抗菌天然產物IeodomycinB的新合成方法與流程
2023-09-17 15:20:30
本發明涉及抗真菌藥物關鍵中間體的合成方法，具體地指一種抗菌天然產物ieodomycinb的新合成方法。
背景技術：
天然產物ieodomycinb在2001年由shin等人從海洋細菌芽孢桿菌物種中分離出一個多不飽和脂肪酸類二烯化合物，同時分離得到的還有a/c/d家族成員。生物學研究表明，ieodomycinb對枯草芽孢桿菌和大腸桿菌有較強抗菌活性，同時，ieodomycinb也顯示出對革蘭氏菌具有較好抗菌性。ieodomycinb的化學結構如下：
雖然它具有良好的生物活性，但是從天然產物來源中只能得到稀缺的可利用性。因此，自從天然產物ieodomycins家族產物被分離出來以後，它們一直成為對人們強有吸引力的合成目標。到現在為止，世界上已有多個小組報導了對ieodomycinb的合成研究報導。
目前文獻報導的合成天然產物的方法主要有：(1)summonkoul等人於2013年發表在tetrahedronletters上的題為stereo-controlledtotalsynthesesofieodomycinsaandbusingd-glucosebasedchiralpoolapproach的研究論文；(2)atmakurkrishnaiah等人於2013年發表在tetrahedron:asymmetry上的題為stereoselectivetotalsynthesisofieodomycinaandb的研究論文；(3)h.m.meshram等人於2013年發表在tetrahedronletters上的題為protection-free,short,andstereoselectivesynthesisofieodomycinaandb的研究論文；(4)rajibkumargoswami等人於2013年發表在thejournaloforganicchemistry上的題為stereoselectivetotalsynthesisofieodomycinsaandbandrevisionofthenmrspectroscopicdataofieodomycinb的研究論文；(5)以及我們課題組在2015年在syntheticcommunications上發表的題為concisetotalsynthesisofieodomycinaandb的研究論文。
仔細分析已有的全合成的路線設計和方法，具有合成步驟較長，要麼合成策略單一，個別反應不易操作、試劑昂貴且毒性較大的缺點。summonkoul以及atmakurkrishnaiah等人的全合成路線共需要15步；h.m.meshram和rajibkumargoswami等人的路線雖然較短，但是使用了成本高昂的二氯二茂鋯和危險的三甲基鋁等試劑，尤其是rajibkumargoswami所報導的路線中兩個手性中心均使用crimmins反應構建，較之於利用一個手性中心誘導合成另外的手性中心的合成策略來說，方法較為單一；而我們課題組之前所報導的路線中，對應選擇性較差，仍需要進一步提高。
技術實現要素：
本發明的目的就是要克服現有合成方法存在路線長、合成成本昂貴等問題，提供了一種全新的抗菌天然產物ieodomycinb的合成方法。
本發明旨在提供一條全新的合成路線，以已知式7化合物為起始原料，通過evans羥醛反應，weinreb醯胺化反應，對甲氧基苄基保護，mukaiyama羥醛反應，以及關環反應等一系列反應來合成目標分子。整個路線的設計獨特新穎，其反應過程反應條件溫和，速率快，副反應相對少，操作簡便，且路線中利用的是常規的化學試劑,原料廉價易得，可大大降低合成成本。
為實現上述目的，本發明所設計的抗菌天然產物ieodomycinb的新合成方法，其特別之處在於，包括如下步驟：
1)由式7化合物和式8化合物通過evans羥醛反應得到式6手性化合物；
2)式6手性化合物與n,o-二甲基銨鹽酸鹽進行weinreb醯胺化反應，得到式5化合物；
3)式5化合物溶解在氮，氮-二甲基甲醯胺中，緩慢滴入4-甲氧基溴苄，冰浴下加入氫化鈉，並保持在此溫度下反應1.5小時，進行對甲氧基苄基保護，從而得到對甲氧基苄基保護基團的式4化合物；
4)再在-78℃的溫度下，以二氯甲烷作為溶劑，式4化合物用二異丁基氫化鋁還原0.5～1小時，得到式2化合物；
5)式2化合物和式3化合物在-78℃，以二氯二異丙醇鈦作為路易斯酸，甲苯作溶劑，通過關鍵的mukaiyama羥醛反應，得到式1化合物；
6)式1化合物在0℃，三氟乙酸的條件下，二氯甲烷作溶劑，進行關環反應得到ieodomycinb；
反應式如下：
本發明步驟1)中，evans羥醛反應的條件為：在-40℃以及氮氣的保護下，向式8化合物的二氯甲烷溶液中滴加四氯化鈦，溶液變為黃色，攪拌5分鐘，在此溫度下滴加n,n-二異丙基乙胺，溶液迅速變為深紅色，保持-40℃並攪拌1個小時後冷卻至-78℃；將式7化合物的二氯甲烷溶液緩慢注入上述溶液，反應2小時後，經過分離提純得到式6化合物。
本發明步驟2)中，weinreb醯胺化反應的條件為：在室溫及氮氣的保護下，把式6化合物溶解在二氯甲烷中，加入n,o-二甲基氨鹽酸鹽後，加入咪唑，室溫下反應過夜後，經過分離提純得到式5化合物。
本發明步驟3)中，對甲氧基苄基保護的條件為：在室溫以及氮氣的保護下，向式5化合物的n,n-二甲基甲醯胺溶液中緩慢滴加4-甲氧基溴苄，滴加完畢後，降溫至0℃並在此溫度條件下，緩慢加入固體氫化鈉，並在0℃下反應1個小時後，經過分離提純得到式4化合物。
本發明步驟5)中，mukaiyama羥醛反應的條件為：
首先製備1m的二氯二異丙醇鈦的甲苯溶液，在-78℃以及氮氣的保護下，再緩緩加入式2化合物的甲苯溶液，攪拌15分鐘後，加入式3化合物的甲苯溶液，滴加完畢後，在同一溫度下攪拌40分鐘後，經過分離純化得到式1化合物。
本發明的合成方法與已知方法相比，有以下優點：
1、整個合成路線的設計獨特新穎，實現理論得到ieodomycinb單一選擇性合成，速率快，副反應相對少，產品收率高；
2、路線中利用的是常規的化學試劑，原料和試劑廉價易得，能夠大幅降低生產成本；
3、合成路線設計簡單合理，操作工藝簡便，其反應過程反應條件溫和，線性步驟少，適用於工業製備。
具體實施方式
