆澱粉或木薯澱粉以及一些絡合的矽酸鹽和粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉對於製片是非常有用的。還在軟和硬明膠膠囊中作為填充物使用相似類型的固體組合物；對於此，優選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當需要水懸浮液和/或酏劑以經口給藥時，可將本發明化合物與不同的甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的不同混合物合併。
對於非胃腸道給藥，可使用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應的水溶性鹽的無菌水溶液。如果需要的話，可將這樣的水溶液適當地緩衝，並首先用足夠的鹽水或葡萄糖將液體稀釋劑等滲。這些水溶液尤其適於靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射使用。對於此，所用的所有無菌水介質都易於通過本領域技術人員眾所周知的標準技術獲得。
為了透皮(例如局部)給藥，製備稀的無菌水或部分水溶液(濃度通常為約0.1％-5％)或類似於上述非胃腸道給藥用溶液的溶液。
製備含有一定量活性組分的不同藥物組合物的方法是已知的，或者根據本申請公開內容，對於本領域技術人員來說是顯而易見的。例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本發明藥物組合物可含有0.1％-95％、優選1％-70％的本發明化合物。在任意情況下，欲施用的組合物或製劑都應當含有其量能有效地治療所治療個體的疼痛的本發明化合物。
權利要求
1.治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的藥物組合物，其中包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述止痛劑選自類阿片止痛劑、NMDA拮抗劑、P物質拮抗劑、COX 1和COX 2抑制劑、三環類抗抑鬱劑(TCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、辣椒素受體激動劑、麻醉劑、苯並二氮雜卓類藥物、骨骼肌鬆弛劑、偏頭痛治療劑、抗驚厥劑、抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗組胺劑、甾族化合物、咖啡因、N-型鈣通道拮抗劑和肉毒桿菌毒素。
3.權利要求2的藥物組合物，其中所述類阿片止痛劑選自丙氧芬(達而豐)、哌替啶(度冷丁)、氫嗎啡酮(地勞迪德)、二氫可待因酮(Lortab)、嗎啡、古柯鹼和曲馬多；它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
4.權利要求2的藥物組合物，其中所述NMDA拮抗劑止痛劑選自2-哌啶醇-1-鏈烷醇衍生物、右甲嗎南、依利羅地、和艾芬地爾，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
5.權利要求2的藥物組合物，其中所述P物質拮抗劑止痛劑選自(6-甲氧基-3-三氟甲基-苯並[d]異噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-{[1-(5-氧代-2，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-甲氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-三氟甲基-丙-2-炔基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-異色滿-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-{3-[(2-二苯甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇；(2S，3S)-N-[(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基]-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基)苄氧基嗎啉；3-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-苯基-哌啶；5-[2-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-3-苯基-嗎啉-4-基甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
6.權利要求2的藥物組合物，其中所述COX 2抑制劑止痛劑選自rofecoxib和celecoxib，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
7.權利要求2的藥物組合物，其中所述麻醉止痛劑選自一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、羅哌卡因、氯普魯卡因、sarapin和布比卡因；它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
8.權利要求2的藥物組合物，其中所述苯並二氮雜卓類止痛劑選自安定、利眠寧、阿普唑侖和蘿拉西泮，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
9.權利要求2的藥物組合物，其中所述骨骼肌鬆弛劑止痛劑選自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
10.權利要求2的藥物組合物，其中所述偏頭痛治療劑選自elitriptan、舒馬他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
11.權利要求2的藥物組合物，其中所述抗驚厥止痛劑選自加巴噴丁、pregabalin、卡馬西平、託吡酯和丙戊酸，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
12.權利要求2的藥物組合物，其中所述COX 1抑制劑止痛劑選自水楊酸、acetominophen、雙氯芬酸、吡羅昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
13.權利要求2的藥物組合物，其中所述三環抗抑鬱劑止痛劑選自阿米替林、去鬱敏、奮乃靜、普羅替林和反苯環丙胺，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
14.權利要求1的藥物組合物，其中所述止痛劑選自巴氯芬、可樂定、美西律、二苯基羥基胺、hydroxysine、咖啡因、強的松、甲潑尼龍、decadron、帕羅西汀、舍曲林、氟西汀、曲馬多、Ziconotide和左旋多巴，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
