作為腺苷受體配體的氨基三唑並吡啶衍生物的製作方法

2023-09-17 19:59:40 7

專利名稱：作為腺苷受體配體的氨基三唑並吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及下面通式的化合物和其藥學上可接受的鹽 其中R1為未取代的低級烷氧基、環烷基或芳基，或被滷素或低級烷氧基取代的低級烷氧基、環烷基或芳基，或為-NR』R」，其中R』和R」相互獨立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CR2)n-芳基，它們是未取代的或是被1-3個選自滷素或低級烷氧基的取代基取代的，或者是-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚滿基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-C(O)-NR2、-(CH2)n-CF3，或者R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎啉基、氮雜環丁烷-1-基、3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、硫代嗎啉基、2，5-二氫-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮雜環辛烷-1-基、氮雜環庚烷-1-基、八氫喹啉-1-基、八氫喹啉-2-基、1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基，這些環可以是未取代的或者是被1-3個選自下列的取代基取代的低級烷基、苯基、苄基、吡啶基、-C(O)-NR2、-(CH2)n-O-低級烷基或-NR-(C(O)-低級烷基)；R2為芳基或者為5元或6元雜芳基，這些環是未取代的或者是被低級烷基、滷素、羥基或低級烷氧基取代的；
X為鍵或-N(R)CH2-；R為氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6。
申請人吃驚地發現，通式I的化合物為腺苷受體配體。
通過與特異性細胞表面受體相互作用，腺苷可以調節多種生理功能。關於腺苷受體作為藥物作用目標的可能性的第一篇綜述發表於1982。腺苷不僅在結構上而且在代謝方面與生物活性核苷三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)和一磷酸腺苷(AMP)以及環狀一磷酸腺苷(cAMP)有關；與生化甲基化劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關；在結構上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關；並且還與RNA有關。腺苷與這些相關的化合物一起在多種細胞代謝的調節和各種中樞神經系統活動的調節中起著重要作用。
腺苷受體可以分類為A1、A2A、A2B和A3受體，屬於G蛋白偶聯受體家族。腺苷使腺苷受體激活從而引發信號傳導機制。這些機制依賴於與受體結合的G蛋白。通常是採用腺苷酸環化酶效應系統來對腺苷受體的每一亞類進行鑑定，所述系統用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯的A1和A3受體可以抑制腺苷酸環化酶，從而引起細胞內cAMP水平降低，而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯並激活腺苷酸環化酶，引起細胞內cAMP水平增加。已知Al受體系統包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調節。除可以與腺苷酸環化酶結合外，A3亞型還可以刺激磷脂酶C，由此激活鈣離子通道。
由各種種屬(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆到A1受體(326-328個胺基酸)，其在哺乳動物物種間具有90-95％序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆到A2A受體(409-412個胺基酸)。由人和小鼠克隆到A2B受體(332個胺基酸)，人的A2B受體與人的A1和A2A受體具有45％同源性。由人、大鼠、狗、兔和綿羊克隆到A3受體(317-320個胺基酸)。
人們認為，A1和A2A受體亞型在能量供應的腺苷調節中起互補作用。腺苷為ATP的代謝產物，由細胞中擴散出來，可以局部作用激活腺苷受體以減少需氧量(A1)或增加需氧量(A2A)，如此可以恢復組織的能量供應與需求之間的平衡。兩種亞型的作用均是增加組織可利用的氧量並保護細胞不受短期氧失衡引起的損害。內源性腺苷的一個重要作用是預防在損傷如組織缺氧、局部缺血、血壓過低和癲癇發作中形成損害。
而且，人們還已知，腺苷受體激動劑與表達大鼠A3受體的肥大細胞結合會引起肌醇三磷酸和細胞內鈣濃度增加，由此增加抗原誘導的炎性介質的分泌。所以，A3受體在哮喘發作和其他過敏反應的介導中起作用。
腺苷也是一種神經調質，通過對中樞抑制作用進行調節在多種生理性腦功能的根本分子機制的調節方面具有普遍重要性。在創傷如組織缺氧、局部缺血和癲癇發作後，神經遞質的釋放量增加。這些神經遞質在根本上與神經變性和神經死亡有關，這會引起個體腦損傷或腦死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動劑可以用作神經保護劑。人們認為，腺苷還可以作為內源性抗痙攣劑，抑制興奮性神經元釋放穀氨酸並抑制神經元發放衝動。因此，腺苷激動劑還可以用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑刺激CNS的活性，並且還證明其為有效的認知增強劑。選擇性A2a拮抗劑可以用於治療各種痴呆，如阿爾茨海默氏病，並可以用作神經保護劑。腺苷A2受體拮抗劑可以抑制中樞突觸末梢釋放多巴胺並減少運動活性，由此改善帕金森症候群。腺苷的中樞活性還與鎮靜、催眠、精神分裂症、焦慮、疼痛、呼吸、抑鬱和藥物濫用的根本分子機制有關。所以，作用於腺苷受體的藥物也有作為鎮靜劑、肌肉鬆弛劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、鎮痛劑、呼吸興奮劑和抗抑鬱劑的治療潛力。
腺苷在心血管系統中的重要作用是可以作為心臟保護劑。在局部缺血和組織缺氧時，內源性腺苷的水平增加，在創傷過程中和創傷後可以保護心臟組織(預保護作用)，因此腺苷拮抗劑可能用作心臟保護劑。
腺苷也可以調節多種腎功能，包括腎素釋放、腎小球濾過速率和腎血流。拮抗腺苷對腎的作用的化合物可能用作腎保護劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用於治療哮喘和其他過敏反應。
關於腺苷受體的知識述於大量的文獻中，如在下列出版物中BioorganicMedicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，BioorganicMedicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，(1999)，332，39-41。
