Atp於可控制區性再灌注治療急性心肌梗塞的用途的製作方法

2023-09-18 06:22:20 1

專利名稱：Atp於可控制區性再灌注治療急性心肌梗塞的用途的製作方法
技術領域：
本發明系關於治療和/或減少因心肌梗塞再灌流時所並發的梗塞的領 域。本發明的優勢為藉由使用具有ATP-MgCl2的藥學組合物減少心肌梗塞 時再灌注部位的梗塞的大小。
背景技術：
在工業化國家中ST節段上升心肌梗塞(ST elevation myocardial infarction, STEMI)—直是一個重要的健康問題，並在開發中國家亦逐漸成 為一個重要的問題。己知在急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)搶救 時，早期冠狀動脈再灌流將危害心肌且減少梗塞的大小。—種建立再 灌流血栓溶解治療(thrombolytic therapy)的方法於近期的臨床試驗中，有增 進存活的效果。4，5，6然而，血栓溶解治療受限於其己知的或特定的禁忌、 顱內出血、和在許多病患中無法建立心肌梗死溶栓試驗血流分級 (thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)第3級血流(TIMI-3)，且局部貧 血(ischaemia)和再閉塞(re-occlusion)的再復發率很高。經皮冠狀動脈介入術 (percutaneous coronary intervention, PCI)系用於克服血栓溶解治療上的限 制。確實在近幾年，偏好使用PCI的情形。7例如，在一篇Keeley和Grines 的文獻(其為23個隨機試驗的統合分析(meta-analysis))中建議，對於ST 節段上升心肌梗塞(STEMI)導管再灌注(Catheter-based reperfUsion)的治療 較纖維蛋白溶解治療(Fibrinolytic therapy)為佳。8
明顯顯示在大部份的病例中，急性心肌梗塞的病因為阻塞性血栓 (occlusive thrombus)。仰賴阻塞遠程血管供給的心肌將形成局部貧血。於 局部貧血時，逐漸出現心肌損害並失去一系列的功能。9於冠狀動脈阻塞 的動物試驗中，產生立即的細胞K+離子釋出且該再舒張(relaxation)下降。 在一分離的製備物(isolated preparation)中，7至10分鐘的收縮啟動後1至
2分鐘之內，收縮功能完全喪失。如果阻塞區域並不大，此初始時期的主 要問題為電功能異常(electrical dysfimction)。在接下來的1至6小時為可變 動可逆轉的損傷(variable reversible injury)時期。根據側枝循環(Collateral Circulation)的程度，此時期甚至可延長至24個小時，其係為在ISIS-II研 究中症狀發生後，血栓溶解治療的存活優勢可達到24小時的原因。5
心肌局部貧血將導致三磷酸腺苷酸(adenosine-5-triphoaphate, ATP)的 急性缺乏，三磷酸腺苷酸為常見的高能化合物，為各種代謝過程中所需。 雖然當ATP濃度仍高時(~50%)心肌的機械性功能會停止，心肌功能的初 始下降仍與ATP的缺乏呈現有相關。
來自多個實驗室的研究顯示，ATP-MgCl2的注射證實對動物在出血性 休克(Hemorrhagic shock) 、 1(U1，12'13嚴重燒傷、14敗血症-腹膜炎 (sepsis-peritonitis)、 15局部貧血後肝衰竭(pos陽ischemic hepatic failure)、 10，16 和內毒素休克(endotoxinshock""s之後的存活有幫助。再者，ATP-MgCl2 亦於大鼠19和迷你豬2的急性腎衰竭中呈現加速腎功能的恢復。此外，其 亦顯示歷經溫缺血(warm ischemia)發病的腎臟可藉由添加ATP-MgCl2於灌 注液中救活。21ATP-MgCl2亦對於加速腎臟自一毒性損害中復原具效果。 i^avenetal."己指出，注入的ATP-MgCl2會減少組織乳酸鹽的產生，且 建議此反應系由於投與的ATP的直接細胞內效應。且這些研究者23亦指 出，以ATP-MgCl2治療休克動物可使已改變的膜通透性(permeability)回復 至正常。Machiedoetal.24指出，外源性投與的ATP-MgCl2可於出血性休 克時，反轉鳥氨酸(omithine)代謝的抑制和組織乳酸鹽量的改變。因為此兩 者皆為細胞內ATP-依賴反應，導出結論出血性休克後，ATP-MgCl2的 投與將補充細胞內ATP的量，或回復已改變的細胞膜的通透性，或兩者皆 具。此夕卜，在日本ATP-MgCl2已被使用於急性腎衰竭的治療。25ATP-MgCl2 亦被投與於肝臟切除(hepatectomy)、敗血症-腹膜炎(sepsis-peritonitis)和急 性肝衰竭的病患。