15.權利要求1的藥物組合物，其中所述菸鹼受體部分激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7.13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氨雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
16.權利要求16的藥物組合物，其中所述菸鹼受體部分激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1.5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
17.治療哺乳動物中急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的方法，包括給所述哺乳動物施用疼痛減輕有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
18.權利要求17的方法，其中所述止痛劑選自類阿片止痛劑、NMDA拮抗劑、P物質拮抗劑、COX 1和COX 2抑制劑、三環類抗抑鬱劑(TCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、辣椒素受體激動劑、麻醉劑、苯並二氮雜卓類藥物、骨骼肌鬆弛劑、偏頭痛治療劑、抗驚厥劑、抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗組胺劑、甾族化合物、咖啡因、N-型鈣通道拮抗劑和肉毒桿菌毒素或它們的可藥用鹽或旋光異構體。
19.權利要求18的方法，其中所述NMDA拮抗劑止痛劑選自2-哌啶醇-1-鏈烷醇衍生物、右甲嗎南、依利羅地、和艾芬地爾，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
20.權利要求18的方法，其中所述P物質拮抗劑選自(6-甲氧基-3-三氟甲基-苯並[d]異噁唑-5-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-([1-(5-氧代-2，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-2-苯基哌啶-3-基氨基]-甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-6-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[5-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-甲氧基-1-甲基-6-[(2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氫-1H喹啉-2-酮；[2-甲氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-6-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；[2-甲氧基-5-(1-甲基-1-三氟甲基-丙-2-炔基)-苄基]-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-異色滿-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-{3-[(2-二苯甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氨基)-甲基]-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇；(2S，3S)-N-[(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基]-2-(4-氟苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基)苄氧基嗎啉；3-(3，5-雙-三氟甲基-苄氧基)-2-苯基-哌啶；5-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苄氧基)-3-苯基-嗎啉-4-基甲基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-酮；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
21.權利要求18的方法，其中所述COX 2抑制劑止痛劑選自rofecoxib和celecoxib，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
22.權利要求18的方法，其中所述麻醉止痛劑選自一氧化二氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、羅哌卡因、氯普魯卡因、sarapin和布比卡因，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
23.權利要求18的方法，其中所述苯並二氮雜卓類止痛劑選自安定、利眠寧、阿普唑侖和蘿拉西泮，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
24.權利要求18的方法，其中所述骨骼肌鬆弛劑止痛劑選自flexeril、卡立普多、robaxisal、norgesic和dantrium，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
25.權利要求18的方法，其中所述偏頭痛治療劑選自elitriptan、舒馬他莫、rizatriptan、zolmitriptan、和那拉曲坦，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
26.權利要求18的方法，其中所述抗驚厥止痛劑選自加巴噴丁、pregabalin、卡馬西平、託吡酯和丙戊酸，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
27.權利要求18的方法，其中所述COX 1抑制劑止痛劑選自水楊酸、acetominophen、雙氯芬酸、吡羅昔康、消炎痛、布洛芬和萘普生，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
28.權利要求18的方法，其中所述三環抗抑鬱劑止痛劑選自阿米替林、去鬱敏、奮乃靜、普羅替林和反苯環丙胺，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
29.權利要求18的藥物組合物，其中所述止痛劑選自巴氯芬、可樂定、美西律、二苯基羥基胺、hydroxysine、咖啡因、強的松、甲潑尼龍、decadron、帕羅西汀、舍曲林、氟西汀、曲馬多、Ziconotide和左旋多巴，它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
