一種治療肝胃疾病的戊己滴丸及其製備方法
2023-09-18 07:32:55 2
專利名稱：一種治療肝胃疾病的戊己滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢的藥物組合物，特別涉及一種以傳統中藥成方為主製備而成的口服滴丸製劑。
背景技術：
中國藥典2000年版一部P.429頁戊己丸項記載如下標準[處方]黃連300g，吳茱萸(制)50g，白芍(炒)300g；[功能與主治]瀉肝火，和脾胃。用於肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢。
口服，一次3～6g，一日2次。
由謝鳴先生主編的中醫類教材《方劑學》127頁左金丸項下，對於戊己丸引用了吳謙等所作方論「此瀉肝火之正劑。肝之治有數種水衰而木無以生，地黃丸乙葵同源是也；土衰而木無以植，參苓甘草劑緩肝培土是也；本經血虛有火，用逍遙散清火；血虛無水，用四物湯養陰。至於補火之法，亦下同乎腎；而瀉火之治，則上類乎心。左金丸獨用黃連為君，從實則瀉其子之法，以直折其上炎之勢。吳茱萸從類相求，引熱下行，並以辛燥開其肝鬱，懲其扦格，故以為佐。然必本氣實而土不虛者，庶可相宜。木從左，而制從金也。」還有一歌訣左金黃連與吳萸，肋痛吞酸悉能除；再加芍藥名戊己，專治瀉痢痛在臍。
可見戊己丸以治療肝胃不和、腹痛瀉痢為主，當無疑義。
然而，利用傳統技術得到的常規中藥製劑，因其製備工藝的特點，服用後存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。況且傳統的中藥口服製劑載藥量低，服用量大，製備過程中粉塵大，衛生條件難以控制，不僅不方便患者服用，同時更容易對環境造成汙染，不利於藥品的衛生管理，也不利於生產工人的身體健康。現代臨床上已有使用戊己飲、戊己膠囊以及加味戊己膠囊等有關戊己新型製劑的報導，現引錄如下1.李雄亮.藿香正氣散合戊己丸加減治療慢性淺表性胃炎.實用中西醫結合雜誌1997年VOL.10，NO.13-P.1291；2.宋華如，張文華.加味戊己丸治療慢性洩瀉35例.實用中醫雜誌1995，2-P.7；3.劉亞嫻，李瑞足，李文起.戊己飲治療食管癌賁門癌術後腹瀉43例.陝西中醫1995，16(1)P.11；4.丘根全，喬晉，孫喜才.戊己膠囊治療慢性萎縮性胃炎93例.陝西中醫1994，15(7)P.291。
2002.8，28.公開的申請號為01100867.9的中國專利技術「納米戊己製劑藥物及其製備方法」還公開了一種以戊己丸成方為基礎製備而成的具有納米特點的一組製劑，其中也包含了滴丸劑。但由其權利要求書和說明書所公開的技術方案可知，該專利除給出了膠囊劑、粉針注射劑和膜劑(貼劑)等三個劑型的實施例之外，未公開任何關於製備戊己滴丸的技術方案，而按照滴丸的技術特點，其發明的關鍵正在於具體基質的選擇、配比的確定以及具體製備過程工藝條件的確定等內容。根據該專利申請技術文件所公開的內容，根本無法在不通過創造性勞動的條件下得到本發明所涉及的戊己滴丸，因此該專利技術的公開不應當對本發明的新穎性造成破壞。
發明內容
本發明的目的，在於彌補戊己丸傳統製備技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且方便服用的戊己滴丸。本發明所涉及的戊己滴丸，在製備過程中無粉塵發生，不會造成任何汙染。採用下述的製備方法即可得到本發明所涉及的戊己滴丸。
1.鹽酸小檗鹼(中國藥典2000版二部548頁)1.1英文名——Berberine Hydrochloride1.2別名——黃連素(umbellatine)1.3化學名稱-5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯[5，6-a]喹嗪氯化二水合物1.4化學結構式1.5分子式——C20H18CINO4·2H2O1.6分子量——407.851.7類別——抗菌藥 鹽酸小檗鹼化學結構式1.8性狀——本品為黃色結晶性粉末；無嗅，味極苦。本品在熱水中溶解，在水或乙醇中微溶，在氯仿中極微溶解，在乙醚中不溶；2.含有吳茱萸總生物鹼的提取物——該提取物來源於芸香科植物吳茱萸，可以使用純度較高提取物，也可以是含有吳茱萸總生物鹼的稠膏、幹膏或乾粉，其主要活性藥物成分是含有吳茱萸 (evodiamine)、吳茱萸次 (rutaecarpine)以及羥基吳茱萸 (hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物鹼；3.含有白芍總苷的提取物——可以是含較高白芍總苷成分的提取物，也可以是含有白芍總苷的稠膏、幹膏或乾粉，其主要活性藥物成分有以下五種芍藥甙、白芍甙、乙醯芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲醯芍藥甙，統稱為白芍總造甙；4.基質—聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；5.以g或kg為單位，按照重量份計，吳茱萸提取物以其總生物鹼計算，白芍提取物以其總苷計算，取1份吳茱萸總生物鹼，20份白芍總苷和60份的鹽酸小檗鹼，預先混合均勻作為含有活性藥物成分的混合藥物原料，混合藥物原料∶基質＝1∶1～1∶9；6.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；7.採用自製的或通用的滴丸機(如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；8.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種；9.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，乾燥即得。