為了更好地解釋本發明，以下結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。
實施例1
1)式6手性化合物的合成：
在-40℃以及氮氣的保護下，向式8化合物(4.8g，19.1mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加四氯化鈦(3.2ml)，溶液變為黃色，攪拌5分鐘，在此溫度下滴加n,n-二異丙基乙胺(4.1ml)，溶液迅速變為深紅色，保持-40℃並攪拌1個小時後冷卻至-78℃；將式7化合物(2.0g，16.1mmol)的二氯甲烷(24ml)溶液緩慢注入上述溶液，反應2小時；向混合體系中加入飽和的氯化銨溶液(20ml)，用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合併所得到的有機相，用飽和食鹽水洗滌以及無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮移除有機溶劑，得到的粗產物經過閃式柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)分離提純後得到黃色油狀液體，即式6化合物(3.33g，55％)。
2)式5化合物的合成
在室溫及氮氣的保護下，把式6化合物(3.0g，8.0mmol)溶解在二氯甲烷(45ml)中，加入n,o-二甲基氨鹽酸鹽(3.12g，32.0mmol)後，加入咪唑(2.72g，40.0mmol)，室溫下反應過夜。向混合體系中加入飽和的氯化銨溶液(20ml)，用二氯甲烷(3×80ml)萃取，合併所得到的有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，然後減壓濃縮移除有機溶劑得到粗產物，隨後得到的粗產物經過閃式柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)分離提純得到黃色油狀液體，即式5化合物(1.23g，68％)。
3)式4化合物的合成
在室溫以及氮氣的保護下，向式5化合物(1.23g，5.41mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(18ml)溶液中緩慢滴加4-甲氧基溴苄(1.54ml，4.06mmol)，滴加完畢後，降溫至0℃(冰水混合物)並在此溫度條件下，緩慢加入固體氫化鈉(0.49g，20.42mmol，60％分散在礦物油中)，並在0℃下反應1個小時，隨後加入水(5ml)淬滅反應。得到的混合體系用乙醚(3×40ml)萃取，合併所得到的有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮移除有機溶劑，得到的粗產物經過閃式柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)分離提純得到黃色油狀液體，即式4化合物(1.86g，99％)。
4)式2化合物的合成
在-78℃條件及氮氣的保護下，向有對甲氧基保護基保護的式4化合物(1.8g，5.18mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二異丁基氫化鋁(6.73ml，6.73mmol,1mintoluene)還原，經過1小時的攪拌後，加入飽和的氯化鈉溶液(20ml)。得到的混合體系用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合併所得到的有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮移除有機溶劑得到粗產物。粗產物醛經過閃式柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)分離提純得到黃色油狀物，即式2化合物(1.40g，94％)。
5、式1化合物的合成
首先製備1m的二氯二異丙醇鈦的甲苯溶液：在氮氣的保護下，向四異丙醇鈦(10ml，33.78mmol)的甲苯(30ml)溶液中加入四氯化鈦(3.37ml，30.7mmol)，室溫下攪拌30分鐘後低溫冷藏備用。
在-78℃以及氮氣的保護下，向1m的二氯二異丙醇鈦的的甲苯溶液中緩緩加入式2化合物(1.0g，3.47mmol)的甲苯(25ml)溶液，攪拌15分鐘後，加入經文獻報導的烯醇矽醚式3化合物(4.63g，20.8mmol)的甲苯(6ml)溶液，滴加完畢後，在同一溫度下攪拌40分鐘，然後加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)淬滅反應。淬滅後得到的混合體系用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合併所得到的有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮移除有機溶劑，得到的粗產物經過閃式柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)分離純化得到黃色油狀液體式1化合物(1.09g，72％)。
6)ieodomycinb的合成
在室溫以及氮氣的保護下，式1化合物(0.25g，0.57mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)溶液中，在冰浴條件下滴入三氟乙酸(0.3ml，5.1mmol)，攪拌30分鐘後，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)淬滅反應。得到的混合體系用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合併所得到的有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮移除有機溶劑，得到的粗產物經過閃式柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)分離提純得到無色油狀液體，即ieodomycinb(60mg，50％)。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。