本發明的主題為式I化合物及其藥學上可接受的鹽本身及它們作為藥用活性物質的形式、它們的製備方法、基於本發明化合物的藥物及製備方法、以及式I化合物在控制或預防基於腺苷系統的調節的疾病中的用途，所述疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經保護、精神分裂症、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑鬱、哮喘、過敏反應、組織缺氧、局部缺血、癲癇和藥物濫用。此外，本發明的化合物還可以作為鎮靜劑、肌肉鬆馳劑、抗精神病藥、抗癲癇劑、抗痙攣劑和心臟保護劑。根據本發明，最優選的適應症為基於A2A受體拮抗劑活性的疾病，並包括中樞神經系統疾病，如治療或預防某些抑鬱性疾病、神經保護和帕金森病。
在本文中，術語「低級烷基」指具有1-6個碳原子的飽和直鏈烷基或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優選具有1-4個碳原子的低級烷基。
在本文中，術語「低級鏈烯基」指具有2-6個碳原子和至少一個雙鍵的不飽和直鏈或支鏈，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、叔丁烯基等。優選具有2-4個碳原子的低級鏈烯基。
在本文中，術語「低級炔基」指具有2-6個碳原子和至少一個三鍵的不飽和直鏈或支鏈。
術語「環烷基」指含有3-8個碳原子的飽和碳環基團。
術語「滷素」指氯、碘、氟和溴。
術語「低級烷氧基」指其中烷基如上所定義並且通過氧原子連接的基團。
術語「5元或6元雜芳基」指如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或吡啶基等。
術語「芳基」指苯基或萘基。
術語「藥學上可接受的酸加成鹽」包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸包括如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和對-甲苯磺酸等。
優選其中X為鍵的本發明式I化合物。
優選的化合物的示例為這樣的式I化合物，即其中R1為NR′R″，R』和R」相互獨立地是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CH2)n-C(O)-N(CH3)2、-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-吡啶-2-基，且R2為未取代的呋喃基或噻吩基，或者為被滷素或低級烷基取代的呋喃基或噻吩基。
這些化合物的示例為下列化合物5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基醯胺，5-氨基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-乙基-醯胺，5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-甲基-醯胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基醯胺，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-異丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-醯胺，
5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸異丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-異丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二異丙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-乙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-戊基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環丙基甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-環戊基-醯胺，
5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-乙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二異丁基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-醯胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲酸二乙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二甲基氨基甲醯基甲基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺，和5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺。
還優選這樣的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」相互獨立地為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-吡啶基，且R2為噻唑基。
此類化合物為5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸異丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-醯胺，
5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基醯胺，或5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二異丁基醯胺。
優選的化合物為這樣的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、2，5-二氫-吡咯-1-基、氮雜環辛烷-1-基，其中所述環可以是未取代的或是被低級烷基、低級烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-CH3取代的，且R2為未取代的或被滷素取代的呋喃基。