方法1稱取吳茱萸原料藥，用10倍量一定濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，回收提取液中的乙醇至殘餘物無乙醇味，得醇提部分，然後用足量的1％鹽酸溶液提取，提取液過濾，濾液用濃氨水調節pH值為9左右，離心得到沉澱，用氯仿提取，合併氯仿提取液，過濾得上清液，以無水硫酸鈉脫水，過濾除去硫酸鈉，回收氯仿，殘餘物乾燥即得含有吳茱萸總生物鹼的吳茱萸提取物。
方法2稱取吳茱萸原料藥，用70％乙醇回流提取2次，第1次用8倍量乙醇回流2h，第2次用7倍量乙醇回流1.5h。回收提取液中的乙醇，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下乾燥、粉碎，得提取物乾粉。
方法3稱取吳茱萸原料藥，用70％的乙醇浸泡3h，索氏提取4h，回收提取液中的乙醇至殘餘物無乙醇味，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下乾燥、粉碎，得提取物乾粉。
方法1以g或kg為單位，取適量白芍，用7倍80％乙醇回流提取2次，每次2小時，合併醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續使乾燥，粉碎成乾粉即得。
方法2以g或kg為單位，取適量白芍，用10倍水煎煮提取2次，每次1小時，合併水煎液，離心過濾，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續使乾燥，粉碎成乾粉即得。
方法3以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合併醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，濃縮液用0.1mol/LNaHCO3調至PH6～6.5，以正丁醇萃取三次，合併萃取液，減壓濃縮，乾燥，得白芍總苷粉末。
方法4以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合併醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，加入適量水稀釋，過濾，濾液加入20倍量大孔樹脂柱，先用水洗脫至Molish反映呈陰性，再以20％乙醇充分洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，乾燥，得赤芍總苷粉末。
上面給出的是幾種常見的吳茱萸和白芍提取物的製備方法，在提取物的主要活性藥物成分相同或相似的前提下，並不限於此幾種方法。
有益效果中國藥典2000年版一部P.429頁戊己丸項記載如下標準[處方]黃連300g，吳茱萸(制)50g，白芍(炒)300g；[功能與主治]瀉肝火，和脾胃。用於肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢。
口服，一次3～6g，一日2次。
由謝鳴先生主編的中醫類教材《方劑學》127頁左金丸項下，對於戊己丸引用了吳謙等所作方論「此瀉肝火之正劑。肝之治有數種水衰而木無以生，地黃丸乙葵同源是也；土衰而木無以植，參苓甘草劑緩肝培土是也；本經血虛有火，用逍遙散清火；血虛無水，用四物湯養陰。至於補火之法，亦下同乎腎；而瀉火之治，則上類乎心。左金丸獨用黃連為君，從實則瀉其子之法，以直折其上炎之勢。吳茱萸從類相求，引熱下行，並以辛燥開其肝鬱，懲其扦格，故以為佐。然必本氣實而土不虛者，庶可相宜。木從左，而制從金也。」可見戊己丸以治療肝胃不和、腹痛瀉痢為主，當無疑義。
然而，利用傳統技術得到的常規中藥製劑，因其製備工藝的特點，服用後存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。況且傳統的中藥口服製劑載藥量低，服用量大，製備過程中粉塵大，衛生條件難以控制，不僅不方便患者服用，同時更容易對環境造成汙染，不利於藥品的衛生管理，也不利於生產工人的身體健康。
本發明所涉及的戊己滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質與已經過提純的黃連素和吳茱萸的提取物一起製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態均勻分散於基質中，使藥物的總表面積增大。且基質為親水性，對藥物具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮了高效、速效作用。
與傳統的戊己丸相比，本發明所涉及的戊己滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術製備而得的滴丸，具有溶解時間短，溶出度高的優點，可採用舌下給藥，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經胃腸道和肝臟直接進入循環系統，不僅避免了肝腸首過效應，而且發揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優點。
採用本發明所提供的實施例得到的戊己滴丸，與市售的戊己丸在同樣的室溫條件下置於清水中作溶散時限比較所得結果，市售的戊己丸全部溶解時間約為45分鐘，且有明顯沉澱物產生；而本發明所涉及的戊己滴丸的全部溶解時間僅為14分鐘，基本無沉澱物存在。
2.本發明所涉及的戊己滴丸生產工藝、設備簡單，周期短，自動化程度高，生產效率也高。另外本左金滴丸，藥物含量高，服用量小且方便(可舌下含服)，尤其有利於吞咽有困難的患者服用。按照我國藥典規定，戊己丸的服用量為一次3g～6g，一日2次。而本發明所涉及的戊己滴丸，每日的服藥量僅為2g。
3.本製劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態後，滴入不相混溶的冷凝液中製成，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質量，增加了穩定性。
