利用光化學反應進行心肌組織的光動力學消融的導管的製作方法

2023-09-17 18:24:10 1

專利名稱：利用光化學反應進行心肌組織的光動力學消融的導管的製作方法
技術領域：
本發明涉及由細胞的異常導電或產生異常興奮引起的心房顫動等心律失常的治療和光動力學療法的領域，涉及利用光化學反應進行心肌組織的光動力學消融的導管。
背景技術：
目前，心肌組織的導電阻斷形成方法為高頻消融、冷凍消融、雷射消融等，均是通過用熱的方法引起組織損傷來達到傳導阻斷。這樣的方法被用作治療作為心律失常而已知的、由異常電信號引起的心臟的不規則搏動的方法。快速性心律失常(tachyarrhythmia)是指,通過向正常的心肌組織中傳遞異常興奮、或者在心肌組織內形成電興奮的迴轉迴路(折返迴路)而發生的心律失常。通常，心臟的興奮是由來自竇房結的興奮控制在正常的速率(竇性心律)，但在快速性心律失常的情況下，由於來自一部分心臟組織的異常興奮，心率維持在較竇性心律快的速率。折返迴路是指，由於心肌組織中存在阻礙傳遞的部位等，正常的電興奮傳遞無法進行，興奮以迴路狀迴轉的部分。該折返迴路與快速性心律失常的持續有關，另一方面，異常興奮的產生和傳遞成為快速性心律失常的發作原因。例如，房室結折返性心動過速(Atrioventricular NodalReentry Tachycardia:AVNRT)以心房期外收縮作為發作原因，是指通過在房室結和心房的一部分形成折返迴路 來維持的心律失常。這種情況下，作為根治療法，有通過導管消融等阻斷一部分折返迴路的方法。另外，作為已判明發作原因存在於特定部位、並實行用於停止發作的根治療法的快速性心律失常，有心房顫動(Atiral Fibrillation: AF)等。例如,心房顫動(Atiral Fibrillation: AF)是心律失常的一種,是指由不規則的心房興奮引起的心律失常，成為腦梗塞等血栓閉塞症的病因。心房顫動陣發性發作的原因在於:存在著電信號從心肌組織的左心房(LA)向肺靜脈(PV)的失常。心房顫動時，房室結不僅從竇房結還從心房整體的多個位置接收電脈衝。房室結沒有將該電脈衝完全處理掉，形成不規則且快的心率。其結果，血液貯留在心房中，形成血栓的風險變高。作為心房顫動的主要風險因子，有年齡、冠狀動脈疾病、風溼性心臟病、高血壓、糖尿病、甲狀腺中毒症等。心房顫動是佔心律失常總體的約1/3的、患者數非常多的疾病。目前推測患者數為73萬人左右，伴隨年齡的增加，患者數有增加的趨勢。據報導，60歲以下的人中有總人口的1%以下患有心房顫動，但60多歲的人中有數％患有心房顫動、70多歲的人中有5%患有心房顫動、80歲以上的人中有10%以上的人患有心房顫動。藥物療法是保守療法且無法根治，當為慢性心房顫動時，藥物療法往往不能發揮效果。隨著時間的推移，心房顫動會從發作性的轉變成慢性的心房顫動，成為引起心功能不全或腦梗塞等的重大危險因子。作為代替藥物治療的根治療法,有導管消融(參照專利文獻I和非專利文獻I 4等)。在2008年的歐美學會(ACC/AHA/ESC)共同提出的指導方針中，針對心房顫動的導管消融被正式宣布為繼藥物治療之後的第二線治療。現行的導管消融是使用導管頂端的電極進行精確燒灼的類型，進行肺靜脈隔離術時，為了以包圍肺靜脈的方式製作連續的燒灼線，必須進行非常多的通電。難以牽出完全連續的燒灼線，其間隙(缺口)成為再傳導的原因。另外，該方法難以控制組織內溫度，心肌內深部的溫度較實際設定的溫度有所上升並發生間歇現象(popping phenomena),因此存在著由所形成的CHAR(血塊)引起栓塞的危險性。有人還報導了:由於無法掌控組織內的溫度，因此無法控制燒灼深度，而引起了食道穿孔或橫隔膜障礙等嚴重的併發症。因此，人們希望開發對心房組織及周邊組織的損傷少、控制對心房組織的熱損傷的透壁性(transmurality)的治療方法。通常，光動力學療法被用於癌症治療等。關於光動力學療法(PhotodynamicTherapy:PDT,也稱作光化學療法)，人們除了研究其在早期癌症的內窺鏡下治療中的應用以外，還研究其在各種治療中的應用(參照專利文獻2和3等)。PDT是指，通過靜脈注射等方法給予某種卟啉衍生物等光敏劑，使其選擇性地吸收、聚集在癌組織等的病變得以確認、並欲實施治療的組織病變部位，之後照射雷射等光線，從而破壞該組織的治療方法，利用了光敏劑的選擇性地聚集在病變部位的性質和被光敏化的性質。但是，目前還散見不利用聚集性的治療方法。該方法的機理在於:通過照射光線，攝入到病變部位的光敏劑被激發，敏感劑的能量轉移到存在於病變部位內的氧中，生成活性的單態氧，該活性氧利用細胞凋亡或壞死使病變部位的細胞死亡。另外，有人對採用使用氣囊導管、並使用脂溶性的卟啉作為藥物的光動力學療法來治療心律失常的方法也進行了報導(專利文獻4)，但關於治療的條件等的細節則沒有報導。因此，人們希望開發對心房組織及周邊組織的損傷少、控制對心房組織的熱損傷的透壁性的治療方法。有人報導了利用PDT進行心肌組織的消融來治療心律失常的裝置(專利文獻5)。利用PDT進行的心肌組織的消融並不是通過熱進行燒灼，而是通過由藥物、光和氧這三個要素間的光化學反應產生的活性氧(`單態氧)傷害細胞，使心肌組織壞死，該裝置使用在體內可以自由操作的光導管。可以說幾乎不存在成為現行的導管消融的問題的難以控制溫度所伴隨的引起併發症的危險性。但是，在該裝置中無法準確地監測治療效果。現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1:日本特開2004-130095號公報；
專利文獻2:日本專利第2961074號公報；
專利文獻3:日本特公平7-53733號公報；
專利文獻4:美國專利申請公開第US2002/0095197號說明書；
專利文獻5:國際公開第W02008/066206號小冊子；
非專利文獻
非專利文獻 1:Carlo Pappone 等人，Circulation 2000; 102; 2619-2628 ；
非專利文獻 2:Mathaniel M.Fried 等人，Lasers in Surgery and Medicine 28:197-203(2001)；
非專利文獻 3:Kazushi Tanaka 等人,Journal of American College ofCardiology,第 38 卷，N0.7.December 2001，2079-2086 ；
非專利文獻 4:WALID SALIBA 等人，Journal of CardiovascularElectrophysiology,第 13 卷，N0.10，October 2002, 957-961。

發明內容