此類化合物的示例為[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，6-二氫-2-H-吡啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-氮雜環辛烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-[(2R，5R)-反式-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(S-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-L-吡咯烷-2-甲醯胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-D-吡咯烷-2-甲醯胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-2-甲酸二甲基醯胺，N-{1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙醯胺，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或
1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲醯胺。
也優選這樣的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、八氫喹啉-1-基、2，5-二氫-吡咯-1-基、噻唑烷基、噻唑基、氮雜環庚烷-1-基或氮雜環辛烷-1-基，其中所述環可以為未取代的或被低級烷基取代的，且R2為噻唑基，例如下列化合物(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮雜環庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮雜環辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(順式-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮。
還優選這樣的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、氮雜環庚烷-1-基，哌啶-1-基、氮雜環辛烷-1-基，其中所述環可以為未取代的或被低級烷基、低級烷氧基取代的，且R2為吡啶基。
此類化合物的示例為(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮條環庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮條環辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。
還優選這樣的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」相互獨立地為低級鏈烯基、低級烷基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-苯基，且R2為吡啶基，如下列化合物5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環丙基甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-環戊基-醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基-甲基-醯胺，
5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸苄基-異丙基-醯胺，或5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基醯胺。
還優選這樣的式I化合物，其中X為-N(R)CH2-，R1為未取代的或被滷素取代的環烷基或芳基，R2為未取代的或被滷素或甲基取代的呋喃基，或者為噻唑基。
可以通過本領域已知的方法製備式I化合物及其藥學上可接受的鹽，例如根據下面所述的方法製備，該方法包括a)使下式的化合物 與式II化合物HNR』R」II反應，得到下式的化合物 其中R1、R2、R』和R」與上述定義相同，或者b)使下式的化合物
與式V化合物R2CHOV在下式的化合物存在下反應 得到下式的化合物 其中R1和R2與上述定義相同，或者c)使下式的化合物 與HCl反應，然後與下式的化合物反應 並與式V化合物
R2CHOV反應，得到下式的化合物 其中R1和R2與上述定義相同，或者d)在上述定義的範圍內對一個或多個R1或R2取代基進行修飾，並且在需要時，將獲得的化合物轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。
在實施例1-435及下面的方案1和2中，對式I化合物的製備方法進行了更詳細的描述。
方案1 方案1描述了2，6-二氨基-異煙酸甲基酯(X)的製備方法，該化合物為製備式I化合物的原料。根據方案1，將2，6-二氯異煙酸(商業產品VIII)和銅粉混和於氨水溶液中，在高壓釜中加熱混合物約12小時。冷卻至室溫後，濾出銅，用HCl處理濾液至pH＝5。將獲得的2，6-二氨基-異煙酸(IX)溶於甲醇中，於0℃用氣態HCl處理。濃縮混合物，溶於水中，加入飽和NaHCO3至pH＝8。用乙酸乙酯萃取後得到2，6-二氨基-異煙酸甲基酯(X)。
方案2 取代基R1和R2與上述定義相同。
根據方案2，製備式I-1、I-2、I-3和I-4化合物。可以根據下面的方法，製備其中R1為甲氧基的式I(I-1)化合物向2，6-二氫基-異煙酸甲基酯(X)的二氧雜環己烷溶液中加入O-均-三甲苯磺醯基羥胺(IV)和相應的醛(V)。於約100℃下攪拌混合物數小時。加入KOH的甲醇液後，於室溫下攪拌混合物，然後濃縮產物。
進而可以將獲得的式I-1化合物轉化為式I-2化合物。向式II化合物的二氧雜環己烷溶液中加入三甲基鋁或甲基鋁氧烷，於室溫下攪拌約1小時。然後加入式I-1化合物在二氧雜環己烷中的混合物，於約80℃攪拌混合物72小時。加入HCl後，得到式I-2化合物。
根據下面的方法製備式I-3化合物用氣態氨處理2，6-二氨基-異煙酸甲基酯(X)的溶液1小時。於約60℃在高壓釜中加熱混合物36小時，然後通過decalite過濾，將得到的2，6-二氨基-異煙醯胺懸浮於THF中，加入硼烷-二甲硫複合物(或NaBH4)。將混合物回流4天，冷卻至室溫後，加入HCl，用NaOH中和混合物，得到4-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺。用式XII的化合物和催化量的4-二甲基氨基吡啶處理該化合物的吡啶溶液，於室溫下攪拌2.5小時，得到式III化合物。然後向獲得的式III化合物的二氧雜環己烷溶液中依次加入O-均-三甲苯磺醯基羥胺和式V的醛。將該混合物加熱至約100℃，2.5小時後，加入KOH的甲醇液，於室溫下攪拌混合物後，得到式I-3化合物。
