經皮給予用wt1肽癌症疫苗組合物的製作方法

2023-09-18 03:39:05

經皮給予用wt1肽癌症疫苗組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供經皮給予用WT1肽癌症疫苗組合物。本發明的目的在於，通過選擇對WT1肽和/或經改變的WT1肽而言最適合的細胞免疫誘導促進劑，提供效能更高的癌症疫苗用組合物。本發明提供包含（i）WT1肽和/或經改變的WT1肽；以及（ii）細胞免疫誘導促進劑的用於誘導細胞免疫的經皮給予用癌症疫苗組合物。
【專利說明】經皮給予用WT1肽癌症疫苗組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及包含WTl肽和/或經改變的WTl肽、以及細胞免疫誘導促進劑的經皮
給予用癌症疫苗。
【背景技術】
[0002]癌症疫苗有為了預防由病毒引發的癌症而防止病毒感染的觀點的疫苗，和通過使免疫系統、特別是細胞毒性T細胞(CTL)發揮重要的作用的細胞免疫系統識別腫瘤特異性抗原從而通過免疫體系特異性攻擊癌細胞的觀點的疫苗。前者對不是病毒引發的癌症完全沒有效果，但後者屬於將癌細胞自身具有的抗原作為靶的癌症治療策略，因此，我們認為，通過確定抗原，對具有該抗原的癌症是廣泛有效的。尤其是基於後者的觀點的癌症疫苗能夠治療通過外科手術難以切除的尺寸的腫瘤，而且與化學療法、放射線療法等現有的治療方法相比較副作用低。
[0003]WTl (腎胚細胞瘤(Wilm』 s腫瘤))基因在很多的造血器官腫瘤、實體腫瘤、例如急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常症候群、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、大腸?直腸癌、胰腺癌、膽管癌、頭頸部扁平上皮癌、甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巣癌、子宮癌、骨與軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、睪丸生殖細胞腫瘤及惡性膠質瘤中過量地表達，在癌細胞內產生過量的作為WTl基因產物的WTl蛋白。WTl蛋白在癌細胞內被片段化，產生由8~12個胺基酸構成的屬於部分肽的WTl肽。WTl肽在癌細胞內與MHC I類分子結合而得到的物質轉移到癌細胞表面，在癌細胞表面以與MHC I類分子結合的形態作為抗原提呈，成為癌細胞的標記。WTl肽的胺基酸序列成為與細胞的MHCI類分子的類型相符的序列。例如在具有HLA-A * 0201型MHC的細胞的情況下，作為WTl肽，產生由9個胺基酸構成的Db 126肽等HLA-A * 0201型MHC限制性肽，在具有HLA-A 2402型MHC的細胞的情況下，作為WTl肽，產生由9個胺基酸構成的Db235 肽等 HLA-A * 2402 型 MHC 限制性肽。在具有 HLA-A26 型(W02005/095598)、HLA-A *3303 型(W02007/097358)、HLA-A * 1101 型(W02008/081701)等其它 MHC 的細胞的情況下，產生各自的MHC限制性的WTl肽。作為抗原，將WTl肽、或者其一部分胺基酸被置換或者經過修飾了的經改變的WTl肽給予到生物體時(這裡，將作為抗原給予的WTl肽或經改變的WTl肽成為「WT1抗原肽」)，WT1抗原肽在作為抗原提呈細胞的樹突狀細胞的表面與MHC ClassI分子結合、或暫時進入樹突狀細胞內而在樹突狀細胞內與MHC I類分子結合而得到的物質轉移到樹突狀細胞表面，在樹突狀細胞表面以與MHC I類分子結合的形態作為抗原提呈。具有WTl抗原肽/MHC I類分子的複合體的激活了的樹突狀細胞轉移到區域淋巴結，激活用於識別該WTl抗原肽/MHC I類分子複合體的CD8陽性T淋巴細胞，使其分化成細胞毒性T細胞(CTL)而增殖。CTL識別具備與WTl抗原肽具有相同的胺基酸序列的WTl肽(來源於內源性WTl蛋白)和MHC I類分子的複合體的腫瘤細胞、或者具備與WTl抗原肽具有交叉免疫反應性的胺基酸序列的WTl肽(來源於內源性WTl蛋白)和MHC I類分子的複合體的腫瘤細胞，並攻擊該腫瘤細胞。因此，Db 126肽、Db235肽這樣的上述各種MHC限制性的WTl肽、它們的一部分胺基酸被置換或者經過修飾了的經改變的WTl肽作為癌症疫苗是有用的(非專利文獻I)。