本發明的目的在於提供一種導管和方法，所述導管用於通過利用光動力學療法阻斷心肌中的異常傳導來治療心律失常、並可以評價判定治療效果。本發明人發現:通過利用光照射的光動力學療法，可以在不對周圍組織造成損傷的情況下，對應該進行消融的靶區準確地進行光動力學療法的消融，還發現:通過靜脈注射等給予光動力學治療藥物，從而使藥物在給予治療部位後短期內分布到治療部位的細胞夕卜，給藥後沒多久即可開始治療，因此本發明人之前開發了用於光動力學療法的裝置(國際公開第PCT/JP2007/073628號小冊子)。本發明人將光動力學療法的消融稱作「光動力學消融」。而且，本發明人發現:為了適當進行光動力學消融、並監測心肌組織的靶部位是否已壞死，只要測定兩點間是否存在電位傳播或傳播時間即可。本發明人發現:通過在進行光動力學消融的導管的射出光線的光發射窗(光出射用々〃 > F'々)的周圍設置至少兩個電位測定用電極，可以測定夾持心肌組織的靶部位的兩點間的電位差，可以判斷電是否傳播到靶部位，最終可以判斷靶部位是否通過光動力學消融而壞死，從而完成了本發明。即，本發明如下。[1]導管，所述導管用於通過光化學反應進行心肌組織的光動力學消融、並在血管內或心臟內腔中使用，該導管具有光發射窗和位於光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極，所述光發射窗用於向心肌組織的靶部位照射通過光纖傳輸的光線。[2] [1]所述的導管，該導管的頂端具有自由彎曲的結構。[3] [1]或[2]所述的導管，其中，位於光發射窗周圍的兩個電位測定用電極以夾持著光發射窗的方式進行設置。[4] [I] [3]中任一項所述的導管，其中，光發射窗和光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極從導管頂端起以第I電位測定用電極、能夠嚮導管的側方照射光的光發射窗和第2電位測定用電極的順序設置，且光線照射到導管的側方。[5] [4]所述的導管，其中，第I電位測定用電極呈圓頂形，第2電位測定用電極呈環形。[6] [4]或[5]所述的導管，其中，光發射窗呈環形或圓筒形。[7] [4] [6]中任一項所述的導管，其中，在導管內部單獨或組合具有用於將通過光纖傳輸的光線反射到側方的、使光向任意方向反射的結構體。[8] [7]所述的導管，其中，使光向任意方向反射的結構體為反射鏡、稜鏡或透鏡、或它們中的至少兩個的組合。[9] [1] [3]中任一項所述的導管，其中，頂端為球形的圓筒形的光發射窗存在於導管頂端部，由光纖傳輸的光線通過光發射窗相對於導管的長軸方向同軸照射，在光發射窗的周圍具有至少兩個面形狀的電位測定用電極，光線相對於導管的長軸向同軸方向照射。[10] [I] [9]中任一項所述的導管，其中，在導管遠端附近還設有至少一個用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物，該標誌物的位置或形狀與來自導管的光線的照射方向有關。[11] [10]所述的導管，其中，標誌物相對於導管的長軸不對稱地配置。[12] [10]或[11]所述的導管，其中，用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物為線狀、帶狀或環狀，沿著導管的遠端部的外周以與導管的長軸交叉的方式安裝。[13] [10] [12]中任一項所述的導管，其中，用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物為不透X線標誌物。[14] [10] [13]中任一項所述的導管，其中，用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物兼帶電位測定用電極。[15] [1] [14]中任一項所述的導管，其中，光線為雷射或LED光。[16]導管光動力學消融裝置，該裝置包括:[1] [15]中任一項所述的導管、產生用於照射到該異常導電部位或異常興奮發生部位的光線的裝置和將光線傳輸到上述異常導電部位的裝置，使用光動力學治療藥物、並使用該光動力學治療藥物的激發波長的光線作為光線，利用光動力學療法阻斷心肌的異常導電。使用本發明的利用了光動力學療法的治療裝置時，通過不利用熱而是利用活性氧使組織細胞壞死的光化學反應，對心肌的異常導電部位或異常興奮發生部位進行光動力學消融，來阻斷心肌的異常傳導部，因此對心肌組織及其周邊組織的損傷減少。另外，為了治療心房顫動而在肺靜脈附近使用該治療裝置時，還可以減輕以由熱引起的周邊組織的破壞為原因的狹窄等副作用。特別是本發明的裝置以適用光動力學治療藥物的受檢體為對象。由於光動力學治療藥物在給藥後短期內會分布到心肌的治療部位的細胞外間質中，因此給藥後短時間內即可開始治療。而且，使用本發明的裝置時，由於在以往的心律失常治療用高頻導管消融法中是利用熱來燒灼靶部位，因此通過熱的傳遞就連靶部位周圍的正常組織也被燒灼，不可能將治療部位僅局限於靶部位。但是，本發明的裝置由於不使用能夠傳導的熱、而是通過使用能夠限制達到區域的光線的光化學反應進行光動力學消融，因此可以限定治療部位。例如，在心房顫動的治療中使用該治療裝置時，可以減輕為周邊組織的食道等的穿孔等副作用。另外，還可以避免因發熱引起的疼痛。而且，與通過熱進行燒灼的情形相t匕，可以進行連續的光動力學消融，因此可以謀求縮短手術時間。而且，通過在射出光線的窗的周圍設置至少兩個電位測定用電極，可以判斷在照射了光線的靶部位通過光動力學消融心肌組織細胞是否壞死，可以判定通過使用導管的光化學反應進行的光動力學消融的效果。本說明書包含作為本申請的優先權基礎的日本專利申請2010-042669號的說明書和/或附圖中記載的內容。


圖1是顯示同軸照射型導管的遠端部的圖。圖1A顯示正視圖，圖1B顯示側視圖； 圖2是同軸照射型導管的遠端部的剖視 圖3是側方照射型導管的遠端部的側視 圖4是包含反射鏡的側方照射型導管的遠端部的剖視圖。電極可以兼帶反射鏡；
圖5是包含稜鏡的側方照射型導管的遠端部的剖視圖。圖中，由光發射窗2、電極3和稜鏡6a包圍的部分具有空間，包含空氣；圖6是包含GRIN透鏡的側方照射型導管的遠端部的剖視 圖7是顯示用於監測雷射照射方向的標誌物的形態的圖。圖7A 圖7C顯示相對於導管的軸方向斜向安裝有兩個標誌物7的導管，圖7D顯示相對於導管的軸方向略垂直安裝有兩個標誌物7的導管，圖7E顯示從側方觀察時不對稱地安裝有兩個標誌物7的導管；
圖8是顯示本發明的導管整體的圖。圖8A顯示導管頂端舒展的狀態，圖SB顯示導管頂端彎曲的狀態。圖8A中的A-A顯示剖視 圖9是顯示包含本發明的導管的、心肌組織的光動力學消融裝置的示意 圖10是顯示使用大鼠離體心肌組織通過光化學療法(TOT)進行的心肌導電阻滯實驗的實驗系統的 圖11是顯示在使用大鼠離體心肌組織通過光化學療法(TOT)進行的心肌導電阻滯實驗中電刺激部位、測定電極和雷射照射部位的位置關係的 圖12是顯示在使用大鼠離體心肌組織通過光化學療法(TOT)進行的心肌導電阻滯實驗中得到的測定電極A和B中測定的傳播刺激波形的圖。圖12(a)顯示進行PDT前的波形，圖12(b)顯示施行TOT 5分鐘後的波形；
圖13是顯示使用豬的即時性傳導阻滯證實實驗的實驗系統的 圖14是顯示在使用豬的即時性傳導阻滯證實實驗中心肌組織的雷射照射部位和電極配置的 圖15是顯示在使用豬的即時性傳導阻滯證實實驗中雷射照射前後的電極B中的細胞外電位波形的圖；` 圖16是顯示在照射部位包含電極的情況下由各電極中的電位波形預測的治療效果的
圖17是顯示在照射部位不包含電極的情況下由各電極中的電位波形預測的治療效果的圖。