4.本發明所涉及的戊己滴丸，主要的生產過程均在液態下進行，無粉塵汙染，有利於勞動保護和環保。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述左金滴丸的製備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗1.鹽酸小檗鹼(由張家港市製藥廠生產)1.1別名——黃連素(umbellatine)1.2化學名稱—5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯[5，6-a]喹嗪氯化二水合物2.含有吳茱萸總生物鹼的吳茱萸提取物——採用附錄1提供的方法製備而得的含有吳茱萸總生物鹼的提取物乾粉；3.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種；4.以g或kg為單位，按重量份計4.1鹽酸小檗鹼∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物鹼計算)＝60∶14.2(鹽酸小檗鹼+吳茱萸的提取物)∶基質＝1∶1～1∶95.按照[製備方法]5～8給出的過程進行製備，即可得到不同規格的左金滴丸。
試驗1為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與不同基質在1∶1的配比時所製得的左金丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與不同基質在1∶3的配比時所製得的左金丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與不同基質在1∶9的配比時所製得的左金丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到15個含有鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與不同基質的藥物組合物實驗，並得到15組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.鹽酸小檗鹼(由張家港市製藥廠生產)1.1別名——黃連素(umbellatine)1.2化學名稱——5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯[5，6-a]喹嗪氯化二水合物2.含有吳茱萸總生物鹼的吳茱萸提取物——採用附錄1提供的方法製備而得的含有吳茱萸總生物鹼的提取物乾粉；3.基質3.1聚乙二醇——英文名Macrogol，3.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，3.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，3.4羧甲基澱粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，澱粉在鹼性條件下與氯乙酸作用生成的澱粉羧甲基醚的鈉鹽，3.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用於澱粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；4.以g或kg為單位，按重量份計4.1鹽酸小檗鹼∶吳茱萸的提取物(以吳茱萸總生物鹼計算)＝60∶14.2(鹽酸小檗鹼+吳茱萸的提取物)∶基質＝1∶1～1∶9
5.按照[製備方法]5～8給出的過程進行製備，即可得到不同規格的左金滴丸。
試驗4為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶1的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶3的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶9的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶1的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶3的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶9的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶1的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶3的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質在1∶9的配比時所製得的左金滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶12的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物分別與4種不同混合基質相混合併使均勻，採用自製的滴丸機，按照製備方法中規定的步驟進行製備，可得到4個鹽酸小檗鹼、吳茱萸提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，並得到4組不同的實驗結果見表12。
表1藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶1)
表2藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶3)
表3藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶9)
表4藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