根據下面的方法製備式I-4化合物於室溫下攪拌2，6-二氨基-異煙酸甲基酯(X)、吡啶和乙酸酐的混合物1小時，然後於約80℃攪拌1小時。純化後，將製備的2，6-雙-乙醯基氨基-異煙酸甲基酯溶於吡啶中，緩慢加至N，O-二甲基羥胺和三甲基鋁在甲苯中的混和物中，然後攪拌使其達到室溫。純化後，得到式XIII的化合物。隨後，於室溫下向2，6-雙-乙醯基氨基-N-甲氧基-N-甲基-異煙醯胺(VIII)的溶液中加入式R1MgBr化合物(如溴化4-氟苯基鎂)的THF溶液。於室溫下攪拌該溶液，然後於約40℃再攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入HCl，蒸發混合物至幹。純化後，得到式VI的化合物。將該化合物溶於二氧雜環己烷中，加入O-均-三甲苯磺醯基羥胺和式V的化合物，如5-溴-2-糠醛。於約80℃攪拌混合物30min，然後加入KOH，再於室溫下攪拌混合物數小時。純化混合物後，得到式I-4化合物。
可以根據本身已知的方法和本領域技術人員熟悉的方法，於室溫下進行鹽的製備。不僅可考慮與無機酸形成的鹽，而且還可考慮與有機酸形成的鹽。此類鹽的示例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。
式I化合物及其藥學上可採用的加成鹽具有重要的藥理性質。具體而言，發現本發明的化合物為腺苷受體配體。
根據下面的試驗對這些化合物進行研究。
人腺苷A2A受體採用塞姆利基森林病毒表達系統在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中重組表達人腺苷A2A受體。收穫細胞，離心洗滌兩次，勻漿化並再次離心洗滌。將最終洗滌的膜沉澱物懸浮於含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)的Tris(50mM)緩衝液(緩衝液A)中。在96孔培養板上、在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下於200μl終體積的緩衝液A中進行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353)的結合測定。非特異性結合用黃嘌呤胺同類分子確定(XAC；2μM)。在10μM-0.3nM範圍內的10個不同濃度下對化合物進行測定。所有測定均以一式兩份進行，並且至少重複兩次。於室溫下將測定板溫育1小時，然後離心，採用PackardTopcount閃爍計數儀測定結合的配體。用非線性曲線擬合程序計算IC50值，用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。
根據本發明，已證明，式I化合物對A2A受體具有高親和力。在下面的表中，給出了製備的化合物的具體值。
式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以以例如藥物製劑的形式用作藥物。藥物製劑可以經口如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式給予。但是，該給藥也可以經直腸(如以栓劑形式)、胃腸外(如以注射溶液形式)方式進行。
在製備藥物製劑時，可以將式I化合物與藥用惰性的無機或有機載體一起加工。可以採用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，如作為片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當載體為如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決於活性物質的性質，軟明膠膠囊通常可以不需要載體。製備溶液和糖漿劑的適當載體為如水、多元醇、甘油、植物油等。栓劑的適當載體為如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物製劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調節滲透壓的鹽、緩衝劑、掩蔽劑和抗氧化劑。它們還可以含有其他具有治療價值的物質。
本發明的主題還為含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及治療惰性載體的藥物，這些藥物的製備方法，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽以及，需要時一種或多種其他具有治療價值的物質和一種或多種治療惰性載體一起配製為蓋倫製劑。
根據本發明，式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以用於控制或預防基於腺苷受體拮抗劑活性的疾病，如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經保護、精神分裂症、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑鬱、哮喘、過敏反應、組織缺氧、局部缺血、癲癇和藥物濫用。而且，本發明的化合物還可以用作鎮靜劑、肌肉鬆馳劑、抗精神病藥、抗癲癇劑、抗痙攣劑和心臟保護劑，也可以用於生產相應的藥物。
根據本發明，最優選治療的適應症為包括中樞神經系統紊亂在內的那些，例如某些抑鬱性疾病、神經保護和帕金森病的治療或預防。
劑量的範圍可以很廣，並且當然應該根據具體病例的個體需要進行調整。在口服給予時，成人用藥的劑量可以為每日約0.01mg-1000mg式I化合物或相應量的其藥學上可接受的鹽。可以以單劑量或以分劑量的形式給予所述的日劑量，此外，需要時，也可以超過此劑量上限。
片劑(溼法制粒)
生產方法1.將組分1、2、3和4混和，用純化的水制粒。
2.於50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適當的研磨裝置。
4.加入組分5並混和3分鐘，在適當的壓片裝置上壓片。
膠囊劑
生產方法1.將組分1、2和3在適當的混和器中混和30分鐘。
2.加入組分4和5，然後混和3分鐘。
3.填充於適當的膠囊中。
實施例12，6-二氨基-異煙酸在高壓釜(20bar)中，將20g(0.1mol)2，6-二氯異煙酸和2g(30mmol)銅粉的混合物在300ml氨水溶液(約30％)中加熱12小時至180℃。冷卻至室溫後，濾出銅，用1N HCl處理濾液至pH＝5。濾出沉澱，通過重複溶於氨水溶液(25％)並隨後用1N HCl沉澱進行純化。過濾並在HV中乾燥，得到13.2g(83％)2，6-二氨基-異煙酸，為棕色固體。
1-H-NMR(400Mhz，DMSO-d6)δ＝7.23(s，br，1H，COOH)，6.10(s，2H，Ar-H)，5.64(s，br，4H，NH2).
MS m/e(％)153(M+H+，100).
實施例22，6-二氨基-異煙酸甲基酯於0℃下，用氣態HCl將11g(70mmol)2，6-二氨基-異煙酸在270ml甲醇中的懸浮液處理2小時。濃縮化合物，將殘留物溶於水中，加入飽和的碳酸氫鈉至pH為8。用乙酸乙酯充分萃取，用硫酸鎂乾燥合併的有機相，去除揮發物，得到9.3g(77％)2，6-二氨基-異煙酸甲基酯，為黃色固體。
1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.11(s，2H，Ar-H)，5.69(s，4H，NH2)，3.77(s，3H，CH3).
MS m/e(％)167(M+H+，100).