具體實施例方式以下，詳細說明本發明。本發明的用於利用PDT進行心肌組織的光動力學消融的導管可以永久地阻斷心肌組織的異常導電。例如，在快速性心律失常或心房顫動的治療中，通過永久地遏制該組織的異常導電(電進入)來進行治療。這裡，Η)Τ(光動力學療法、光化學療法)是指利用了通過光敏劑(PDT藥物、光動力學治療藥)和可以激發PDT藥物的光線的存在而使病變部位出現障礙、壞死的光化學反應的治療方法。本發明的導管是具有光照射部位、且可以從該光照射部位射出光線的導管，將導管經由主要的靜脈或動脈插入至心臟，對給予了光敏劑的靶心肌組織的一部分照射雷射，使該組織死亡。本發明的導管可以在血管內或心臟內腔中使用、運用。血管優選為心臟的血管。這裡，「導管」是指能夠插入血管內的細管，在本發明的導管中，光傳輸裝置被內插在該細管中、或者內部具備光傳輸裝置。在本發明中，心肌組織中的「異常導電」包括在心肌中產生的電興奮不是單方向性而是以迴轉的方式發生的折返(興奮迴轉)。折返包括:由心臟組織的特定結構引起的解剖學折返和由於局部的心肌傳導性的降低和不應期(一度產生心肌細胞的電興奮後即使流入電刺激也不發生反應的時間)的不均勻性的增大而在心臟上的任一位置的心肌組織中均能夠發生的功能性折返。前一種折返的例子有:在房室結中具有快傳導路徑和慢傳導路徑的情況下發生、並維持房室結折返性心動過速(Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia: AVNRT)的折返。另外，作為Wolff-Parkinson-White症候群(WPW症候群)的病因的、由於在心房-心室間存在不同於原來的傳導路徑的通過Kent束的副傳導路徑而產生的折返也是代表性的解剖學折返。後一種折返的例子有:作為心房顫動持續的情形的原因、且在心房上的所有位置產生的折返。另外，異常的電興奮例如有異常自動能和觸發活動。心房、心室的心肌細胞(工作心肌)本來具有自發的興奮功能(自動能)，但通常通過更上位的竇房結、房室結(將它們稱作特殊心肌)來控制其電興奮。由於某種原因靜止電位變淺時，有在工作心肌中產生自動能的情形。將其稱作異常自動能。將由於在活動電位(心肌細胞的膜電位通過除極達到較靜止電位高的電位時的電位)的復極化(顯示活動電位後穩定在原來的靜止電位)的中途發生的膜電位變化(早期後除極:EAD)、復極化結束後發生的膜電位變化(延遲後除極:DAD)以異常的時序產生電興奮的現象稱作觸發活動。這些異常電興奮能夠成為各種心律失常的發生原因。雖然還認為被稱作是心房顫動的主要發作原因的從左心房到肺靜脈的入口部的異常興奮是異常自動能、觸發活動的任一種，但歸納起來稱作病灶活動(focalactivity)(局部病灶性興奮，local focal excitation)。可以使用本發明的導管，通過光動力學消融治療心肌的異常導電部位。通過光動力學消融治療心肌的異常導電部位是指以下幾種情形:阻斷(阻滯)異常導電、阻斷(阻滯)異常導電路徑、阻斷(阻滯)折返(副傳導路徑)、形成異常導電阻滯。另外，在竇房結、房室結以外的部位形成上述自動能的情況下，有時將該部位稱作異常興奮發生部位或具有異常自動能的部位。異常興奮發生部位也是使刺激傳遞系統產生多餘的電信號的部位。可以使用本發明的導管，通過光動力學消融使具有這樣的異常興奮發生部位的部位壞死，這種情況下，通過使異常興奮發生部位壞死，阻斷了心肌中的異常導電，因此這種情況有時也稱作是阻斷異常導電。
使用本發明的導管能夠治療的疾病有:上述的因存在異常導電部位或異常興奮發生部位而引起的心律失常、特別是快速性心律失常。作為這樣的快速性心律失常，有房室折返性心動過速(AtrioVentricular Reentrant Tachycardia, AVRT:WPW 症候群)、房室結折返性心動過速(AtrioVentricular Nodal Reentrant Tachycardia, AVNRT)等陣發性室上性心動過速(Paroxysmal SupraVentricular Tachycardia, PSVT)、心房撲動、房性心動過速、心房顫動(AF)(以上為室上性的快速性心律失常)或室性心動過速等心室性的快速性心律失常。在房室折返性心動過速中，除房室結或希斯束以外，還有連接心室與心房的副傳導路徑，因此一度傳向心室的電信號再次返回到心房。在房室結折返性心動過速中，雖然不存在副傳導路徑，但由於在一個房室結的內部電信號的傳遞速度存在差異，因此由快的經路和慢的經路形成環狀的電信號傳導路徑。電信號繼續圍繞著房室結內交替刺激心房和心室，因此還是導致了快速性心律失常。心房撲動的原因在於電信號繼續以圓形圍繞著右心房的異常電活動。房性心動過速是由於心房中存在異常興奮發生部位。在心房顫動中，左心房-肺靜脈連接部的異常興奮傳導成為病因。室性心動過速起因於在因心肌梗塞等受到損傷的心臟的肌肉周圍產生的環狀異常電信號傳遞。需要說明的是，消融的適用範圍由日本循環系統學會確定(循環器病O診斷i治療t 二関力M K 7 > (關於循環系統疾病的診斷和治療的指南)，不整脈O非薬物療法力M K 7 > (心律失常的非藥物療法指南).Jpn Circulation J 65 (Suppl V):1127，2001)，還可以根據該規定選擇作為對象的治療。因此，使用本發明的導管進行光動力學消融的部位是成為上述心律失常的病因的心肌的異常導電部位或異常興奮發生部位，屬於心肌的一部分，是心房中隔等心房、心室、心房壁、心室壁的一部分或管靜脈竇、上.下大靜脈的一部分或靜脈與心肌的連接部附近等。進行光動力學消融的部位可以根據心律失常的種類適當確定，還可以通過映射確定成為心律失常病因的異常導電部位或異常興奮發生部位，對該部位進行光動力學消融。光動力學消融可以呈線狀進行、也可以呈點狀進行，可以根據光動力學消融的對象部位適當確定。例如，作為靶的異常左心房的一部分組織是位於使作為心房顫動的發作原因的電興奮傳導到左心房的區域的組織。作為這樣的區域，有肺靜脈(PV)和心臟的左心房間的連接部的心肌部的附近等。肺靜脈和左心房的連接部的心肌部相當於肺靜脈的入口附近。優選為肺靜脈和心臟的左心房間的連接部的附近。例如，使肺靜脈和心臟的左心房間的連接部的附近組織死亡時，左心房與肺靜脈間的電連接消失，即形成傳導阻滯，肺靜脈處於電隔離，興奮無法傳遞，作為心房顫動的病因的以肺靜脈為起源的心房性期外收縮消失。此時，可以使肺靜脈和心臟的左心房間的連接部的一部分死亡，但優選使用本發明的裝置治療其整個周圍，使組織的周圍方向區域的相當多的部分死亡。另外，可以使上下肺靜脈的兩條肺靜脈與左心房的連接部的組織分別死亡，還可以一併包括兩條肺靜脈在內使其死亡。而且，可以一併包括四條肺靜脈與左心房的連接部的組織在內使其死亡。進行肺靜脈的隔離時，優選呈線狀連續地使組織死亡。本發明的採用PDT的光動力學消融用導管適用於線狀的連續的光動力學消融。`而且，為了治療心房顫動，除隔離肺靜脈外，還可以使左心房頂部(左心房天蓋部)與二尖瓣環峽部線性死亡。在本發明中，有時將上述的停止從肺靜脈向左心房導電稱作「在左心房與肺靜脈間形成傳導阻滯」或「進行電性肺靜脈(PV)隔離光動力學消融」。需要說明的是，有時將上述的一併包括四條肺靜脈與左心房的連接部的組織在內使其死亡稱作Box隔離術。本發明的導管具有作為用於將光線傳輸到導管遠端部的光線傳輸裝置的光線傳輸路徑，而且在導管遠端部具有用於將通過光線傳輸裝置傳輸的光線照射到靶部位的可透光的光發射用窗。