30.權利要求17的方法，其中所述菸鹼部分激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7.13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.0.2，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮雜四環[11.3.1.02，11.04，9]十七烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧雜-6，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；和6-羥基-5-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
31.權利要求30的藥物組合物，其中所述菸鹼部分激動劑選自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-1.5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙醯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲氧羰基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶並[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫雜-5-二氧雜-6，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04，9]十六烷-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，13-二氮雜四環[9.3.1.02，10.04，8]十五烷-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物；1-(10-氮雜三環[6.3.1.02，7]十二烷-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-甲腈；5-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-4-甲腈；6-甲基-7-硫雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧雜-5，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧雜-7，14-二氮雜四環[10.3.1.02，10.04，8]十六烷-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯；11-氮雜三環[7.3.1.02，7]十三烷-2(7)，3，5-三烯-5-醇；和它們的可藥用鹽及其旋光異構體。
32.權利要求17的方法，其中所述菸鹼受體部分激動劑和止痛劑基本上是同時施用的。
33.用於治療哺乳動物、包括人中疼痛佔主導地位的疾病或病症的藥物組合物，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛和偏頭痛，並包括軟組織和周圍組織損傷，例如急性創傷、骨關節炎、類風溼性關節炎、肌與骨骼疼痛、特別是創傷後肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛症候群、頭痛、外陰切開術疼痛、和燒傷；深度和內臟疼痛，例如心臟疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如痛經和分娩疼痛；與神經和根損傷有關的疼痛，例如與外周神經病症如神經截留和臂叢撕脫、切斷術、外周神經病、三叉神經痛、非典型面部疼痛、神經根損傷、和蛛網膜炎有關的疼痛；經常稱為癌症疼痛的與癌症有關的疼痛；中樞神經系統疼痛，例如由於脊髓或腦幹損傷有關的疼痛；背下疼痛；坐骨神經痛；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢生性疼痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；僵硬性脊椎炎、痛風；手術後疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括給所述哺乳動物施用疼痛減輕有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
34.治療哺乳動物、包括人中疼痛佔主導地位的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛和偏頭痛，並包括軟組織和周圍組織損傷，例如急性創傷、骨關節炎、類風溼性關節炎、肌與骨骼疼痛、特別是創傷後肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、牙疼、肌筋膜疼痛症候群、頭痛、外陰切開術疼痛、和燒傷；深度和內臟疼痛，例如心臟疼痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口面部疼痛，例如牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如痛經和分娩疼痛；與神經和根損傷有關的疼痛，例如與外周神經病症如神經截留和臂叢撕脫、切斷術、外周神經病、三叉神經痛、非典型面部疼痛、神經根損傷、和蛛網膜炎有關的疼痛；經常稱為癌症疼痛的與癌症有關的疼痛；中樞神經系統疼痛，例如由於脊髓或腦幹損傷有關的疼痛；背下疼痛；坐骨神經痛；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢生性疼痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；僵硬性脊椎炎、痛風；手術後疼痛；和疤痕疼痛，所述方法包括給所述哺乳動物施用疼痛減輕有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)菸鹼受體部分激動劑或其可藥用鹽；(b)止痛劑或其可藥用鹽，和(c)可藥用載體；其中上述活性劑「a」和「b」以使得組合物能有效地治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的量存在。
全文摘要
本發明公開了治療急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的藥物組合物。所述藥物組合物由菸鹼受體部分激動劑和止痛劑以及可藥用載體的治療有效組合組成。所述止痛劑選自阿片止痛劑、NMDA拮抗劑、P物質拮抗劑、COX 1和COX 2抑制劑、三環類抗抑鬱劑(TCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、辣椒素受體激動劑、麻醉劑、苯並二氮雜卓類藥物、骨骼肌鬆弛劑、偏頭痛治療劑、抗驚厥劑、抗高血壓劑、抗心律失常劑、抗組胺劑、甾族化合物、咖啡因、和肉毒桿菌毒素。本發明還公開了使用這些化合物的方法以及治療哺乳動物、包括人中的急性、慢性和/或神經病性疼痛和偏頭痛的方法。
文檔編號A61K36/81GK1468111SQ01816840
公開日2004年1月14日 申請日期2001年3月16日 優先權日2000年4月7日
發明者J·W·科, J W 科, E·P·哈裡甘, 哈裡甘, B·T·奧內爾, 奧內爾, S·B·桑茲, 桑茲, E·J·瓦特斯基, 瓦特斯基 申請人:輝瑞產品公司