元素分析計算值C，50.30；H，5.43；N，25.14實測值C，50.27；H，5.26；N，24.11實施例3(通用方法)5-氨基-2-苯基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基酯於室溫下，向1g(5.98mmol)2，6-二氨基-異煙酸甲基酯的50ml二氧雜環己烷溶液中加入1.41g(6.58mmol，1.1eq.)O-均-三甲苯磺醯基羥胺，2小時後，加入0.824g(7.77mmol，1.3eq.)苯甲醛並於100℃攪拌3小時。加入6ml 1N KOH的甲醇液後，於室溫下攪拌混合物12小時，然後濃縮。將殘留物溶於50ml水中，隨後用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂乾燥合併的有機層並去除揮發性成分。殘留物經矽膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1-＞5∶1梯度洗脫，分離得到0.8g(50％)為微棕色固體的標題化合物。
根據實施例3的方法，已合成三唑並吡啶甲基酯衍生物。將結果列於下面表中，其中包括實施例4-19




實施例205-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基醯胺向35mg(0.44mmol)二乙胺的0.5ml二氧雜環己烷溶液中加入0.5ml甲基鋁氧烷(10％，於甲苯中)(在變體方案中，用三甲基鋁代替甲基鋁氧烷，證實可得到相似結果)，於室溫下攪拌1h。加入31mg(0.11mmol)5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基酯的1ml二氧雜環己烷溶液，將混合物加熱至80℃ 72h。加入0.4ml 1N HCl後，蒸發混合物至幹，將殘留物溶於1.5ml DMSO中，過濾後經反相HPLC分離標題化合物，用水/乙腈進行梯度洗脫，得到8.6mg(25％)。
1-H-NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.24(s，2H，NH2)，7.03(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(3-H))，6.79(s，1H，8-H)，6.32(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.09(s，1H，6-H)，2.39(s，3H，CH3)，1.15(m，3H，NCH2CH3)，1.08(m，3H，NCH2CH3)NCH2的信號在DMSO的信號之下。
MS m/e(％)313(M+，100)根據實施例20的方法，合成三唑並吡啶甲醯胺衍生物。結果列於下表中，包括實施例21-實施例233。





























實施例3612，6-二氨基-異煙醯胺於0℃下，用氣態氨將3.9g(20mmol)2，6-二氨基-異煙酸甲基酯在200ml甲醇中的溶液處理1小時。於62℃，在高壓釜(4bar)中加熱該混合物36小時，然後通過decalite過濾並蒸發至幹。得到3.5g(定量)標題化合物，為黃色固體。
分析樣品經矽膠柱層析進一步純化，用DCM/MeOH/NH3(水性)30∶10∶1洗脫，得到純品產物。
MS m/e(％)152(M+H+，100).
1-H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ＝7.65(s，br，1H，CONH2)，7.16(s，br，1H，CONH2)，5.93(s，2H，Ar-H)，5.50(s，br，4H，NH2).
元素分析計算值C，47.36；H，5.30；N，36.82實測值C，46.79；H，5.33；N，36.01實施例3624-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺向回流的0.5g(3.29mmol)2，6-二氨基-異煙醯胺的3ml THF懸浮液中滴加0.455ml(4.8mmol)硼烷-二甲硫複合物，將混合物回流4天。冷卻至室溫後，加入0.548ml 6N HCl，用2N NaOH中和該混合物。減壓濃縮混合物，殘留物經矽膠柱層析純化，用DCM/MeOH/NH3(水性)100∶100∶1洗脫，得到166mg(36％)為黃色固體的標題化合物。
MS m/e(％)139.2(M+H+，100)。
1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.62(s，2H，H3/H5)，5.21(s，br，4H，2xNH2)，3.41(s，2H，CH2)，2.00(s，br，2H，NH2).
實施例3632-溴-N-(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-苯甲醯胺用275mg(1.25mmol)鄰溴苯甲醯氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶處理172.5g(1.25mmol)4-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺的5ml吡啶溶液，於室溫下攪拌2.5小時。蒸發該混合物至幹，殘留物經矽膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫，得到81mg(20％)標題化合物。
MSm/z(％)321.2((M-H)+，100)1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.77(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.66(d，J＝8Hz，1H，Ph(3H))，7.44(m，2H，Ph(4-H，6-H))，7.38(m，1H，Ph(5-H))，5.65(s，2H，(3-H，5-H))，5.31(s，br，4H，NH2)，4.13(d，J＝6Hz，2H，CH2)元素分析計算值C，48.62；H，4.08；N，17.45；Br，24.88實測值C，48.93；H，4.09；N，17.18；Br，24.83實施例364環戊烷甲酸(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-醯胺用198mg(1.49mmol)環戊烷甲醯氯和催化量的4-二甲基氨基吡啶處理205.6mg(1.49mmol)4-氨基甲基-吡啶-2，6-二胺的5ml吡啶溶液，於室溫下攪拌2.5小時。蒸發該混合物至幹，殘留物經矽膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫，得到93mg(26％)標題化合物。
MSm/z(％)235.3((M-H)+，100)1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.09(t，J＝6Hz，1H，NH)，5.50(s，2H，(3-H，5-H))，5.29(s，br，4H，NH2)，3.95(d，J＝6Hz，2H，CH2)，2.59(m，1H，環戊基(1-H))，1.75(m，2H，環戊基-H)，1.64(m，4H，環戊基-H)，1.50(m，2H，環戊基-H)元素分析計算值C，61.52；H，7.74；N，23.91實測值C，61.26；H，7.74；N，23.61實施例365環戊烷甲酸[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-醯胺向39mg(0.17mmol)環戊烷甲酸(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-醯胺的1.4ml二氧雜環己烷溶液中加入40.2mg(0.187mmol，1.1eq.)O-均-三甲苯磺醯基羥胺，2小時後，加入38.6mg(0.221mmol，1.3eq.)5-溴-2-糠醛。將混合物加熱至100℃2.5小時，然後加入0.17ml 1N KOH的甲醇液，於室溫下打開反應容器並攪拌16小時，然後使混合物蒸發至幹。將殘留物溶於4.5ml水中，隨後用二氯甲烷萃取水相，用硫酸鎂乾燥合併的有機層並蒸發。殘留物經矽膠柱層析純化，洗脫後分離得到12mg(21％)標題化合物。
MSm/z(％)[404.3(96)，406.3(100)，(M-H)+]1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(3-H))，7.07(s，br，2H，NH2)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.72(s，1H，8-H)，6.13(s，1H，6-H)，4.27(d，J＝6Hz，2H，CH2)，2.67(m，1H，環戊基(1-H))，1.80(m，2H，環戊基)，1.65(m，4H，環戊基)，1.54(m，2H，環戊基)實施例366環戊烷甲酸[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-醯胺根據實施例365的通用方法，由環戊烷甲酸(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-醯胺、O-均-三甲苯磺醯基羥胺和5-甲基-2-糠醛製備標題化合物。用矽膠柱層析進行純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2洗脫。
產率27％MSm/z(％)404(M+H+，100)1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.37(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.01(s，br，2H，NH2)，6.98(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(3-H))，6.69(s，1H，8-H)，6.29(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.09(s，1H，6-H)，4.26(d，J＝6Hz，2H，CH2)，264(m，1H，(環戊基[(1-H))，2.38(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，環戊基)，1.68(m，4H，環戊基)，1.52(m，2H，環戊基).