在本發明中，有時將光發射用窗稱作光發射部位。而且，本發明的導管在遠端部具有至少兩個電極。本發明的導管的粗度為5 9Fr，優選為6 8Fr。光傳輸路徑配置在導管內且不與組織直接接觸，通過光傳輸路徑的光線從光發射窗射出，照射到作為靶部位的心肌組織。本發明的導管頂端可以形成自由彎曲的結構。因此，例如可以在導管中配設引張線，通過引張線的牽引操作使頂端部彎曲。而且，可以預先將頂端部彎曲成適合治療部位的形狀。導管可以使用通常被用作心臟導管的導管。本發明的導管可以包含用於進行將導管插入靶部位的導引鞘(guide sheath)或導引索(guide wire)。從光線傳輸路徑的頂端照射的光線通過光發射窗發射到導管外，照射到靶部位。光發射窗設在導管的遠端部附近。這裡，「遠端部附近」是指接近於與光線發生裝置連接的端部(近端部)的相反側的端部的部分，是指作為頂端的遠端部和距遠端部數十毫米左右的部分。例如，上述光發射窗設在導管的頂端部、或者設在導管的遠端部附近的側面。光發射窗設在導管的頂端部時，光照射到與導管同軸的方向；光發射窗設在導管的遠端部附近的側面時，光相對於導管的同軸方向照射到側方。側方照射時，對照射的方向(角度)沒有限定，包括相對於導管的長軸方向垂直照射的情形，也包括向斜前方照射的情形。通常，以導管的長軸方向作為角度的基準(O)時，以O 90°C的範圍的角度照射的情形稱作側方照射。這裡，發射方向是指雷射束的中心軸的方向即光束的方向。將前者稱作同軸照射型導管，將後者稱作側方照射型導管。本發明的導管可以是能夠進行同軸照射和側方照射這兩種照射的導管。光發射窗可以存在於導管的頂端部和遠端部附近這兩處。光發射窗由可透光的材質製成，作為這樣的材質，例如有石英玻璃、藍寶石玻璃、BK7(硼矽酸鹽冕光學玻璃)等玻璃、透明樹脂等。在本發明中，有時將該光發射窗稱作光學窗。該光發射窗可以具有將從雷射傳輸路徑的頂端照射的光集中、發散或改變發射方向的功能。對光線發射窗的形狀沒有限定，只要是自配設在導管內部的光線傳輸路徑發射的光線透過並發射到導管外部的形狀即可，可以形成板狀、透鏡狀、立方體狀、圓筒形(圓柱狀)等形狀。具體而言，包含凹透鏡、凸透鏡等光學透鏡、GRIN透鏡等持有折射率分布的透鏡、稜鏡、反射鏡等光學元件、或液體材料等。光發射窗的表面具有抑制折射率界面反射的物質或結構。作為抑制折射率界面反射的物質，例如有折射率匹配材料(index-matching material)，具體而言，例如有匹配油或防反射塗膜等防反射膜。另外，作為抑制反射的結構，例如有較光的波長小的納米結構形成等。作為具體的光發射窗，例如有圖1和圖3所例示的導管所具有的光發射窗。圖1所示的導管所具有的光發射窗呈圓筒形，頂端部形成球面。圖1所示的導管為同軸照射型導管。圖1B是以導管頂端側作為正面時的側視圖，圖1A為正視圖。圖2為剖視圖。圖3所示的導管為側方照射型導管，是具有環狀光發射窗的導管。具有環狀光發射窗的導管遠端部的剖視圖見圖4。另外，還可以使用板狀的光發射窗。該板狀的光發射窗對應於導管的曲面，可以是具有一定的`曲率的板狀。當具有一定曲率的板狀光發射窗覆蓋整個導管周圍時，形成環狀的光發射窗。本發明的導管具有至少兩個電極。該電極至少發揮電位測定用電極的作用。另外，本發明的導管可以具有通電用電極。上述電位測定用電極可以兼帶通電用電極，也可以將僅用於通電的通電用電極與僅用於電位測定的電位測定用電極分開設置。與電極相關的本發明的導管的要件為具有至少兩個電位測定用電極。通電用電極是指可以向該電極所接觸的部位通入電流的電極，該通電用電極與設在導管內部的導線相連，經由該導線與電源裝置相連。通電用電極可用於向靶部位通電、力口熱，使該部位壞死。雖然本發明的導管是利用光化學反應對心肌組織進行光動力學消融，但也可以輔助地使用通電用電極進行加熱消融。電位測定用電極可用於測定電極所接觸的靶部位的電位。至少存在兩個電位測定用電極，測定經自光發射窗射出的光線燒灼的心肌組織部位的兩側部位的電位，其存在於可以測定這些部位的電位差的位置上。即，位於光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極設置成存在於夾持光發射窗的位置。這裡，設在光發射窗的周圍是指，可以以與光發射窗接觸的狀態設置，也可以以接近於光發射窗但不與光發射窗直接接觸的狀態設置。接近於光發射窗設置是指例如距光發射窗5mm以內、優選Imm以內的距離設置。另外，夾持光發射窗的位置是指，在多個電位測定用電極中，在連接一個電極和另一個電極的線上存在光發射窗。關於上述光發射窗，可以在導管上設置用於安裝光發射窗的窗框，設有窗框時，可以將電位測定用電極設在窗框上。另外，電位測定用電極可以兼帶窗框。如上所述，存在至少兩個電位測定用電極是指，例如存在2個、3個、4個、5個或5個以上，優選為2個。另外，可以在光發射窗的周圍以外設置電位測定用電極，例如在導管遠端部位的外側設置多個電極。此時，作為上述電極，例如可以使用呈環狀並以環狀覆蓋導管周圍的環電極，設有多個該環電極時，環電極間的距離為IOmm以內、優選為5mm以內左右。電極的形狀並不限於上述形狀，還可以形成直線形狀的線材、或者形成面形狀、帶狀、圓筒形狀、圓頂形狀等形狀。面形狀包括平面形狀還包括曲面形狀。例如，圖1所示的同軸照射型導管在導管頂端部的外側圓周上具有兩個面形狀的電極。這種情況下，將兩個電極稱作第I電極和第2電極。另外，圖3所示的側方照射型導管優選在遠端部附近、進一步優選在頂端部、即較光發射窗更接近頂端的一側具有尖端變圓的圓筒狀(圓頂形狀)的電極，而且在較光發射窗更接近手邊的一側具有環狀電極。這種情況下，將優選遠端部附近、進一步優選頂端部的電極稱作第1電極、將手元側的環狀電極稱作第2電極。作為電極的材質，可以是SUS材料，但優選使用不會給生物體帶來不良影響的材料、例如金、銀、鉬、鎢、鈀或它們的合金或N1-Ti合金、鈦合金等。電位測定用電極經由導線與電位測定器相連，可以測定電位。此時，使用兩個電極時，可以以一方的電極為反電極，測定兩個電極的電位差。另外，將參照電極另外置於受試對象的外部皮膚表面等其他部位，可以測定相對於該參照電極的電位。通過使用至少兩個電位測定用電極，可以測定夾持利用光化學反應進行光動力學消融的部位的心肌組織的兩點間的電位差。心肌組織通過光動力學消融而壞死時，壞死的部位不易導電或者完全不導電。根據圖16和圖17，按照電位測定部位包括光動力學消融部位和不包括光動力學消融部位這兩種情形，說明由各電極中的電位波形預測的心肌組織的導電性變化。這裡，考慮簡單地使用兩個電極的情形。首先，對照射部位包括電極的情形進行說明。具有兩個電極A和B時，按照電極A、B的順序測定以某種傳播速度傳遞的電信號。在光動力學消融前，電信號如圖16(a)所示傳播到心肌組織內。通過光動力學消融在電極附近導電性開始消失時，如圖16(b)所示，電極A和B的電位波形的振幅減少。如圖16(c)所示，若心肌組織的導電性完全消失，則電信號沒有傳播，因此電位波形的振幅消失。接著，對照射部位不包含電極的情形進行說明。在光動力學消融前，電信號如圖17(a)所示傳播到心肌組織內。通過光動力學消融在兩個電極間的區域導電性開始消失時，如圖17(b)所示，導電性消失部位迂迴，電信號傳播，因此與光動力學消融前相比，電極B中在電位波形上產生時間差(滯後)。如圖17(c)所示，若心肌組織壁全層的導電性消失，則電信號沒有傳播，因此在電極B中測不到電信號。