[0004]為了提高WTl肽和/或經改變的WTl肽的作為癌症疫苗的作用，還已知利用佐劑。作為WTl肽和/或經改變的WTl肽的佐劑，例如已知氫氧化鋁這樣的礦物凝膠；溶血卵磷脂、PLURONIC POLYOL這樣的表面活性劑；聚陰離子；肽；或油乳劑(專利文獻I);或者GM-CSF、BCG-CWS或Montanide ISA51 (非專利文獻I)。除此以外，還已知各種各樣的疫苗佐劑，可以列舉出:例如IH-咪唑並〔4，5_c〕喹啉-4-胺、例如咪喹莫特(Imiquimod)(專利文獻2)、環狀二 GMP (c-d1-GMP)這樣的環狀二核苷酸類似物(專利文獻3及專利文獻4)、TLR2，3，7，8，9配體(專利文獻5 )。另外還已知，通過在含咪喹莫特的肽透皮免疫中加入P印tide-25，可以進一步增強免疫(非專利文獻2)。[0005]作為疫苗的給予途徑，皮下或皮內注射是最一般的，除此以外，也嘗試了利用各種各樣的給予途徑例如經皮給予(專利文獻5及非專利文獻2)、頰部給予、鼻腔給予、舌下給予等黏膜給予(非專利文獻3、專利文獻6、專利文獻7)的免疫誘導。
[0006]現有技術文獻
[0007]專利文獻
[0008]專利文獻1:日本專利第4422903號公報
[0009]專利文獻2:日本特表平7-505883號公報
[0010]專利文獻3:日本特表2007-529531號公報
[0011]專利文獻4:美國專利申請公開US2008/0286296號
[0012]專利文獻5:美國專利申請公開US2008/0193487號
[0013]專利文獻6:日本特表2002-531415號公報
[0014]專利文獻7:美國專利申請公開US2008/0112974號
[0015]非專利文獻
[0016]非專利文獻1:Yoshihiro Oka et al., Current Opinion in Immunology, 20:211-220 (2008)非專利文獻 2:Hosoi Akihiro et al.，Cancer Research, 68, 3941-3949(2008)非專利文獻 3:Zhengrong Cui et al., Pharmaceutical Research, Vol.19, N0.7,947-953 (2002)

【發明內容】

[0017]發明要解決的問題
[0018]為了提高疫苗的效能而使用佐劑是大家所周知的，但適合的佐劑通常隨著抗原的種類、給予途徑、想要誘導的免疫(即細胞免疫或體液免疫)等而改變。另外，除佐劑以外，還存在各種各樣的用於促進免疫誘導的物質。因此，本發明的目的在於，提供效能更高、便利性更高的癌症疫苗用組合物。
[0019]被廣泛使用的疫苗是為了誘導免疫而給予微生物或者病毒自身或它們的一部分的物質。通常，微生物、病毒由於其尺寸的原因，其侵入會被皮膚阻止，因此，疫苗需要侵入式地給予到體內。因而，免疫通常使用注射。但是，注射存在如下的問題:疼痛、恐懼心理、注射傷痕及注射傷痕發展而成的疤痕、只有醫務工作者才能進行注射、免疫效果高的皮內注射的給予手藝難、存在醫務工作者的針扎感染事故的風險、進行反覆給予時需要經常去醫院而成為患者的生活負擔、產生注射針等需要特殊廢棄的醫療廢棄物等，因此，其並不能說是最佳的給予途徑。
[0020]WTl肽和/或經改變的WTl肽可以藉助MHC I類分子激活CTL(細胞毒性T細胞)，即可以誘導細胞免疫。另外，WTl肽和/或經改變的WTl肽為由8~12個胺基酸構成的分子量約700~約1600的分子，雖然說不上是低分子，但比微生物、病毒自身小非常多，因此，也可以考慮通過注射以外的給予途徑給予的可能性，但這樣的製劑尚未開發出來。其理由多種多樣，例如為適合的細胞免疫誘導促進劑尚不明確、是否能將抗原送達至適合於誘導細胞免疫的組織尚不明確等。尤其是在除注射以外的給予途徑中為了誘導細胞免疫而給予抗原時能夠使用的細胞免疫誘導促進劑尚不明確。
[0021]用於解決問題的 方案
[0022]本發明人發現，通過經皮給予，可以得到良好的細胞免疫誘導效果。本發明人還對適合於利用WTl肽和/或經改變的WTl肽的經皮給予來進行的細胞免疫誘導的物質進行了研究，結果發現，適宜使用的是:TLRl/2配體、TLR2及Dectinl配體、TLR2/6配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR5配體、TLR7和/或TLR8配體、以及TLR9配體這樣的TLR配體；環狀二 GMP及環狀二 AMP這樣的環狀二核苷酸；貝他定、匹多莫德及左旋咪唑鹽酸鹽這樣的免疫調節低分子藥物；依託度酸及洛索洛芬這樣的環氧酶抑制劑；EP2受體拮抗劑、EP4受體拮抗劑、DP受體拮抗劑、IP受體拮抗劑這樣的前列腺素受體拮抗劑；EP3受體激動劑這樣的前列腺素受體激動劑；鹽酸小檗鹼及柚皮素這樣的TSLP產生抑制劑；2』，5』 -雙脫氧腺苷及煙酸這樣的腺苷酸環化酶抑制劑；二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸這樣的ω-3脂肪酸；PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑、PPAR-Y激動劑這樣的PPAR激動劑；D1受體拮抗劑、D5受體拮抗劑這樣的多巴胺受體拮抗劑；D2受體激動劑、D3受體激動劑、D4受體激動劑這樣的多巴胺受體激動劑；H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑這樣的組胺受體拮抗劑；H1受體激動劑、H3受體激動劑、H4受體激動劑這樣的組胺受體激動劑；5-HT2受體拮抗劑、5-HT4受體拮抗劑、5-HT6受體拮抗劑、5-HT7受體拮抗劑這樣的血清素受體拮抗劑；5_HT1受體激動劑、5-HT2受體激動劑這樣的血清素受體激動劑；V2受體拮抗劑這樣的加壓素受體拮抗劑；Vl受體激動劑這樣的加壓素受體激動劑；M1受體拮抗劑、M3受體拮抗劑、M5受體拮抗劑這樣的毒蕈鹼受體拮抗劑；M1受體激動劑、M2受體激動劑、M3受體激動劑、M4受體激動劑、M5受體激動劑這樣的毒蕈鹼受體激動劑；α I受體拮抗劑、β I受體拮抗劑、β 2受體拮抗劑、β 3受體拮抗劑這樣的腎上腺素受體拮抗劑；α I受體激動劑、α 2受體激動劑這樣的腎上腺素受體激動劑；ΑΤ2受體激動劑這樣的血管緊張素受體激動劑；GABAb受體激動劑這樣的GABA受體激動劑；PAR-1受體拮抗劑這樣的凝血酶受體拮抗劑；PAR_1受體激動劑這樣的凝血酶受體激動劑；丁丙諾啡這樣的阿片類受體激動劑；CysLTl受體拮抗劑、CysLT2受體拮抗劑這樣的白三烯受體拮抗劑；BLT受體激動劑這樣的白三烯受體激動劑；腺苷二磷酸這樣的ADP受體激動劑；褪黑素這樣的褪黑素受體激動劑；奧曲肽這樣的生長抑素受體激動劑；屈大麻酚這樣的大麻素受體激動劑；芬戈莫德這樣的鞘氨醇1-磷酸受體激動劑；mGluR2受體激動劑、mGluR3受體激動劑、mGluR4受體激動劑、mGluR6受體激動劑、mGluR7受體激動劑、mGluRS受體激動劑這樣的代謝型穀氨酸受體激動劑；甘草酸這樣的磷脂酶A2抑制劑；吡非尼酮這樣的TGF-β產生抑制劑；甲磺司特這樣的Th2細胞因子抑制劑。進而還發現通過用Peptide-25、及hWTl35這樣的輔助肽(helper peptide)代替它們或在它們的基礎上使用P印tide-25、及hWTl35這樣的輔助肽，能夠促進利用WTl肽和/或經改變的WTl肽的經皮給予來進行的細胞免疫誘導。即，發現利用下述組合能特別顯著地增強細胞免疫:TLR配體和輔助肽的組合、環狀二核苷酸和輔助肽的組合、免疫調節低分子藥物和輔助肽的組合、環氧酶抑制劑和輔助肽的組合、前列腺素受體拮抗劑和輔助肽的組合、前列腺素受體激動劑和輔助肽的組合、TSLP產生抑制劑和輔助肽的組合、腺苷酸環化酶抑制劑和輔助肽的組合、ω-3脂肪酸和輔助肽的組合、PPAR激動劑和輔助肽的組合、多巴胺受體拮抗劑和輔助肽的組合、多巴胺受體激動劑和輔助肽的組合、組胺受體激動劑和輔助肽的組合、組胺受體拮抗劑和輔助肽的組合、血清素受體激動劑和輔助肽的組合、血清素受體拮抗劑和輔助肽的組合、加壓素受體拮抗劑和輔助肽的組合、加壓素受體激動劑和輔助肽的組合、毒蕈鹼受體拮抗劑和輔助肽的組合、毒蕈鹼受體激動劑和輔助肽的組合、腎上腺素受體拮抗劑和輔助肽的組合、腎上腺素受體激動劑和輔助肽的組合、血管緊張素受體激動劑和輔助肽的組合、GABA受體激動劑和輔助肽的組合、凝血酶受體拮抗劑和輔助肽的組合、凝血酶受體激動劑和輔助肽的組合、阿片類受體激動劑和輔助肽的組合、ADP受體激動劑和輔助肽的組合、白三烯受體拮抗劑和輔助肽的組合、白三烯受體激動劑和輔助肽的組合、褪黑素受體激動劑和輔助肽的組合、生長抑素受體激動劑和輔助肽的組合、大麻素受體激動劑和輔助肽的組合、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑和輔助肽的組合、代謝型穀氨酸受體激動劑和輔助肽的組合、磷脂酶Α2抑制劑和輔助肽的組合、TGF-β產生抑制劑和輔助肽的組合、Th2細胞因子抑制劑和輔助肽的組合能夠顯著增強細胞免疫。在優選的實施方式中，利用TLR配體和輔助肽的組合、或環狀二核苷酸和輔助肽的組合。進而發現，通過在低刺激條件下進行給予，能夠得到高的細胞免疫誘導效果。具體而言，通過在選擇作為給予經皮給予用癌症疫苗組合物前的皮膚刺激評價用動物模型的皮膚狀態的指標的、經皮水分散發量(TEWL)(g/h -m2)為50以下的低刺激狀態的基礎上，給予經皮給予用癌症疫苗組合物，能夠獲得高的細胞免疫誘導效果。或者，通過將經皮給予用癌症疫苗組合物的皮膚刺激特性設為給予結束時的皮膚刺激評價用動物模型的皮膚內TSLP水平(pg/mg蛋白質)為10000以下的低刺激特性，也能夠獲得高 的細胞免疫誘導效果。
[0023]因此，本發明的第一實施方式提供以下列舉的實施方式:
[0024](I) 一種經皮給予用癌症疫苗組合物，其用於誘導細胞免疫，所述組合物包含:(i )WT1肽和/或經改變的WTl肽；以及(ii )細胞免疫誘導促進劑，其選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合；
