一种放射和化學治療增敏劑——甘氨雙唑葡糖胺鹽及其製備方法
2023-09-18 01:10:10 1
專利名稱：一种放射和化學治療增敏劑——甘氨雙唑葡糖胺鹽及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學技術領域，具體而言涉及一种放射和化療增 敏劑一一甘氨雙唑葡糖胺成鹽的化合物及其製備方法。
技術背景腫瘤是危害人類健康的主要疾患之一。放射和化學藥物是腫瘤病 治療中的重要方法，放化療效果的好壞直接影響著患者的康復和生存 期，影響放射和化學治療的療效的一個重要因素是腫瘤組織中含有10 50%的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線及化療藥物有明顯的抗拒 作用，因此，在常規放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效的殺死 而成為腫瘤轉移和存活之後患，這是腫瘤放化療效果不理想和導致或 加速導致腫瘤轉移和復發的根源。放化療增敏劑就是這樣一種化學物 質，它能增強射線和化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧 的正常組織一般損傷較小。中國發明專利號89102182.5公開了一种放化療增敏劑一一甲硝 唑氨酸的製備方法，採用氨三乙酸與甲硝唑在一定條件和環境下進行 雙醋化反應而生成。由於甲硝唑氨酸(Glycididazole,又稱作甘氨雙唑 酸)的水溶性差，在藥物製備和應用上十分不便，為了提高其水溶性， 臨床上採用甲硝唑氨酸的鈉鹽應用與臨床治療，甲硝唑氨酸鈉(CMNa)又稱作甘氨雙唑鈉，其注射劑已經批准上市。甘氨雙唑鈉的化學名為1^，^雙[(2-甲基-5-硝基-111-咪唑-1-基> 乙氧羰甲基]甘氨酸鈉，其分子結構如下formula see original document page 4CH2CH2OCOCH2ljCH2COOCH2CH2 CH2COONa注射用甘氨雙唑鈉是新的硝基咪唑類放化療增敏劑類藥物，對乏 氧細胞有確切的放射增敏效果，甘氨雙唑酸的親電子基團能捕獲腫瘤 細胞受損靶分子(核酸和蛋白質)上的電子，使其形成陽離子自由基， 固定損傷，加速腫瘤細胞死亡，另外，還能抑制DNA修復酶，特別 是聚合酶P,抑制腫瘤細胞，減少腫瘤的復發和轉移。已批准上市的 注射用甘氨雙唑鈉使用時用生理鹽水溶解後靜脈滴注，其在體內的代 謝主產物為甲硝唑，但是甲硝唑在鈉鹽攝入量過多的情況下會引起鈉 瀦留而引起體內電解質代謝紊亂，甘氨雙唑鈉本身即是鈉鹽結構，而 且使用時又需要用生理鹽水溶解，這就有可能在使用甘氨雙唑鈉時產 生某些潛在的副作用。中國專利申請號200410044493提供了一種能增加腫瘤乏氧細胞 對放、化療的敏感度，增加放化療對其殺滅作用的化學藥物一一甘氨 雙唑酸葡甲胺鹽，這種藥物不僅具有較好的水溶性，而且屬於甘氨雙 唑酸的非金屬鹽結構，避免了使用藥物時過多的攝入鈉而產生的某些 副作用。發明內容本發明涉及的放化療增敏劑是甘氨雙唑葡糖胺鹽，以及甘氨雙唑 葡糖胺鹽的製備方法。氨基葡萄糖，又稱葡糖胺(Glucosamine)簡稱葡胺，化學名為 2-氨基-2-去氧-D-葡萄糖,分子式C諷3NOs，通常以鹽酸鹽的結晶狀存 在，是天然活性物質,幾乎無毒性。氨基葡萄糖鹽酸鹽由甲殼素或殼聚糖經鹽酸水解而成，它用作生 化試劑，廣泛用於醫藥輔料和藥物合成，可用作抗細菌感染即免疫佐 劑，是人體抗流感病毒的活化劑。氨基葡萄糖鹽酸鹽能促進軟骨細胞 蛋白多糖的合成，提高關節滑液粘性，改善關節軟骨代謝，有效治療 風溼關節炎，並防止人體膽固醇的蓄積，達到保健抗衰老的目的。由於甘氨雙唑酸分子中只有一個-COOH的酸性基團，葡胺分子 中也只有一個-NH2基的鹼性基團，因此甘氨雙唑酸與葡糖胺容易以 等摩爾配比成鹽，其分子結構式如下本發明的甘氨雙唑葡糖胺鹽屬於複合鹽結構，其製備方法是將甘 氨雙唑酸與氨基葡萄糖在合適的溶劑中充分混合、溶解和結晶而成 鹽，再將溶劑通過過濾或蒸發或冷凍乾燥等方法而除去，即得到固體 形態的甘氨雙唑葡糖胺鹽。本發明的甘氨雙唑葡糖胺鹽在結晶過程中，為保持特有的晶體結構，會含有結晶水，因此，本發明的甘氨雙唑葡糖胺鹽還包括其結晶 水合物。關鍵原料甘氨雙唑酸和氨基葡萄糖國內均有市售。 