表5藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表6藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
表7藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
表8藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表9藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
表10藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
表11 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表12藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當藥物提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當藥物提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當藥物提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.複合基質的總體效果優於單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，採用將滴丸置於玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。「+」表示輕按即變形，「++」表示用力按之變形，「+++」表示按之不變形。
附部分參考資料題錄1.魏萬林.螺內酯治療充血性心力衰竭新機制探討.實用老年醫學2001，15-1P.44-452.郭江宏，沈建宏.卡託普利聯合小劑量螺內酯治療原發性輕、中度高血壓療效觀察.中國綜合臨床2002，6-18(6)P.515-51權利要求
1.一種用於治療肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢的藥物組合物口服製劑戊己滴丸，以鹽酸小檗鹼、含有吳茱萸總鹼的吳茱萸提取物、含有白芍總苷的白芍提取物為活性藥物成分，與作為基質的可藥用載體一起製備而成，其中1.1鹽酸小檗鹼——英文名Berberine Hydrochloride，別名黃連素umbellatine，化學名5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物，分子式C20H18CINO4·2H2O；1.2含有吳茱萸總生物鹼的提取物——該提取物來源於芸香科植物吳茱萸，可以使用純度較高提取物，也可以是含有吳茱萸總生物鹼的稠膏、幹膏或乾粉，其主要活性藥物成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(rutaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物鹼；1.3含有白芍總苷的提取物——可以是含較高白芍總苷成分的提取物，也可以是含有白芍總苷的稠膏、幹膏或乾粉，其主要活性藥物成分有以下五種芍藥甙、白芍甙、乙醯芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲醯芍藥甙，統稱為白芍總造甙；1.4基質——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，其中的一種或兩種以上的混合物；1.5以g或kg為單位，按照重量份計，吳茱萸提取物以其總生物鹼計算，白芍提取物以其總苷計算，取1份吳茱萸總生物鹼，20份白芍總苷和60份的鹽酸小檗鹼，預先混合均勻作為含有活性藥物成分的混合藥物原料，混合藥物原料∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述含有吳茱萸總生物鹼的提取物由以下方法製得稱取吳茱萸適量，用10倍量一定濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，回收提取液中的乙醇至殘餘物無乙醇味，得醇提部分，然後用足量的1％鹽酸溶液提取，提取液過濾，濾液用濃氨水調節pH值為9左右，離心得到沉澱，用氯仿提取，合併氯仿提取液，過濾得上清液，以無水硫酸鈉脫水，過濾除去硫酸鈉，回收氯仿，殘餘物乾燥即得含有吳茱萸總生物鹼的吳茱萸提取物。
3.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述含有吳茱萸總生物鹼的提取物由以下方法製得稱取吳茱萸適量，用70％乙醇回流提取2次，第1次用8倍量乙醇回流2小時，第2次用7倍量乙醇回流1.5小時，回收提取液中的乙醇，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下乾燥、粉碎，得提取物乾粉。
4.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述含有吳茱萸總生物鹼的提取物由以下方法製得稱取吳茱萸原料藥，用70％的乙醇浸泡3小時，索氏提取4小時，回收提取液中的乙醇至殘餘物無乙醇味，濃縮至相對密度為1.3～1.35的稠膏；或者在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下乾燥、粉碎，得提取物乾粉。
5.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述含有白芍總苷的提取物由以下方法製得以g或kg為單位，取適量白芍，用7倍80％乙醇回流提取2次，每次2小時，合併醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續使乾燥，粉碎成乾粉即得。