[0025](2)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為TLR配體；[0026](3)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為環狀二核苷酸；
[0027](4)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為免疫調節低分子藥物；
[0028](5)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為環氧酶抑制劑；
[0029](6)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為前列腺素受體拮抗劑，進而，前列腺素受體拮抗劑為EP2受體拮抗劑、EP4受體拮抗劑、DP受體拮抗劑、IP受體拮抗劑；
[0030](7)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為前列腺素受體激動劑，進而，前列腺素受體激動劑為EP3受體激動劑；
[0031](8)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為TSLP產生抑制劑；
[0032](9)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為腺苷酸環化酶抑制劑；
[0033]( 10)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為ω-3脂肪酸；
[0034](11)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為PPAR激動劑，進而，PPAR激動劑為PPAR- α激動劑、PPAR- δ激動劑、PPAR- Y激動劑；
[0035](12)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為多巴胺受體拮抗劑，進而，多巴胺受體拮抗劑為Dl受體拮抗劑、D5受體拮抗劑；
[0036]( 13)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為多巴胺受體激動劑，進而，多巴胺受體激動劑為D2受體激動劑、D3受體激動劑、D4受體激動劑；
[0037](14)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為組胺受體拮抗劑，進而，組胺受體拮抗劑為Hl受體拮抗劑、Η2受體拮抗劑；
[0038]( 15)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為組胺受體激動劑，進而，組胺受體激動劑為Hl受體激動劑、Η3受體激動劑、Η4受體激動劑；
[0039]( 16)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為血清素受體拮抗劑，進而，血清素受體拮抗劑為5-ΗΤ2受體拮抗劑、5-ΗΤ4受體拮抗劑、5-ΗΤ6受體拮抗劑、5-ΗΤ7受體拮抗劑；
[0040]( 17)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為血清素受體激動劑，進而，血清素受體激動劑為5-ΗΤ1受體激動劑、5-ΗΤ2受體激動劑；
[0041 ] ( 18)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為加壓素受體拮抗劑，進而，加壓素受體拮抗劑為V2受體拮抗劑；
[0042]( 19)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為加壓素受體激動劑，進而，加壓素受體激動劑為Vi受體激動劑；
[0043](20)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為毒蕈鹼受體拮抗劑，進而，毒蕈鹼受體拮抗劑為Ml受體拮抗劑、M3受體拮抗劑、Μ5受體拮抗劑；
[0044](21)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為毒蕈鹼受體激動劑，進而，毒蕈鹼受體激動劑為Ml受體激動劑、M2受體激動劑、M3受體激動劑、M4受體激動劑、M5受體激動劑；
[0045](22)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為腎上腺素受體拮抗劑，進而，腎上腺素受體拮抗劑為α I受體拮抗劑、β I受體拮抗劑、β 2受體拮抗劑、β 3受體拮抗劑；