這樣，通過使用至少兩個電位測定用電極測定電位，可以判斷利用光化學反應進行光動力學消融的部位的光動力學消融的效果。具有3個以上的電位測定用電極時，可以測定任意的3點以上間的電位波形的振幅或電傳播的滯後，可以更詳細地判斷光動力學消融的效果。而且，在利用光化學反應進行光動力學消融的情況下，以向靶部位照射光線的方式射出光線時，優選將導管的頂端部彎曲，但在彎曲時導管頂端與心肌組織接觸的情況下，電位測定用電極測得的測定電位發生變化，可以判斷是否有接觸。通過判斷是否有接觸，可以判斷導管頂端相對於靶部位是否指向正確的方向。作為設在導管內的光傳輸裝置，優選使用光纖，使用光線傳輸率為90%以上的光纖。優選使用石英光纖或塑料纖維。光纖設在導管內，使用I根以上的光纖。使用多根光纖時，可以是具有相同功能的多根光纖、或者感光性色素的激發光用的光纖和接收其返回光或螢光的光纖、或者光線發射方向為同軸方向用的光纖和側方用的光纖以及斜向用的光纖、或者傳播波長不同的光線的光纖。所用光纖的外徑為ΙΟΟμπι 400μπκ優選為200 μ m 300 μ m。光纖的中心徑為50 μ m 300 μ m、優選為100 μ m 200 μ m。光纖的數值孔徑(NA)為0.1 1、優選為0.2 0.5。導管頂端部的窗表面中的雷射束髮射直徑為
0.2mm 3mm、優選為Imm 2.5mm。自光發射窗射出的光直至達到祀部位前所通過的介質為心肌組織、血液、生理鹽水、高分子葡聚糖或造影劑時，導管頂端部的雷射束髮射立體角度為3 60 、優選為5 45 。光纖在其一端與光線產生裝置相連,可以將該光線產生裝置產生的光線傳輸至靶部位。光纖與光發射窗可以接觸也可以不接觸。例如，光發射窗設在導管頂端部位，自光纖傳輸的光線通過由透鏡構成的光發射窗射嚮導管的軸方向時、或者所傳輸的光線通過由稜鏡構成的光發射窗射嚮導管的側方方向而不是長軸方向時，通過使光纖與光發射窗接觸，可以減少因漫射或反射造成的光的損失。光纖與光發射窗接觸時，其對接面具有平面對平面、曲面對曲面、平面對曲面、凸面對凹面的任一種形狀。在光纖與光發射窗的對接面上具有抑制折射率界面反射的物質`或結構。作為抑制反射的物質，具體而言，可以列舉折射率匹配材料，具體可以列舉匹配油或防反射塗膜等防反射膜。另外，作為抑制反射的結構，可以列舉較光的波長小的納米結構形成等。另一方面，使用反射鏡將自配設在導管內的光纖傳輸的光線照射到導管的側方方向而非長軸方向時，從光纖射出的光線被反射鏡反射，通過光發射窗照射到靶部位，因此光纖與光發射窗未必接觸。側方照射時，如圖4所示，在導管遠端部內部設置反射鏡使其以一定的角度被固定，自光纖頂端照射的光線反射到反射鏡上，通過光發射窗照射到外部即可。此時，電極與反射鏡可以是一體的、即電極兼帶反射鏡。通過調節反射鏡的安裝角度，可以以任意的角度側方照射光線。在圖4中，雖然使用反射鏡，但可以包含在導管內部可以將光反射到任意方向的光學構件、光學元件等結構體。例如，可以使用稜鏡來代替反射鏡(圖5)，也可以在稜鏡的光反射面上安裝反射鏡。另外，通過使用GRIN透鏡等具有折射率分布的透鏡(圖6)，還可以向側方照射光線。而且，可以將反射鏡、稜鏡和透鏡組合使用。通過組合，例如可以通過兩個階段改變光線的發射方向。此時，可以將相同的鏡子組合，也可以以反射鏡和稜鏡、反射鏡和透鏡、透鏡和稜鏡、反射鏡和稜鏡和透鏡的方式將不同的鏡子組合。而且，為了在自光纖頂端照射的光線反射直至到達側方的光發射窗的光路上減少界面的影響，可以將光發射窗本身製成容器狀，在該容器中設置反射鏡，向內部加入液體等液體材料。而且，光發射窗本身可以是其中包埋了反射鏡的透明固體。此時，可以用透明樹脂來製作窗，製作時在內部包埋用於反射光線的反射鏡。而且，可以將導管內部結構設計成光發生反射的形式，還可以對光纖施加斜向研磨等加工形成折射面，使光線反射。以下，參照圖1 6對本發明的導管進行說明。這裡，所說明的導管只是例示而已，本發明的導管並不限於圖1 6所示的導管。圖1和圖2所示的導管I在內部設有光纖4，在頂端部設有由圓筒形的光學元件組成的光發射窗2。在圖1和圖2的導管I中，光線嚮導管I的長軸方向射出。光纖4與光發射窗2接觸，光纖4傳輸的光線抑制因反射或散射產生的損失，通過光發射窗2照射到外部。光發射窗2的周圍被窗框覆蓋。該窗框與導管連接，利用該框將光發射窗2固定在導管I上。自光纖4發射的光線通過光窗2內時，一部分光線照射到覆蓋光發射窗2的側面的窗框上。此時，若窗框吸收光線，則光線對靶部位的照射效率降低。因此，優選覆蓋光發射窗2的窗框由反射光線的物質製成、或者內側用反射光線的物質包覆。優選使用對600 700nm波長的光的光反射率為90%以上的物質。例如，作為這樣的物質，例如有金、銀、鋁、銅或電介質等。金、銀、鋁和銅對700nm波長的光的光反射率分別為95.5%,98.3%,90.3%和96.6%。關於包覆，例如可以在表面形成這些金屬的薄膜，可以通過電鍍、濺鍍、蒸鍍等方法來進行。窗框的內側表面可以處理成具有光澤使光發生鏡面反射，也可以處理成表面留有粗糙使光漫反射，但優選處理成發生鏡面反射。另外，在側方照射型導管中，使用反射鏡使光線反射時，優選用上述的具有高反射率的物質包覆反射鏡表面。而且，上述窗框上設有至少兩個電位測定用電極3。關於電位測定用電極3，例如如圖1A所示，可以將兩個電極3設置成朝向光發射窗2的兩側，使部分性地覆蓋窗框的外偵U。由於電位測定用電極3是用於測定心肌組織的靶部位附近的電位，因此必須與心肌組織的靶部位附近接觸，因此設置成延伸至導管的頂端部。該電極3與導線連接，通過該導線與電位測定器連接，可以測定電位測定用電極3所接觸的靶部位的電位。
圖3 圖6的導管是側方照射型導管，內部設有光纖4，在導管遠端部的側方設有由光學元件構成的光發射窗2。在圖4所示的導管中，從光纖射出的光線反射到反射鏡5上，通過光發射窗2照射到外部，在圖5所示的導管中，從光纖射出的光線利用稜鏡6a來改變行進路線，通過光發射窗照射到外部。在圖6所示的導管中，從光纖射出的光線利用GRIN透鏡6b來改變行進路線，通過光發射窗2照射到外部。在上述側方照射型導管的情況下，在光發射窗2的周圍設有至少兩個電位測定用電極3使夾持該光發射窗2，可以測定心肌組織的兩點的電位。在圖3的側方照射型導管中，在導管頂端部存在圓頂型的電極3，夾持著光發射窗2,在較光發射窗2更為手邊側存在環狀的電極3。而且，本發明的導管可以包括用於從生物體外監測光線的發射方向的裝置。該裝置為將導管插入生物體內時可以從外部進行檢測的裝置。作為該裝置，例如有安裝在導管遠端部附近以明確光線發射的方向、即光發射窗的位置的不透X線標誌物。優選該標誌物為線狀、板狀、帶狀、環狀，沿著導管遠端部的外周安裝。此時，可以將標誌物以與導管的長軸交叉的方式安裝。另外，優選可以相對於導管的長軸方向以一定的角度傾斜安裝。而且，從側方觀察安裝在導管遠端部附近的標誌物時，可以安裝成不對稱的形狀。圖7顯示安裝在導管遠端部的標誌物的例子。圖7A 圖7C顯示相對於導管的軸方向傾斜安裝有兩個標誌物7的導管，圖7D顯示相對於導管的軸方向略垂直安裝有兩個標誌物7的導管，圖7E顯示從側方觀察時不對稱地安裝有兩個標誌物7的導管。