6.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述含有白芍總苷的提取物由以下方法製得以g或kg為單位，取適量白芍，用10倍水煎煮提取2次，每次1小時，合併水煎液，離心過濾，在減壓(0.1MPa)、低溫(60℃)條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏，或在相同條件下繼續使乾燥，粉碎成乾粉即得。
7.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述含有白芍總苷的提取物由以下方法製得以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合併醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，濃縮液用0.1mol/LNaHCO3調至PH6～6.5，以正丁醇萃取三次，合併萃取液，減壓濃縮，乾燥，得白芍總苷粉末。
8.以g或kg為單位，取適量白芍，7倍80％乙醇回流提取兩次，每次兩小時，合併醇提液，過濾，回收乙醇至無醇味，加入適量水稀釋，過濾，濾液加入20倍量大孔樹脂柱，先用水洗脫至Molish反映呈陰性，再以20％乙醇充分洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，乾燥，得赤芍總苷粉末。
9.如權利要求1所述的戊己滴丸，其特徵在於所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基澱粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基澱粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
10.一種戊己滴丸的製備方法，其特徵在於由以下工藝過程構成10.1鹽酸小檗鹼——英文名Berberine Hydrochloride，別名黃連素umbellatine，化學名5，6-二氫-9，10-二甲氧苯基[g]-1，3-苯並間二氧雜環戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物，分子式C20H18CINO4·2H2O；10.2含有吳茱萸總生物鹼的提取物——該提取物來源於芸香科植物吳茱萸，可以使用純度較高提取物，也可以是含有吳茱萸總生物鹼的稠膏、幹膏或乾粉，其主要活性藥物成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(rutaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吳茱萸總生物鹼；10.3含有白芍總苷的提取物——可以是含較高白芍總苷成分的提取物，也可以是含有白芍總苷的稠膏、幹膏或乾粉，其主要活性藥物成分有以下五種芍藥甙、白芍甙、乙醯芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲醯芍藥甙，統稱為白芍總造甙；10.4基質——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，其中的一種或兩種以上的混合物；10.5以g或kg為單位，按照重量份計，吳茱萸提取物以其總生物鹼計算，白芍提取物以其總苷計算，取1份吳茱萸總生物鹼，20份白芍總苷和60份的鹽酸小檗鹼，預先混合均勻作為含有活性藥物成分的混合藥物原料，混合藥物原料∶基質＝1∶1～1∶9。10.6按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置於加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；10.7採用自製的或通用的滴丸機，如北京長徵天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機，並調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱並保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻並保持在(40～-5)℃；10.8待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置於滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型即得。
11.如權利要求10所述的一種戊己滴丸的製備方法，其特徵在於所述的冷凝劑是液體石蠟、甲基矽油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發明涉及一種治療肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢的藥物組合物，特別涉及一種以傳統中藥成方為主製備而成的口服滴丸製劑。本發明的目的，在於彌補戊己丸傳統製備技術的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且方便服用的戊己滴丸。本發明所涉及的戊己滴丸，以鹽酸小檗鹼、含有吳茱萸和白芍活性藥物成分的提取物為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成。
文檔編號A61P1/16GK1682829SQ20051000890
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月24日 優先權日2005年2月24日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司