[0046](23)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為腎上腺素受體激動劑，進而，腎上腺素受體激動劑為α I受體激動劑、α 2受體激動劑；
[0047](24)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為血管緊張素受體激動劑，進而，血管緊張素受體激動劑為ΑΤ2受體激動劑；
[0048](25)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為GABA受體激動劑，進而，GABA受體激動劑為GABAb受體激動劑；
[0049](26)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為凝血酶受體拮抗劑，進而，凝血酶受體拮抗劑為PAR-1受體拮抗劑；
[0050](27)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為凝血酶受體激動劑，進而，凝血酶受體激動劑為PAR-1受體激動劑；
[0051](28)根據(1)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為阿片類受體激動劑；
[0052](29)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為白三烯受體拮抗劑，進而，白三烯受體拮抗劑為CysLTl受體拮抗劑、CysLT2受體拮抗劑；
[0053]( 30)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為白三烯受體激動劑，進而，白三烯受體激動劑為BLT受體激動劑。
[0054](31)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為褪黑素受體激動劑。
[0055](32)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為生長抑素受體激動劑。
[0056](33)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為大麻素受體激動劑。
[0057](34)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為鞘氨醇1-磷酸受體激動劑。
[0058](35)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為代謝型穀氨酸受體激動劑，進而，代謝型穀氨酸受體為mGluR2受體激動劑、mGluR3受體激動劑、mGluR4受體激動劑、mGluR6受體激動劑、mGluR7受體激動劑、mGluR8受體激動劑。
[0059](36)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為ADP受體激動劑；
[0060](37)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為磷脂酶A2抑制劑；
[0061](38)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為TGF-β產生抑制劑；
[0062](39)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為Th2細胞因子抑制劑；
[0063](40)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為輔助肽；
[0064](41)根據(I)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為選自由TLR配體、環狀二核苷酸、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、及Th2細胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質與輔助肽的組合；
[0065](42)根據(I)~(41)中任一項所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其在低刺激條件下進行給予；
[0066](43)根據(42)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的該組合物給予前的經皮水分散發量(TEWL)為50g/h.m2以下的條件；及