實施例367N-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-2-溴-苯甲醯胺根據實施例365的通用方法，由2-溴-N-(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-苯甲醯胺、O-均三甲苯磺醯基羥胺和5-溴-2-糠醛製備標題化合物。用矽膠柱層析進行純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2洗脫。
產率26％
M5m/z(％)[490.0(39)，492.0(100)，494.0(49)，(M-H)+]1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.05(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H，Ph(3-H))，7.47(m，2H，ph(4-H，6-H))，7.39(m，1H，Ph(5-H))，7.16(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(3-H))，7.12(s，br，2H，NH2)，6.89(s，1H，8-H)，6.82(d，J＝3.6Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.28(s，1H，6-H)，4.46(d，J＝6Hz，2H，CH2).
實施例368N-[5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基甲基]-2-溴-苯甲醯胺根據實施例365的通用方法，由2-溴-N-(2，6-二氨基-吡啶-4-基甲基)-苯甲醯胺、O-均-三甲苯磺醯基羥胺和5-甲基-2-糠醛製備標題化合物。用矽膠柱層析進行純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2洗脫。
產率21％MS m/z(％)[426.3(100)，428.3(86)，(M-H)+]1-H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.05(t，J＝6Hz，1H，NH)，7.68(m，1H，Ph)，7.48(m，2H，Ph)，7.38(m，1H，Ph)，7.05(s，br，2H，NH2)，7.00(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(3-H))，6.85(s，1H，8-H)，6.30(d，J＝3Hz，1H，呋喃基(4-H))，6.24(s，1H，6-H)，4.46(d，J＝6Hz，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)實施例3692，6-雙-乙醯氨基-異煙酸甲基酯將3g(17.95mmol)2，6-二氨基-異煙酸甲基酯、10ml吡啶和7.46ml(78.9mmol)乙酸酐的混合物在室溫下攪拌1小時，然後在80℃攪拌1小時。減壓去除揮發性物質，將殘留物溶於乙酸乙酯和碳酸鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鎂乾燥合併的有機相併濃縮，得到3.79g(84％)為白色結晶的標題化合物。
1-H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(s，2H，H3/H5)，3.88(s，3H，OCH3)，2.13(s，6H，CH3)MS m/z(％)251.1(M+H+，100)元素分析計算值C，52.59；H，5.22；N，16.73實測值C，52.40；H，5.17；N，16.74
實施例3702，6-雙-乙醯氨基-N-甲氧基-N-甲基-異煙醯胺於0℃用2M的三甲基鋁的甲苯溶液處理5.33g(54.7mmol)N，O-二甲基羥胺在40ml DCM中的混合物，於0℃再攪拌1小時。緩慢加入4.48g(18.23mmol)2，6-雙-乙醯氨基-N-甲氧基-N-甲基-異煙醯胺，然後加入8.65ml吡啶。攪拌使混合物達至室溫，再於室溫下攪拌16小時。加入10ml37％HCl，將混合物傾至300ml甲醇中。加入decalite，過濾混合物，蒸發濾液至幹。殘留物經矽膠柱層析純化，用DCM∶MeOH梯度洗脫，得到3.48g(49％)標題化合物。
MS m/z(％)281.2(M+H+，100)實施例371(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮於室溫下，向0.5g(1.78mmol)2，6-雙-乙醯氨基-N-甲氧基-N-甲基-異煙醯胺的8ml THF溶液中加入7.14ml(7.14mmol)1M的溴化4-氟苯基鎂的THF溶液，於室溫下攪拌80分鐘，之後於40℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，加入0.8ml 37％HCl，蒸發混合物至幹。將殘留物溶於乙酸乙酯和2M碳酸鈉中。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鎂乾燥合併的有機級分，然後蒸發至幹。經殘留物溶於3ml MeOH和1ml 37％HCl中，加熱至回流4小時。蒸發至幹後，將殘留物溶於乙酸乙酯和2M碳酸鈉中。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鎂乾燥合併的有機級分，之後蒸發至幹。經反相HPLC進一步純化標題化合物，用乙腈/水梯度洗脫，得到131mg(32％)黃色結晶。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.13(s，1H，H3)，7.83(m，2H，苯基H3/H5)，7.38(m，2H，苯基H2/H6)，5.80(s，1H，H5)，5.71(s，br，4H，NH2)MS m/z(％)231.1(M+H+，100)實施例372(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮根據實施例371的通用方法，由2，6-雙-乙醯氨基-N-甲氧基-N-甲基-異煙醯胺和溴化苯基鎂製備標題化合物。經反相HPLC進行純化，用乙腈/水梯度洗脫。產率為37％。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.13(s，1H，H3)，7.73(m，2H，苯基H2/H6)，7.64(m，1H，苯基H4)，7.55(m，2H，phenyl H3/H5)，5.82(s，1H，H5)，5.70(s，br，4H，NH2)MS m/z(％)213.1(M+H+，100)實施例373[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(4-氟-苯基)-甲酮向43mg(0.177mmol)(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮的0.5ml二氧雜環己烷溶液中加入38.7mg(0.194mmol，1.1eq)O-均三甲苯磺醯基羥胺，1小時後加入40mg(0.23mmol，1.3eq)5-溴-2-糠醛，於80℃攪拌30分鐘。加入1N KOH後，將混合物於室溫下攪拌12小時。經製備性反相HPLC純化混合物，用乙腈/水梯度洗脫，得到4.5mg(11％)標題化合物。
實施例374(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-氟-苯基)-甲酮根據實施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮、O-均三甲苯磺醯基羥胺和噻唑-2-甲醛製備標題化合物，MS m/e(％)340(M+H+，100)。經反相HPLC進行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例375(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-氟-苯基)-甲酮根據實施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮、O-均三甲苯磺醯基羥胺和吡啶-2-甲醛製備標題化合物，MS m/e(％)334(M+H+，100)。經反相HPLC進行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例376[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-苯基-甲酮根據實施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶4-基)-苯基-甲酮、O-均三甲苯磺醯基羥胺和5-溴-2-糠醛製備標題化合物，MS m/e(％)383(M+H+，100)。經反相HPLC進純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例377(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基-甲酮根據實施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮、O-均三甲苯磺醯基羥胺和噻唑-2-甲醛製備標題化合物，MS m/e(％)322(M+H+，100)。經反相HPLC進行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