心臟停搏液(cardioplegic solution)注射提供手術誘發局部貧血 (surgically induced ischemia)時心肌的保護，其被設計成可減少所需能量而 細胞損傷降至最小。細胞損傷的程度是否為可逆或不可逆受到多重因子的影響，且最近的證據建議，再灌注的條件(reperfUsioncondition)為可逆轉性 的主要決定因子。許多研究者接著嘗試去改變再灌注的條件以期提供一使 細胞的修復過程儘可能有效率地和快速地進行同時避免額外的損傷的條 件。這些再灌注的環境條件包含，提供在仔細控制的條件下投與初始灌液， 其係為低鈣離子濃度、高滲透性並包含添加物，諸如鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blockers)、氧自由基清除齊Ll(oxygen free radicals scavengers) 和葡萄糖。在再灌注的特定條件下，可促進功能回復。Fedelesova et al. 26 指出，注射於分離非灌注的低溫狗心臟的ATP能促進核苷酸和磷肌胺酸 (phosphocreatine)的量。此外，藉由"C-和32P-標記的ATP，分析核苷酸 在細胞內和細胞外的分布，顯示一部份該ATP進入細胞內。Ziegelhoffer et al.27指出， 一少量外源性投與的ATP，而非ADP或AMP，可增加缺氧 心肌(hypoxic myocardium)的ATP和全部腺嘌呤核苷酸(adenine nucleotide) 的量。在一完整狗心臟的球狀模形中，McDonaghetal指出，於常溫局部 貧血(normothermic ischemia)之後，注射低劑量的ATP-MgCl2可增進心肌 的恢復。Kopf et al. 29，3G亦指出ATP-MgCl2的注射可在延長局部貧血 (prolonged ischemia)後促進心肌的表現。
該ATP-MgCl2分子是否能通過細胞膜並進入該細胞仍然備受爭議。曾 假設由於其具3個負電荷的高度極性特徵，ATP並不能穿過細胞膜。然而， 當ATP與MgCl2形成複合物，其具有1個負負電荷而非3個負電荷。此 外，細胞膜已知在局部貧血後對於巨分子具通透性。Buchthaleta1.32指出， 額外添加的ATP將於分離的肌肉纖維誘發收縮，並建議ATP已經穿過該 細胞膜。在Williams et al.33主導的另一個研究中，添加ATP於培養的心 肌細胞將引起ATP含量的增加，且此效果並非由於分解ATP的產物所引 起，因為非腺苷酸亦非AMP弓I發這個效果。

發明內容
本發明的目的在於急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建 (percutaneous coronary revascularization^ ，應用ATP-MgCl2提供可控制區 域性再灌注(controlled regional reperfiision)以減小梗塞的尺寸、增進左心室收縮功能且增進存活。
本發明包含一種藉由可控制區域性再灌注以治療心肌梗塞的方法。較 佳者，區域性再灌注實施於，或靠近於，任何有關此治療的經皮冠狀動脈
介入術的位置，例如球囊血管成形術(balloon angioplasty)或支架介入的位
置。 一般而言，該區域性再灌注系藉由直接動脈注射而打開動脈進行，較 佳者為在一短時間內進行(一般在有關此治療的經皮血管重建處理措施之 後立即進行)。
總而言之，本發明為在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，使 用ATP-MgCl2於可控制區域性再灌注的方法，該方法系包含投與一有效量 的ATP-MgCl2於梗塞相關血管的步驟。本發明的方法包含投與一減低局部 貧血的有效量的ATP-MgCl2於此述身體的動脈。較佳者為該ATP-MgCl2 的劑量為至少0.03/mg/kg/分鐘。
在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，使用ATP-MgCb於可控 制區域性再灌注的方法亦包含下列步驟
(a) 施行心導管術(cardiac catheterization)和冠狀動脈造影(coronaiy angiogram);
(b) 鑑定梗塞相關的血管；