[0067](44)根據(42)或(43)所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的該組合物給予結束時的皮膚內TSLP水平為10000pg/mg蛋白質以下的條件。
[0068]在其它的實施方式中，本發明的癌症疫苗可以用於癌症的治療或預防。因此，本發明還提供以下列舉的實施方式:
[0069](45)—種癌症的治療或預防方法，其包括將對治療有效的量的(i )WT1肽和/或經改變的WTl肽、以及(ii)細胞免疫誘導促進劑經皮給予到對象，所述細胞免疫誘導促進劑選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合；
[0070](46)—種癌症的治療或預防方法，其包括將對治療有效的量的(I)~(44)中任一項所述的經皮給予用癌症疫苗組合物給予到對象。
[0071] 在其它的實施方式中，本發明還提供TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑、或它們的2種以上的組合作為WTl肽和/或經改變的WTl肽的經皮給予用細胞免疫誘導促進劑的應用。因此，本發明還提供以下的實施方式。
[0072](47) TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑、或它們的2種以上的組合作為WTl肽和/或經改變的WTl肽的經皮給予用細胞免疫誘導促進劑的應用。
[0073]另外，本發明還提供以下的實施方式:
[0074](48) 一種細胞免疫誘導方法，其包括將(i) WTl肽和/或經改變的WTl肽、以及 (ii)細胞免疫誘導促進劑經皮給予到對象，所述細胞免疫誘導促進劑選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合；
[0075](49) TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶A2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑、或它們的2種以上的組合在促進利用WTl肽和/或經改變的WTl肽的經皮給予來進行的細胞免疫誘導中的應用；
[0076](50) (i)WTl肽和/或經改變的WTl肽和(ii)細胞免疫誘導促進劑的組合在利用WTl肽和/或經改變的WTl肽的經皮給予來進行的細胞免疫誘導中的應用，所述細胞免疫誘導促進劑選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合；
[0077](51) (i)WTl肽和/或經改變的WTl肽和(ii)細胞免疫誘導促進劑的組合在癌症的治療或預防中的應用，所述細胞免疫誘導促進劑選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合 '及
[0078](52) (i) WTl肽和/或經改變的WTl肽、以及(ii)細胞免疫誘導促進劑在用於誘導細胞免疫的經皮給予用癌症疫苗組合物的製造中的應用，所述細胞免疫誘導促進劑選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合。
[0079]發明的效果
[0080]本發明的癌症疫苗由於能夠經皮給予而具有以下優點:優異的依從性，例如非侵入式給予、無痛、不產生對注射的恐懼、因給予方便而患者可以自行給予、還可以避免醫務工作者的針扎感染事故的風險、能夠減少反覆給予時的去醫院的頻率而有助於提高患者的生活品質、不產生注射針這樣的需要特殊廢棄的醫療廢棄物。另外，為巴布劑、帶狀製劑(tapes)等貼劑形態時，具有能夠可靠地給予規定的給予量、能夠任意地控制藥物釋放速度、並且給予時不會附著在其它部位的優點。進而，貼劑可以容易地貼附/撕除，因此，還具有在產生副作用時等自應用部位除去貼劑從而患者自己便能立即終止給予的優點。進而，本發明的癌症疫苗還具有與單獨給予WTl肽和/或經改變的WTl肽的情況相比效能顯著提高的優點。進而，本發明的癌症疫苗的經皮給予還具有與注射給予相比誘導更強的細胞免疫的優點。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0081]圖1是表示咪喹莫特的免疫刺激效果及與P印tide-25的協同效果的圖。
[0082]圖2是表示c-d1-GMP的免疫刺激效果及與P印tide-25的協同效果的圖。
[0083]圖3是表示物理刺激(皮膚預處理)對細胞免疫誘導水平的影響的圖。
[0084]圖4是表示物理刺激(皮膚預處理) 對抗原肽(Dbl26肽)及細胞免疫誘導促進劑(咪喹莫特)的皮膚滲透性的影響的圖。