實施例378(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-苯基-甲酮根據實施例373的通用方法，由(2，6-二氨基-吡啶-4-基)-苯基-甲酮、O-均三甲苯磺醯基羥胺和吡啶-2-甲醛製備標題化合物，MS m/e(％)316(M+H+，100)。經反相HPLC進行純化，用乙腈/水梯度洗脫。
根據實施例20的方法，合成下列三唑並吡啶甲醯胺衍生物。結果列於下表中，包括實施例379-實施例435。





權利要求
1.下面通式的化合物和其藥學上可接受的鹽 其中R1為未取代的低級烷氧基、環烷基或芳基，或被滷素或低級烷氧基取代的低級烷氧基、環烷基或芳基，或為-NR』R」，其中R』和R」相互獨立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CR2)n-芳基，它們是未取代的或是被1-3個選自滷素或低級烷氧基的取代基取代的，或者為-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚滿基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-C(O)-NR2、-(CH2)n-CF3，或者R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎啉基、氮雜環丁烷-1-基、3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、硫代嗎啉基、2，5-二氫-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮雜環辛烷-1-基、氮雜環庚烷-1-基、八氫喹啉-1-基、八氫喹啉-2-基、1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基，這些環可以是未取代的或者是被1-3個選自下列的取代基取代的低級烷基、苯基、苄基、吡啶基、-C(O)-NR2、-(CH2)n-O-低級烷基或-NR-(C(O)-低級烷基)；R2為芳基或者為5元或6元雜芳基，這些環可以是未取代的或者是被低級烷基、滷素、羥基或低級烷氧基取代的；X為鍵或-N(R)CH2-；R為氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6。
2.下面通式的化合物和其藥學上可接受的鹽 其中R1為未取代的或被滷素或低級烷氧基取代的低級烷氧基、環烷基或芳基，或為-NR』R」，其中R』和R」相互獨立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CR2)n-芳基，它們是未取代的或是被1-3個選自滷素或低級烷氧基的取代基取代的，或者為-(CH2)n+1NR2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-茚滿基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-CF3，或者R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基、嗎啉基、氮雜環丁烷-1-基、3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、硫代嗎啉基、2，5-二氫-吡咯-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪基、氮雜環辛烷-1-基、八氫喹啉-1-基、八氫喹啉-2-基、1，3，4，9-四氫-b-咔啉-2-基，這些環可以是未取代的或者是被1-3個選自下列的取代基取代的低級烷基、苯基、苄基或吡啶基；R2為芳基或者為5元或6元雜芳基，這些環是未取代的或者是被低級烷基、滷素、羥基或低級烷氧基取代的；X為鍵或-N(R)CH2-；R為氫或低級烷基；n為0、1、2、3、4、5或6。
3.權利要求1和2的式I化合物，其中X為鍵。
4.權利要求3的式I化合物，其中R1為NR』R」，R』和R」相互獨立地為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CH2)n-C(O)-N(CH3)2、-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-吡啶-2-基，R2為未取代的呋喃基或噻吩基，或者為被滷素或低級烷基取代的呋喃基或噻吩基。
5.權利要求4的式I化合物，其為5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基醯胺，5-氨基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-乙基-醯胺，5-氨基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-甲基-醯胺，5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基醯胺，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-異丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸異丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-異丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二異丙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-乙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-戊基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環丙基甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-環戊基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環己基-乙基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二異丁基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-醯胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲酸二乙基醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二甲基氨基甲醯基甲基-甲基-醯胺，5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺，或5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺。
6.權利要求3的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」相互獨立地為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-吡啶基，R2為噻唑基。