(c) 施行一左心室造影(left ventriculogram)並計算該左心室噴出分量 (ejection fraction);
(d) 施行一經皮冠狀動脈介入術，並在該梗塞相關血管的皮冠狀動脈血 管重建後，藉由氣球導管(balloon catheter)於速率至少0.03/mg/kg/分鐘行 ATP-MgCl2冠狀動脈內注射。
本發明的方法亦可被用於減低局部貧血對其他器官的效應，例如腦 部、肝臟和腎臟。
具體實施方式
較佳具體例的詳細說明
和先前的摘述相同，下列表示本發明的較佳具體實施例，其目前被認 為為最佳的模式。
例示步驟
引導臨床上具急性心肌梗塞的病患至心導管室。施行標準心導管術和 冠狀動脈造影。該梗塞相關的血管因此可臨床上地和造影地被被鑑定。接
著，施行一左心室造影，並藉由區域-長度方法(area-length method)在經皮 冠狀動脈介入術前，自左心室造影的右前方傾斜噴出，計算左心室噴出分 量。在梗塞相關血管的成功經皮的血管重建後(percutaneous revascularization),該引導線可自氣球導管抽離，並由氣球導管的中央管腔， 於速率0.03/mg/kg/分鐘行ATP-MgCl2注射約30分鐘。接著，偵測 ATP-MgCl2注射前後的心跳速率、血壓、肺部毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)禾口心輸出量(cardiac output)。較佳者為 ATP-MgCl2具99%的純度。
接著，施行由心臟超音波檢查進行的左心室功能研究於一周內或出院 前並持續六個月。此後於適當的心臟科診所進行MACE(再復發絞痛、MI 和死亡)的長期追蹤。
和本發明一致的ATP-MgCl2投與， 一般而言且較佳地，將和經皮介入 術於適當的位置共同施行，例如，應用於影響區域中支架的置入或球囊血 管成形術。該ATP-MgCl2可直接注入一動脈，例如梗塞相關的冠狀動脈， 此方法最能防止它分解並使它在影響區域中最具效力。ATP-MgCl2較佳亦 可在經皮介入術後10至30分鐘，藉由相同的氣球導管直接注入溶液中而 施行。
較佳地，ATP-MgCl2將以緩衝液的形式於生理pH值時存在，例如， 藉由鹽類中磷酸鹽緩衝液的使用。
投與ATP-MgCl，的安全性
在日本及歐洲，ATP-MgCl2曾於各種情況下使用於靜脈注射於人類受 測者。ATP亦曾被使用於靜脈注射(intravenous bolus)達一最高值60mg， 以做為心室上心搏過速(supraventricular tachycardia)的治療。34在美國， ATP-MgCl2在人類中的安全性和血流動力的反應己由Chaudry et al.35所 述。並且，ATP-MgCl2曾注射於具冠狀動脈疾病病患的左冠狀動脈中，在
心肌氧氣需求的測量決定因子未改變下，使心肌氧氣消耗減少。此發現顯
示一可能的ATP氧氣節約效應(oxygen sparing effect)。 36'37
因此，使用ATP-MgCl2於直接區域性再灌注係為一治療急性心肌梗 塞，和治療其它局部貧血可能發生的情形的安全方法。
討論
Kloner和Rezkalla38有關技藝水平的文獻中摘述了急性介入術或手術 時，過去與目前保護心臟的措施。葡萄糖-胰島素-鉀注射的概念，其提供 再灌注時增進促糖分解的ATP合成的物質，係為一合理的想法。39但是， 根據本發明更直接的方法是在急性介入術時直接藉由ATP-MgCl2注射，以 提供一般能量來源。在實驗上的急性心肌局部貧血之後，ATP-MgCl2治療 系保護心臟以避免局部貧血的負面效應。^ATP-裝載的微脂體(liposome) 在具有實驗上心肌梗塞的兔子，能有效地保護局部貧血的心肌，其系由在 全部危險區域中，明顯地減少不可逆損傷的心臟部份而證實。41
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其它具體實施例和構造可於不偏離本發明的精神和所附權利要求的 範圍下而衍生。
權利要求
1.一種ATP-MgCl2用於製備在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，於身體可控制區域性再灌注以減少梗塞大小的醫藥組合物的用途，其中該醫藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投與此身體動脈。
2. 如權利要求1的用途，其中此ATP-MgCl2的劑量至少為0.03/mg/kg/分鐘。