[0085]圖5是表示化學刺激(表面活性劑)對細胞免疫誘導水平的影響的圖。
[0086]圖6是表示化學刺激(表面活性劑)對抗原肽(Dbl26肽)及細胞免疫誘導促進劑(咪喹莫特)的皮膚滲透性的影響的圖。
[0087]圖7是表示對正常皮膚或者物理性損傷皮膚給予帶狀製劑時的免疫比較圖。
[0088]圖8是表示咪喹莫特和洛索洛芬Na的協同效果的圖。
[0089]圖9是表示利用注射的細胞免疫誘導水平、和利用本發明的經皮給予用癌症疫苗組合物的細胞免疫誘導水平的圖。
【具體實施方式】
[0090]為了更容易理解本發明，首先，定義本說明書中使用的術語。未進行定義的術語只要沒有上下文不同的啟示就表示本領域技術人員、尤其是醫學、藥學、免疫學、細胞生物學、生物化學、高分子化學等領域的從業者所通常理解的意思。
[0091]1.定義
[0092]在本說明書中使用時，術語「WT1肽」是指由癌基因WTl(Wilm’s腫瘤)的產物即WTl蛋白片段化而得到的、由約8~約15個、優選約8~約12個胺基酸構成的部分肽，其中包括Db 126肽、Db235肽等。另外，W0-2000/06602中公開的WTl產物的部分肽、W02005/095598中記載的來源於WTl的HLA-A26結合性癌抗原肽、W02007/097358中記載的HLA-A * 3303限制性WTl肽、及W02008/081701中記載的HLA-A * 1101限制性WTl肽也包含在本發明的「WT1 肽，，中。
[0093]術語「Dbl26妝」是指由序列 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (序列號 I)構成的WTl妝。術語「Db235妝」是指由序列Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (序列號2)構成的WTl肽(專利文獻I)。
[0094]在本說明書使用時，術語「經改變的WTl肽」是指WTl肽的全部或一部分胺基酸通過置換、修飾等而被改變了的肽。
[0095]經改變的WTl肽包括例如:(a)由在WTl肽的胺基酸序列中置換、缺失或附加I個~數個、例如I個、2個、3個、4個或5個胺基酸而得到的胺基酸序列構成的肽；及(b)由在WTl肽的胺基酸序列中全部或一部分胺基酸、例如I個或多個、例如I個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或12個胺基酸經過修飾而得到的胺基酸序列構成的肽。
[0096]作為經改變的WTl肽可以具有的胺基酸的「修飾」，並不限定於此，例如可以列舉出:乙醯化、甲基化等烷基化、糖基化、羥基化、羧基化、醛化、磷酸化、磺醯化、甲醯化、豆蘧醯化、棕櫚醯化、硬脂醯化這樣的脂肪鏈附加修飾、辛醯化、酯化、醯胺化、脫醯胺化、胱氨酸修飾、穀胱甘肽修飾、巰基乙酸修飾這樣的二硫鍵形成修飾、糖化、泛素化、琥珀醯亞胺形成、谷醯化、異戊二烯化等。經改變的WTl肽也可以包含組合I個以上胺基酸的置換、缺失或附加、和I個以上胺基酸的修飾。
[0097]作為具體例子，Db235肽的一部分改變了的Db235m肽是由序列Cys Tyr Thr TrpAsn Gln Met Asn Leu (序列號3)構成的經改變的WTl肽(W02002/079253)，包含在本發明的經改變的WTl肽中。W02004/026897中記載的WTl置換型肽、W02007/063903A1中公開的訂1235_243肽衍生物、W02003/106682中公開的HLA-A24限制性癌抗原肽也包含在本發明的經改變的WTl肽中。作為W02003/106682中記載的HLA-A24限制性的經改變的WTl肽的具體例，可以列舉出序列Arg Tyr Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (序列號4)的RYF妝、序列Ala Tyr Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu (序列號 5)的 AYL 妝。
[0098]WTl肽和/或經改變的WTl肽可以為游離形態或藥理學上容許的任意的鹽形態，例如為酸鹽(醋酸鹽、TFA鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽 、琥珀酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、戊二酸鹽、各種胺基酸鹽等)、金屬鹽(鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、鋁鹽等)、胺鹽(三乙胺鹽、苄胺鹽、二乙醇胺鹽、叔丁胺鹽、二環己胺鹽、精氨酸鹽、二甲基銨鹽、銨鹽等)的形態。優選的藥理學上容許的鹽為醋酸鹽或TFA鹽。WTl肽和/或經改變的WTl肽可以使用利用公知的方法來合成或生產、並進行分離及精製而得到的肽。