在這些導管中，標誌物7的形狀與光發射的窗的位置有關，通過觀察標誌物，可以獲悉光線的照射方向。例如，圖7A 圖7C所示的導管為側方照射型導管，兩個標誌物7相對於導管的長軸方向斜向安裝。在該導管中，光線8向斜前方照射，朝著傾斜安裝的標誌物7的直線方向照射光線8。另外，圖7D所示的導管為側方照射型導管，兩個標誌物7相對於導管的長軸方向略垂直安裝。在該導管中，光線8向標誌物7的長邊方向照射。在圖7E中，從側方觀察時兩個標誌物7是不對稱的，在導管的長軸方向標誌物7的粗度不同。光線8向標誌物7變粗的方向進行側方照射。安裝這樣的監測光線照射方向的標誌物時，可以使該照射方向位於治療部位。作為不透X線標誌物，可以使用X射線不透過性的金屬，從與生物體的親和性的觀點考慮，優選鉬、金、銥等或它們的合金。當本發明的裝置包含導管時，例如可以在導管的遠端部設置I個以上、例如2個、3個或3個以上的不透X線標誌物。另外，標誌物可以兼帶電位測定用電極。存在多個標誌物時，標誌物中的至少一個發揮電位測定用電極的作用。圖8顯示本發明的導管整體圖。本發明的導管可以經血管插入至心臟內，在心臟內腔中、在血液存在下使用。這種情況下，從導管射出的光線在血液內通過短距離到達靶部位。此時，從導管頂端向心臟血管中注入生理鹽水、高分子葡聚糖、造影劑、加入了人工紅細胞的液體等，以這些液體為介質，可以照射光線。進行PDT時必須給予敏感劑(PDT藥物、感光性色素)，但對與本發明的裝置組合的PDT藥物沒有限定，可以將公知的PDT藥物與其吸收波長的光線組合使用，可以適當選擇PDT藥物和光線種類。所用的PDT藥物還可以使用在630nm附近具有吸收波長的藥物、在更長波長側具有吸收波長的藥物的任一種。在心律失常的治療中，優選使用從心肌細胞的排洩性高的藥物。另外，光線照射優選在藥物攝入細胞內之前進行，因此優選使用在細胞外的細胞間質中存在的時間長的藥物。因此，水溶性的PDT藥物適合於心律失常的治療。作為這樣的PDT藥物，例如有:具有二氫卟酚骨架的二氫卟酚系藥物即ATX-SlO (670nm)(亞氨基二氫卟酚天冬氨酸衍生物、(東洋薄荷工業株式會社、2000年權利轉讓給株式會社光Chemical研究所、日本特開平6-80671號公報)、NPe6 (664nm)(他拉泊芬鈉、Laserphyrin(註冊商標)、單-L-天冬醯胺二氫卟酚e6、專利第2961074號公報)、mTHPC (652nm)、SnET2(660nm)(初P卜啉錫、Miravant Medical Technologies)、AlPcS (675nm)(橫化氯招酞菁(690nm)(苯並卟啉衍生物單酸環A、QLT社)、Lu_tex (732nm)(得克薩菲啉鑥(Lutetium Texaphyrin))等。其中優選他拉泊芬鈉。給予這些PDT藥物時,將藥物溶解於磷酸緩衝液溶液等適當的緩衝液中，根據需要添加藥學上可接受的添加劑。作為添加齊U，可以列舉:有機溶劑等助溶劑；酸、鹼等PH調節劑；抗壞血酸等穩定劑；葡萄糖等賦形劑；氯化鈉等等滲劑等。用於進行PDT的PDT藥物優選預先通過靜脈注射給予欲接受治療的受試對象，但也可以通過從留置在特定的血管、例如冠狀動脈中的導管向心肌供給高濃度的藥物來進行給藥。這種情況下，本發明的裝置包括PDT藥物供給裝置(PDT藥物供給裝置)。該PDT藥物供給裝置例如包括儲存PDT藥物的裝置、將PDT藥物送液至靶部位的裝置和將PDT藥物給予靶部位的裝置。如此操作， 通過給予PDT藥物，使PDT藥物存在於靶部位，通過對該靶部位照射光線，可以通過使異常導電部位或異常興奮發生部位壞死等來製造障礙。對PDT藥物的給藥量沒有限定，例如通過靜脈注射給予數μ I 數ml、優選Iml IOml的調整成數μ g/ml 數mg/ml、優選10mg/ml 100mg/ml的藥物。每單位體重的給藥量為0.lmg/kg 10mg/kg、優選0.5mg/kg 5mg/kg。還可以通過注入等直接對革巴部位進行給藥。給予PDT藥物後，立即或者短時間內即可開始光線照射。例如，給藥後0.5小時 給藥後10小時以內、優選給藥後0.5小時 給藥後6小時以內、進一步優選給藥後0.5小時 給藥後5小時以內、更進一步優選給藥後0.5小時 給藥後3小時以內，PDT藥物均勻分布到治療部位，可以開始光線照射。此時，還可以以血液中的藥物濃度為指標，確定適於治療的藥物是否集中在治療部位。例如，對人給予lmg/kg的量時，血漿中濃度為5 μ g/ml 50 μ g/ml、優選10 μ g/ml 30 μ g/ml、進一步優選15 μ g/ml 25 μ g/ml時,可以照射光線進行治療。在本發明中，自給予PDT藥物起短時間內可以開始利用PDT進行的光動力學消融治療。在人體內進行I3DT的光動力學消融治療時，上述的PDT藥物的給藥量、從給予I3DT藥物到照射光線的時間可以根據使用豬、大鼠、小鼠等動物確定的條件來確定。在給予PDT藥物、之後照射光線的光動力學療法中，細胞障礙是由活性氧引起的。在光動力學療法中不產生熱，而且可以進行局部治療。因此，不會發生由熱引起的蛋白變性，不會引起靶部位和靶部位的周邊組織的壞死，因此可以準確地只使靶部位產生障礙。需要說明的是，不使用PDT藥物、而只使用雷射等的光線時，在照射雷射的部位能夠產生熱，因此周邊組織也能夠產生障礙。因此，本發明的利用光動力學療法的方法和裝置相對於不使用PDT藥物而只照射雷射的方法或裝置也具有優異的效果。對本發明的裝置中為了治療而照射的光線的種類沒有限定，但可以使用連續光線。照射的波長為600nm 800nm，可以使用與所用的PDT藥物的吸收波長接近的波長的光`線。本發明的裝置中使用的光線優選為連續雷射且為半導體雷射。另外，還可以使用由LED (發光二極體(Light Emitting Diode))發光源發出的光(LED光)。使用他拉泊芬鈉作為PDT藥物時，優選使用波長為650 690nm、優選660 670nm、優選波長為664±2nm的半導體雷射。使用LED發光源時,優選波長為660nm左右的紅色LED。照射的光線的強度稱作峰強度，單位以W/cm2表示。而且，照射光線以進行PDT治療時，雖然總能量密度(照射量、J/cm2)也決定PDT治療的成敗，但強度或總能量密度可以根據應該治療的異常部位的大小等適當確定。在照射的光線的強度方面，對高強度的範圍和低強度的範圍沒有限定，可以根據光線的種類、欲治療的異常部位的深度等適當確定。作為照射光線的強度，可以列舉lmW/cm2 100W/cm2、優選lW/cm2 50W/cm2、進一步優選2W/cm2 30W/cm2的範圍。照射時間為10秒 1000秒、優選50秒 500秒、進一步優選50秒 200秒。作為總能量密度，可以例示在照射部位的表面為I lOOOOJ/cm2、優選10 2000J/cm2、進一步優選50 2000J/cm2、更進一步優選100 1000J/cm2。需要說明的是，將心肌組織的血液置換成加入了人工紅細胞的液體時，可以減小光的吸收係數。這種情況下，總能量密度優選10 500J/cm2。