3. —種ATP-MgCl2用於製備在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重 建後，於身體可控制區域性再灌注以減少梗塞大小的醫藥組合物的用途， 其中該醫藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投與 此身體動脈前，提供球囊血管成形術或一支架于于此心肌梗塞部位。
4. 一種ATP-MgCl2用於製備在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重 建後，於可控制區域性再灌注以減少梗塞大小的醫藥組合物的用途，其中 該醫藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，以含下列 步驟的方法投與(a) 施行心導管術和冠狀動脈造影；(b) 鑑定梗塞相關的血管；(c) 施行一左心室造影並計算該左心室噴出分量；(d) 施行一經皮冠狀動脈介入術，並在該梗塞相關血管的皮冠狀動 脈血管重建後，藉由氣球導管(ballooncatheter)於速率至少0.03/mg/kg/分鐘 注射ATP-MgCl2。
5. —種ATP-MgCl2用於製備治療或防止在病患中心肌梗塞並發的局 部貧血以減少此病患因心肌梗塞而引起的梗塞的大小的醫藥組合物的用 途，其中該醫藥組合物包含以一足以減少此病患中因心肌梗塞而引起的梗 塞的大小有效量的ATP-MgCl2。
6. —種在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，於身體可控制區 域性再灌注以減少梗塞大小的醫藥組合，其中該醫藥組合物包含以一足以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，系投與此身體動脈。
7. 如權利要求6的醫藥組合物，其中此ATP-MgCl2的劑量至少為 0.03/mg/kg/分鐘。
8. —種在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，於身體可控制區 域性再灌注以減少梗塞大小的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含以一足 以減少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投與此身體動脈前，提供球囊血管 成形術或一支架于于此心肌梗塞部位。
9. 一種在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，於可控制區域性 再灌注以減少梗塞大小的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含以一足以減 少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，以含下列步驟的方法投與(a) 施行心導管術和冠狀動脈造影；(b) 鑑定梗塞相關的血管；(c) 施行一左心室造影並計算該左心室噴出分量；(d) 施行一經皮冠狀動脈介入術，並在該梗塞相關血管的皮冠狀動 脈血管重建後，藉由氣球導管(ballooncatheter)於速率至少0.03/mg/kg/分鐘 注射ATP-MgCl2。
10. —種治療或防止在病患中心肌梗塞並發的局部貧血以減少此病 患因心肌梗塞而引起的梗塞的大小的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含 以一足以減少此病患中因心肌梗塞而引起的梗塞的大小有效量的 ATP-MgCl2。
全文摘要
本發明為在急性心肌梗塞時以經皮冠狀動脈血管重建後，使用ATP-MgCl2於可控制區域性再灌注的方法，本方法包含投與一有效量的ATP-MgCl2於梗塞相關血管的步驟，例如，以至少在0.03/mg/kg/分鐘的劑量。本方法亦包含一種在急性心肌梗塞的經皮冠狀動脈血管重建後，使用ATP-MgCl2於可控制區域性再灌注的方法，該方法包含下列步驟(a)施行心導管術和冠狀動脈造影；(b)鑑定梗塞相關的血管；(c)施行一左心室造影並計算該左心室噴出分量；(d)施行一經皮冠狀動脈介入術，並在該梗塞相關血管的皮冠狀動脈血管重建後，藉由氣球導管以速率至少0.03/mg/kg/分鐘注射ATP-MgCl2於冠狀動脈內。
文檔編號A61K33/14GK101194912SQ20071019910
公開日2008年6月11日 申請日期2007年12月10日 優先權日2006年12月8日
發明者楊筧春 申請人:楊筧春