[0099]在本說明書中使用時，術語「細胞免疫誘導促進劑」是指能夠使一同給予的抗原的誘導細胞免疫的效率與沒有給予其時的效率相比能夠得到改善的所有物質，不受促進細胞免疫誘導的作用機制限定，但是指本申請說明書中特定的物質。
[0100]在本說明書中使用時，術語「TLR配體」是指Toll樣受體(TLR)的配體，例如包括TLRl~9的配體。作為TLR配體，可以列舉出TLR1/2配體、TLR2/6配體、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR5配體、TLR7和/或TLR8配體、TLR9配體等。本發明的優選的實施方式中，TLR配體為TLR1/2配體、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR7和/或TLR8配體、和/或TLR9配體。
[0101]在本說明書中使用時，術語「TLR1/2配體」是指Toll樣受體(TLR) I及Toll樣受體(TLR) 2的異質二聚體的配體，例如包括來源於細菌的細胞壁的三醯化脂蛋白及其鹽，它們也可以是提取物、生成物或合成品，但並不限定於它們。
[0102]本發明的優選的實施方式中，TLR1/2配體為Pam3CSK4。Pam3CSK4具有式
[0103]
【權利要求】
1.一種經皮給予用癌症疫苗組合物，其用於誘導細胞免疫，所述組合物包含:(i)WTl肽和/或經改變的WTl肽；以及(ii)細胞免疫誘導促進劑，其選自TLR配體、環狀二核苷酸、輔助肽、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產生抑制劑、Th2細胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合。
2.根據權利要求1所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為輔助肽。
3.根據權利要求1所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，細胞免疫誘導促進劑為選自由TLR配體、環狀二核苷酸、免疫調節低分子藥物、環氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動劑、TSLP產生抑制劑、腺苷酸環化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動劑、組胺受體激動劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、毒蕈鹼受體激動劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動劑、血管緊張素受體激動劑、GABA受體激動劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動劑、阿片類受體激動劑、ADP受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動劑、褪黑素受體激動劑、生長抑素受體激動劑、大麻素受體激動劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動劑、代謝型穀氨酸受體激動劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產生抑制劑、 及Th2細胞因子抑制劑組成的組中的I種以上與輔助肽的組合。
4.根據權利要求1~3中任一項所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其在低刺激條件下進行給予。
5.根據權利要求4所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的所述組合物給予前的經皮水分散發量即TEWL為50g/h.m2以下的條件。
6.根據權利要求4或5所述的經皮給予用癌症疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評價用動物模型的所述組合物給予結束時的皮膚內胸腺基質淋巴細胞生成素即TSLP水平為10000pg/mg蛋白質以下的條件。
【文檔編號】A61P35/00GK103961307SQ201410043149
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年1月29日 優先權日:2013年2月5日
【發明者】大久保勝之, 前田佳己, 岡崎有道, 淺利大介, 宍戶卓矢, 堀光彥, 杉山治夫 申請人:日東電工株式會社, 國立大學法人大阪大學