在光動力學消融中，以從照射光的位置到深3 5mm的部位的心肌作為靶。在人體內進行TOT的光動力學消融治療時，上述光線照射條件可以根據使用豬、大鼠、小鼠等動物確定的條件來確定。在利用熱使靶部位壞死的方法中，通過熱傳遞，靶部位的周邊組織也能夠產生障礙。另一方面，在本發明的方法或導管中，由於不使用能夠傳遞的熱、而是利用能夠限制到達區域的光線，因此可以進行局限性治療。例如，即使在心肌的異常導電部位或異常興奮發生部位的區域小的情況下，也可以進行局限性治療而不會對周邊的正常組織帶來障礙。在使用本發明的方法或導管的治療中，靶部位從光線照射前到照射後的溫度上升變化為20°C以內、優選10°C以內、進一步優選為5°C以內，最高溫度為60°C以內、優選50°C以內、進一步優選為45°C以內。另外，在照射了光線的情況下，一部分光線被導管頂端吸收，導管的遠端部附近的溫度也能夠上升。在本發明的導管中，如上所述，在導管內側使用光線的反射率高的材質，因此血管中的導管的遠端部附近的溫度上升被抑制在10°C以內。因此，不會因溫度上升而帶來組織損傷。包含本發明導管的裝置
本發明還包含:包括本發明的利用光化學反應進行心肌組織的光動力學消融的導管的、採用PDT的心肌的異常導電阻斷裝置、心律失常治療裝置或心房顫動治療用裝置。該裝置至少包含光傳輸裝置，包括具有光發射窗和位於該窗周圍的至少兩個電位測定用電極的導管和光線發生裝置(光線產生裝置)。上述導管可以進一步具有通電用電極，而且在光線發射窗的周圍以外的部位可以具有一個或多個電位測定用電極。另外，本發明的裝置可以具備通過導線與電位測定用電極連接的電位測定器或通過導線與通電用電極連接的電源。該裝置的一個例子見圖9。光線發生裝置10中產生的光線通過光纖4到達導管I的遠端部，再從光發射窗2照射。用兩個電位測定用電極3測定照射部附近的電位的電位測定用電極通過導線與電位測定器11連接`。除上述裝置外，本發明的裝置還可以進一步具有能夠監測集中在用於確定光線照射條件的異常導電部位或異常興奮發生部位的PDT藥物量、異常部的氧濃度的裝置。而且可以具備用於向異常導電部位或異常興奮發生部位供給PDT藥物的裝置。由於本發明的裝置不具有氣囊、而只具有漫射光纖或裸光纖，因此還可以治療利用具有氣囊的裝置不能治療的狹窄部位或複雜部位。光線產生裝置可以使用上述的能夠產生光線的光線產生裝置。需要說明的是，在光線產生裝置與光纖之間或光纖的中間可以設有適當的分光片(beam splitter)、濾光片等，以向裝置所能包含的監測裝置等傳遞信息。光發射窗2是用於向異常導電部位或異常興奮發生部位照射光線的窗，從光纖4內傳出的光線向著異常導電部位或異常興奮發生部位照射，使該部位的細胞壞死。例如，為了治療心房顫動，以肺靜脈與左心房間的連接部的附近組織為靶時，優選使整個周圍的細胞死亡。即，對肺靜脈的周圍連續地以線狀照射光線。因此，可以邊照射光線邊使導管頂端沿線狀運動。從光纖4的遠端部附近照射的光線照射異常導電部位或異常興奮發生部位的面積範圍優選0.5cm2 3cm2。另外，即使照射範圍局部狹窄，通過根據異常導電部位或異常興奮發生部位的大小使導管I旋轉等，改變照射的方向對異常導電部位或異常興奮發生部位進行多次照射，可以使靶組織完全死亡。另外，照射光線時，通過照射高強度的光線、或者長時間照射低強度的光線，可以使深的部位的細胞也壞死。包含本發明導管的裝置具有透壁性。這裡，透壁性是指對於心房肌可以從內側到外側進行處理。從心房肌的內側到外側的距離為3 5mm左右。例如，治療心房顫動時，可以使異常導電部位或異常興奮發生部位以3 5mm的深度壞死。能夠監測存在於異常導電部位或異常興奮發生部位的PDT藥物和氧濃度的裝置是監測來自異常導電部位或異常興奮發生部位的PDT藥物的螢光、磷光或來自氧的螢光的裝置。上述螢光或磷光反送給光傳輸纖維。此時，用於監測螢光或磷光的光纖可以使用傳輸雷射的光纖，還可以在導管I內另外設置監測專用的光纖。螢光或磷光監測用光纖與光線傳輸用光纖共通時，通過設在光線產生裝置與光線照射部之間的分光片，螢光或磷光改變行進路線，通過適當的濾光片只選擇出所期望的波長的光到達檢測器。另外，螢光或磷光監測用光纖與光傳輸用光纖獨立存在時，螢光或磷光監測用光纖直接與檢測器連接，螢光或磷光通過光纖到達檢測器。通過利用檢測器分析螢光或磷光，可以監測PDT藥物量和氧濃度。例如，若PDT藥物的卟啉環被激發則產生螢光，因此通過計測該螢光可以測定I3DT藥物的量。另外，由於磷光根據氧濃度而消光，因此通過計測磷光還可以測定氧濃度。另夕卜，可以使用螢光強度因活性氧而增加的氧化螢光指示劑，或者將釕絡合物固定在光纖上，利用釕絡合物的螢光反應根據氧濃度而消光的現象。局部氧分壓的計測可以按照J.M.Vanderkooi 等人，The Journal of Biological Chemistry,第 262卷，N0.12, Issue ofApril 25，第5476-5482頁，1987、日本化學會編、實驗化學講座(分光II)，第275-194頁，1998 和 Lichini M 等人，Chem.Commun.，19,第 1943-1944 頁，1999 等的記載來進行。檢測器與光線產生裝置進行電子連接，利用檢測裝置反饋所蓄積的PDT藥物量和氧量，根據需要可以改變光線強度、照射時間等光線照射條件，進行實時控制。本發明的導管的應用
可以利用常規方法將導管 從大腿動脈或上腕動脈插入體內。另外，通常還實行從大腿靜脈插入、到達右心房，利用Brockenbixmgh法經心房中隔到達左心組織的方法。將導管I從大腿動脈、大腿靜脈、上腕動脈或上腕靜脈插入心臟或其附近，將光線照射部運送到異常導電部位或異常興奮發生部位，在此處可以通過照射光線來進行。還可以進行開胸手術或腹腔鏡手術，使用本發明的導管向異常導電部位或異常興奮發生部位照射光線。將本發明的導管用於治療的方法例如包括:將導管插入靜脈或動脈的階段、通過經由該靜脈或動脈的適當的操作將導管導入至心房的階段、將導管導入至靶區的階段、將裝置配置在靶區的階段、從裝置向靶區照射光線並釋放能量的階段、以及使用測定用電極測定靶部位的電位的階段等。導管I的插入可以按照公知的方法進行，此時可以使用適當的導引鞘或導引索。此時，通過靜脈注射等對將進行治療的受試對象預先給予上述的水溶性PDT藥物，從而使PDT藥物預先存在於異常部。通過向靶部位照射光線，可以使該組織部位出現障礙。可以對異常部位以線狀連續照射光線，也可以以點狀進行照射。此時，在將導管的頂端向著靶部位彎曲的情況下，優選嚮導管頂端彎曲的方向照射。另外，當為側方照射型導管時，優選從導管的頂端彎曲的方向、即導管的內側側面照射。進行心房顫動的治療時，優選以線狀連續照射，進行電性肺靜脈(PV)隔離光動力學消融。光線通過光發射窗照射到心肌組織的靶部位後，利用設在光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極測定進行了光動力學消融部位的部位周圍的至少兩點的電位，測定任意點間的電位差。通過測定電位差，可以判斷進行了光動力學消融的部位的新的組織細胞是否壞死、即光動力學消融是否有效進行。通過以下的實施例來具體說明本發明，但本發明並不受這些實施例的限定。實施例1使用大鼠離體心肌組織通過早期光化學療法(TOT)而產生的心肌導電阻滯(半體內(EX VIVO))