7.權利要求6的式I化合物，其為5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二乙基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙-2-炔基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸異丙基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸丁基-甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基醯胺，5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二丙基醯胺，或5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二異丁基醯胺。
8.權利要求3的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、3，6-二氫-2H-吡啶-1-基、2，5-二氫-吡咯-1-基、氮雜環辛烷-1-基，其中這些環可以是未取代的或是被下列基團取代的低級烷基、低級烷氧基、-C(O)NH2，-C(O)N(CH3)2或-N(CH3)-C(O)-CH3，R2為未取代的呋喃基或被滷素取代的呋喃基。
9.權利要求8的式I化合物，其為[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，6-二氫-2-H-吡啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-氯-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-氮雜環辛烷-1-基-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-[(2R，5R)-反式-2，5-二甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(S-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-L-吡咯烷-2-甲醯胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-D-吡咯烷-2-甲醯胺，1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-2-甲酸二甲基醯胺，N-{1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙醯胺，[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基]-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或1-[5-氨基-2-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-羰基]-哌啶-3-甲醯胺。
10.權利要求3的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、八氫喹啉-1-基、2，5-二氫-吡咯-1-基、噻唑烷基、噻唑基、氮雜環庚烷-1-基或氮雜環辛烷-1-基，其中這些環可以是未取代的或是被低級烷基取代的，R2為噻唑基。
11.權利要求10的式I化合物，其為(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-哌啶-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮雜環庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮雜環辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(順式-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-噻唑-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(八氫-喹啉-1-基)-甲酮。
12.權利要求3的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、氮雜環庚烷-1-基，哌啶-1-基、氮雜環辛烷-1-基，其中所述環可以為未取代的或被低級烷基、低級烷氧基取代的，R2為吡啶基。
13.權利要求12的式I化合物，該化合物為(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮雜環庚烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-氮雜環辛烷-1-基-甲酮，(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮，或(5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-基)-(R-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。
14.權利要求3的式I化合物，其中R1為-NR』R」，R』和R」相互獨立地為低級鏈烯基、低級烷基、-(CH2)n-環烷基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-苯基，R2為吡啶基。
15.權利要求14的式I化合物，該化合物為5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二烯丙基醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸環丙基甲基-丙基-醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸烯丙基-環戊基-醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸乙基-吡啶-4-基-甲基-醯胺，5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸苄基-異丙基-醯胺，或5-氨基-2-吡啶-2-基-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-7-甲酸二苄基醯胺。
16.權利要求1和2的式I化合物，其中X為-N(R)CH2-。
17.權利要求16的式I化合物，其中R1為未取代的或被滷素取代的環烷基或芳基，R2為未取代的或被滷素或甲基取代的呋喃基，或為噻唑基。
18.藥物，其包含一種或多種權利要求1-17中任何一項的式I化合物和藥學上可接受的賦形劑。
19.權利要求18的藥物，其用於治療與腺苷受體有關的疾病。
20.製備權利要求1和2的式I化合物的方法，該方法包括a)使下式的化合物 與式II化合物HNR』R」II反應，得到下式的化合物 其中R1、R2、R』和R」與上述定義相同，或者b)使下式的化合物 與式V化合物R2CHO V在下式的化合物存在下反應 得到下式的化合物 其中R1和R2與上述定義相同，或者c)使下式的化合物 與HCl反應，然後與下式的化合物反應 並與式V化合物R2CHO V反應，得到下式的化合物 其中R1和R2與上述定義相同，或者d)在上述定義的範圍內對一個或多個R1或R2取代基進行修飾，並且在需要時，將獲得的化合物轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。
21.權利要求1-17中任何一項的化合物，其是根據權利要求20的方法或等價方法製備的。
22.權利要求1-17中任何一項的化合物在治療疾病中的用途。
23.權利要求1-17中任何一項的化合物在製備用於治療與腺苷A2A受體有關的疾病的相應藥物中的用途。
24.前面描述的發明。
全文摘要
本發明涉及通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽，在式I中，R
文檔編號A61K31/4436GK1486314SQ01822030
公開日2004年3月31日 申請日期2001年12月7日 優先權日2000年12月15日
發明者B·布羅德貝克, M·H·內蒂克溫, B 布羅德貝克, 內蒂克溫 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司