本發明甘氨雙唑葡糖胺鹽對特定腫瘤乏氧細胞損傷修復的阻斷作用，可用於腫瘤放射治療和化學治療中作增敏劑。本發明甘氨雙唑葡糖胺鹽用於製備腫瘤放射治療和化學治療中作增敏劑的藥物，採用恰當的藥用輔料和製備方法，可製成多種藥物劑型，包括注射使用的注射液、注射用粉針劑；口服使用的片劑、膠 囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體劑；經口腔或舌下給藥的口含片劑； 外用的栓劑、乳劑、膏霜劑等。本發明甘氨雙唑葡糖胺鹽的積極效果是，為甘氨雙唑酸在藥物上 的應用提供一個新的化合物形式，增加了甘氨雙唑酸的應用範圍；而 且甘氨雙唑葡糖胺鹽的水溶性較好，作為腫瘤放化療增敏劑使用更方 便；同時，甘氨雙唑葡糖胺鹽屬於非鈉離子鹽，避免由於過量鈉離子 的攝入而引起鈉瀦留使體內電解質代謝紊亂等不良反應的發生，使該 藥物突顯其安全性。下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是,本發明 實施例所述製備方法僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制， 在本發明的構思提前下對本發明製備方法的簡單改進都屬於對本發 明要求保護的範圍。除非另有說明,本發明中的百分數是重量百分數。實施例一、甘氨雙唑葡糖胺的製備取甘氨雙唑酸57.3g(0.1mol)溶解於1200ml藥用乙醇中，另取 17.9g(0.1mol)氨基葡萄糖用適量乙醇調製成混懸液，或用適量蒸餾水 溶解後滴加至甘氨雙唑酸的乙醇溶液中，得全部溶解後，加入活性碳， 於45"C下保溫攪拌15min後過濾，將濾液逐漸降至室溫，料液靜置 於冰箱過夜後抽濾，清洗濾餅後真空乾燥即得甘氨雙唑葡糖胺鹽。 實施例二、甘氨雙唑葡糖胺的製備取甘氨雙唑酸57.3g(0.1mo1)，用少量乙醇浸潤後加入2000ml蒸 餾水調製成混懸液狀態，攪拌。另取17.9g(0.1mol)氨基葡萄糖用適量 蒸餾水溶解後緩慢加入甘氨雙唑酸的水混懸液中，升溫攪拌至甘氨雙 唑酸全部溶解呈澄清溶液，加入活性碳，於45'C下保溫15min，過濾， 將濾液降溫並將料液置於冰箱冷卻使結晶析出後抽濾，清洗濾餅後真 空乾燥即得甘氨雙唑葡糖胺。 實施例三、甘氨雙唑葡糖胺粉針的製備取蒸餾水適量加熱至4(TC左右，加入適量凍幹賦形劑甘露醇和 甘氨雙唑葡胺500g，攪拌至全部溶解，加入針用活性碳混勻，濾除 活性碳後調節溶液pH值約7.5，微孔濾膜濾過，分裝至2000個西林 瓶內，移入冷凍乾燥設備，按冷凍乾燥製備工藝進行凍幹，即製得注 射用甘氨雙唑葡糖胺凍乾粉針劑，每瓶含甘氨雙唑葡糖胺250mg。實施例四、甘氨雙唑葡糖胺片劑的製備甘氨雙唑葡糖胺 5Kg澱粉 1.25Kg澱粉槳(10%) 適量硬脂酸鎂 適量製成 20000片按上述配方將物料混合均勻，乾燥、制粒、過14目篩，壓片，包裝。實施例五、甘氨雙唑3 甘氨雙唑葡糖胺 澱粉澱粉漿(10%):膠囊的製備5Kg l.OKg製成20000粒膠^按上述配方將物料混合均勻，乾燥、制粒、過14目篩，灌裝膠J 包裝。
權利要求
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2. 根據權利要求1所述的化合物，其製備方法包括使甘氨雙唑 酸和氨基葡萄糖在溶液中等摩爾成鹽的技術。
3. 根據權利要求1或2的方法，成鹽的溶劑是蒸餾水或藥用乙 醇或50%乙醇水溶液。
4. 根據權利要求1的化合物，其特徵是採用適當的輔料，製成 適合臨床應用的劑型，特別是凍乾粉針，片劑和膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種腫瘤放射和化療增敏劑——甘氨雙唑酸的葡糖胺成鹽化合物及其製法。甘氨雙唑葡糖胺鹽屬於甘氨雙唑酸與氨基葡萄糖成鹽化合物，其製備方法是使甘氨雙唑酸與氨基葡萄糖在溶劑中充分溶解、結晶而成鹽。本發明甘氨雙唑葡糖胺鹽具有較好的水溶性，為甘氨雙唑酸在藥物上的應用提供一個新的化合物形式，增加了甘氨雙唑酸的應用範圍，改善甘氨雙唑酸的藥用效果。
文檔編號A61P35/00GK101265233SQ20071002064
公開日2008年9月17日 申請日期2007年3月16日 優先權日2007年3月16日
發明者悅 程, 新 陳 申請人:南京萊因醫藥科技有限公司