樣品使用Wistar大鼠的離體右心室組織。感光性色素使用他拉泊芬鈉(Talaporfinsodium)，將其以4.3 μ g/ml溶解在灌流液中使用。灌流液使用蒂羅德(Tyrode)溶液(95%CO2,5% O2,370C )。激發光源使用中心波長為670.8nm的半導體雷射，照射條件為150 mff/cm2、3.5 J/cm2ο心肌導電阻滯實驗按照以下程序進行:
1.在深度麻醉下取出心臟，切下右心室壁；
2.將切下的組織用溶解有他拉泊芬鈉的蒂羅德溶液灌流2小時；
3.在心肌組織中設置3個雙極電極。一個用於電刺激(通電用)，剩餘的兩個用於電位測定(A和B)；
4.向電位測定用電極間以帶狀照射雷射進行TOT；
5.測定雷射照射中的電位測定用電極A和B的電位。圖10顯示半體內實驗系統。圖11顯示大鼠離體心肌組織中的電刺激部位與電位測定用電極和光照射部位的位置關`系。圖12 (a)和12 (b)分別顯示在PDT施行前和PDT施行5分鐘後的區域A和B中測定的傳播刺激波形。由圖中所示的結果判明如下。在PDT施行前，電刺激從部位A傳向部位B。而在PDT後，由於在光照射部位心肌組織的導電性消失，因此將部位A和部位B進行電隔離，在部位B測不到電信號。實施例2豬急性實驗(開胸):即時性傳導阻滯的驗證
使用豬(體重為15.4 kg)的左心耳組織作為樣品。感光性色素使用他拉泊芬鈉(Talaporfin sodium),以10mg/kg體重通過靜脈給藥對豬進行給藥。從給予感光性色素到光照射的間隔為30分鐘。使用中心波長為663nm的半導體雷射，照射條件如下:功率密度為5.2W/cm2、能量密度為208J/cm2，以光斑尺寸7mm Φ進行照射。圖13顯示使用豬的實驗系統。使用豬的即時性傳導阻滯的驗證實驗按照以下程序進行:
1.深度麻醉下開胸，露出左心耳；
2.在左心耳的心肌組織中設置3個雙極電極。一個用於電刺激(通電用)，剩餘的兩個用於電位測定(A和B)；
3.將他拉泊芬鈉以10mg/kg進行靜脈給藥；
4.自給藥起30分鐘後向電位測定用電極間的每個點以帶狀照射雷射，進行TOT；
5.測定雷射照射中的電位測定用電極B的電位；
6.由電信號的傳導延遲確認傳導性消失。圖14顯示照射部位與電極的配置。圖中，A和B顯示一個電位測定用電極，S顯示刺激用電極(通電用電極)。I 7顯示照射了雷射的區域，按照區域I 7的順序照射雷射。照射區域的長度為約30mm。
結果見圖15。最上部的線顯示照射前的測定用電極B中的電位波形，以下自上依次顯示從區域I到7照射後的測定用電極B中的電位波形。以電極A為反電極測定電位波形。從刺激用電極S傳導的電傳播，在電極B中可以作為電位波形的變化進行測定。在雷射照射前，刺激用電極S與測定用電極B之間的心肌組織沒有因光動力學消融而壞死，電從刺激用電極S以直線狀傳向測定用電極B。但是，若刺激用電極S與測定用電極B之間的心肌組織通過雷射照射的光動力學消融而壞死，則該壞死區域不導電。因此，隨著壞死區域的擴大，電沿壞死區域的外側迂迴傳導，因此確認到測定用電極B中的導電延遲。如圖所示，在電極雷射照射前，通過約30mm的照射路線得到約35.5毫秒的導電延遲，可以驗證急性的由PDT引起的導電性消失。產業實用性
本發明的導管可用於治療心房顫動等心律失常。符號說明 I導管；
2光發射窗；
3電極；
4光纖；
5反射鏡；
6a稜鏡；
6b GRIN 透鏡；
7照射方向監測用標誌物；
8雷射；
9導管裝置；
10雷射產生裝置；
11電位測定器；
12電位測定用電極；
13刺激電極(通電用電極)；
14擴增器；
15不波器；
16激勵器；
17心肌組織；
18信號記錄儀；
19計算機。本說明書中引用的所有出版物、專利和專利申請直接作為參考而納入本說明書中。
權利要求
1.導管，所述導管用於利用光化學反應進行心肌組織的光動力學消融、並在血管內或心臟內腔中使用，該導管具有用於向心肌組織的靶部位照射通過光纖傳輸的光線的光發射窗、以及位於光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極。
2.權利要求1所述的導管，該導管的頂端具有自由彎曲的結構。
3.權利要求1或2所述的導管，其中，位於光發射窗周圍的兩個電位測定用電極以夾持著光發射窗的方式進行設置。
4.權利要求1 3中任一項所述的導管,其中,光發射窗和光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極從導管頂端起以第I電位測定用電極、能夠嚮導管的側方照射光的光發射窗和第2電位測定用電極的順序設置，且使光線照射到導管的側方。
5.權利要求4所述的導管，其中，第I電位測定用電極呈圓頂形，第2電位測定用電極呈環形。
6.權利要求4或5所述的導管，其中，光發射窗呈環形或圓筒形。
7.權利要求4 6中任一項所述的導管，其中，在導管內部單獨或組合具有用於將通過光纖傳輸的光線反射到側方的、使光向任意方向反射的結構體。
8.權利要求7所述的導管，其中，使光向任意方向反射的結構體為反射鏡、稜鏡或透鏡、或它們中的至少兩個的組合。
9.權利要求1 3中任一項所述的導管，其中，頂端為球形的圓筒形的光發射窗存在於導管頂端部，由光纖傳輸的光線通過光發射窗相對於導管的長軸方向同軸照射，在光發射窗的周圍具有至少兩個面形狀的電位測定用電極，光線相對於導管的長軸向同軸方向照射。
10.權利要求1 9中任一項所述的導管，其中，在導管遠端附近還設有至少一個用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物，該標誌物的位置或形狀與來自導管的光線的照射方向有關。
11.權利要求10所述的導管，其中，標誌物相對於導管的長軸不對稱地配置。
12.權利要求10或11所述的導管，其中，用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物為線狀、帶狀或環狀，沿著導管的遠端部的外周以與導管的長軸交叉的方式安裝。
13.權利要求10 12中任一項所述的導管，其中，用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物為不透X線的標誌物。
14.權利要求10 13中任一項所述的導管，其中，用於從生物體外監測光線的照射方向的標誌物兼帶電位測定用電極。
15.權利要求1 14中任一項所述的導管，其中，光線為雷射或LED光。
16.導管光動力學消融裝置，該裝置包括:權利要求1 15中任一項所述的導管、產生用於照射到該異常導電部位或異常興奮發生部位的光線的裝置、以及將光線傳輸到上述異常導電部位的裝置，使用光動力學治療藥物、並使用該光動力學治療藥物的激發波長的光線作為光線，利用光動力學療法阻斷心肌的異常導電。
全文摘要
本發明提供一種導管和方法，所述導管用於利用光動力學療法阻斷心肌中的異常傳導或治療心律失常、並可以評價判定治療效果。一種導管，其用於利用光化學反應進行心肌組織的光動力學消融，在血管內或心臟內腔中使用，頂端具有自由彎曲的結構，該導管具有用於向心肌組織的靶部位照射通過光纖傳輸的光線的光發射窗和位於光發射窗周圍的至少兩個電位測定用電極。
文檔編號A61N5/06GK103108601SQ20118002108
公開日2013年5月15日 申請日期2011年2月25日 優先權日2010年2月26日
發明者荒井恆憲, 伊藤亞莉沙 申請人:學校法人慶應義塾