哌嗪化合物的水楊酸鹽和龍膽酸鹽的製作方法

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專利名稱：：哌嗪化合物的水楊酸鹽和龍膽酸鹽的製作方法哌噪化合物的水楊酸鹽和龍膽酸鹽相關申請的交叉參照本發明要求申請日為2005年9月12日的美國臨時專利申請60/716，066的優先權，該申請全文引入作為參考。發明領域本發明提供可用作一種或多種GPCR調節劑的鹽形式及其組合物。發明背景G蛋白偶合受體(GPCR)家族屬於最大的已知基因家族，佔人類基因組的1%以上，且涵蓋廣泛的生物學功能(包括各種自體分泌、外分泌和內分泌程序)的範圍。GPCR超家族也是製藥業工業最廣泛被探索用來發展治療化合物的基因家族。GPCR被分類成視紫質樣GPCR、分泌樣GPCR、cAMP受體、真菌交配信息素受體和代謝性穀氨酸受體家族。視紫質樣GPCR本身代表分布廣泛的蛋白質家族，包括激素、神經遞質和光受體，其全部通過與鳥嘌呤核苷酸結合(G)蛋白來轉導胞外信號。雖然視紫質樣GPCR的活化配體在結構及特性上廣泛變化，但它們的胺基酸序列極為類似，並認為具有包含7個跨膜(TM)跨越的a-螺旋並偶合至細胞內部的G蛋白的共同結構框架，所述G蛋白在激動劑結合時從受體解離，並引發或抑制二級信使的信號轉導機制。參見Lander等人，Nature409:860(2001);基礎及臨床藥理學，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001)。視紫質樣GPCR家族包括幾類受體，所述受體分布遍及中樞神經系統(CNS)及多個外周位點，且已經證實涉及多種CNS病症及神經精神病症。這樣的受體包括多巴胺("D")受體，血清素(5-幾色胺，"5HT，，)受體7種主要亞型中的6種(5HT"及H受體亞型為GPCR，而5HL受體亞型為配體門控Na7K+離子通道)。在脊推動物中樞神經系統中的多巴胺神經元涉及運動的開始與執行、情緒穩定的維持以及腦垂體功能的調節。結合至D受體的胞外結合溝的多巴胺活化G蛋白，D,及Ds受體亞型("Di-樣")連接至興奮性G-蛋白，而受體亞型2-4("D2-狀")連接至抑制性G-蛋白。G廣樣受體出現於腦部及平滑肌及突觸前神經末梢，並且當被激動劑結合時，對神經傳遞有抑制功效。特別地，G2受體豐富且廣泛分布於紋狀體、腦邊緣系統、丘腦、下丘腦及腦垂體腺。與D2受體結合的拮抗劑可抑制激動劑的結合，因而可抑制下遊信號轉導機制。D2受體的拮抗劑可用於治療精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症、雙相性精神障礙)，且顯示出對攻擊行為或躁動不安的短期鎮定用途(例如氨磺必利、氯氮平、氟哌啶醇、萘莫必利、匹莫齊特、瑞莫必利、螺哌隆、舒必利)，可用於治療藥物成癮；而D2受體的激動劑可用於治療帕金森氏病和抑制因垂體腺腫瘤引起的催乳激素分泌(例如阿樸嗎啡、溴隱亭、氫化麥角胺、吡貝地爾、會吡羅)，以及用於治療不寧腿症候群(RLS;例如普拉克索、羅匹尼羅)。參見基礎及臨床藥理學，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001);藥理學，第4版，Rang等人，英國愛丁堡HarcourtPublishersLtd.(2001)jSedvall等人，TheLancet,346:743-749，(1995);Hietala,TheLancet,346:1130-1131(1995);Kemppai織等人EurJNeurosci.，18:149-154(2003)。5-羥色胺廣泛存在於植物和動物中，其乃CNS及腸道的重要神經遞質和局部激素，涉及大量眾多生理途徑及病理生理途徑。結合至5HT受體的胞外結合溝的5-羥色胺活化G蛋白，已知5HL受體亞型連接至抑制性G-蛋白，而已知亞型2、4、6及7連接至興奮性G-蛋白。其中已知5HL受體亞型(至少已知5種)主要出現於腦部和腦血管，它們在該處介導神經抑制作用和血管收縮作用。5HL受體的特定激動劑可用於偏頭痛的治療(例如舒馬普坦)，以及用於緊張/焦慮的治療(例如丁螺環酮)，而拮抗劑則已被推薦用於治療精神病(例如螺哌隆、美賽西平)。此外，5HL受體亞型的調節涉及藥物成癮、阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、抑鬱、嘔吐和進食障礙。5HT2受體亞型(至少已知3種)遍及整個CNS以及多個外周位點，在那裡它們產生興奮性的神經元和平滑肌功效。5HT2受體拮抗劑應用於偏頭痛的治療(例如methisergide)，且實現可用於治療硬皮病及雷諾氏現象(例如ketanserin)。5耵3受體已知主要出現於外周神經系統，並用作為止吐劑(例如昂丹司瓊、託烷司瓊)。5HL受體出現於腦部及心臟、膀胱及胃腸道(GI)。在胃腸道內部，它們造成神經元的興奮，並介導5HT在刺激蠕動方面的作用。特定的5HT4受體拮抗劑可用於治療胃腸道障礙(例如甲氧氯普胺)。5HT受體亞型5(至少已知5種)、6及7也被發現遍及CNS，且許多為小分子藥物的可能標靶。特別地，5HL受體亞型涉及抑鬱、精神病、帕金森氏病、阿爾茲海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、偏頭痛、緊張/焦慮、進食障礙及嘔吐。參見基礎及臨床藥理學，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001);藥理學，第4版，Rang等人，英國愛丁堡(HarcourtPublishersLtd.(2001);Kleven等人，歐洲藥理學期刊，281:219-228(1995);U.S.Pat.No.5，162，375;Leone等人，神經學報告，9:2605-2608(1998);U.S.Pat.No.4，771，053;WO01/52855;DeVry等人，歐洲藥理期刊，357:1-8(1998);Wolff等人，歐洲藥理期刊，340:217-220(1997);Alfieri等人，英國癌症期刊，72:1013-1015(1995);Wolff等人，藥理學、生物化學及行為，52:571-575(1995);Lucot.歐洲藥理期刊，253:53-60(1997);U.S.Pat.No.5，824，680;U.S.Pat.No.4，687，772;Rasmussen等人，藥物化學年報，30:1-9(1995);WO00/16777;U.S.Pat.No.4，438，119;Millan，藥理與實驗治療學期刊，295:853-861(2000);WO93/04681;Miyamoto等人，CPNS研究藥物的目前見解，2:25(2000);Hagger等人,生物精神病學，34:702(1993);Sharma等人，精神藥理學期刊，18:128(1998);Lee等人,精神病學期刊，55:82(1994);Fujii等人，神經精神病學期刊，9:240(1997);Mason等人，Eur.J.Pharmacol"221:397(1992);Newman-Tancredi等人，神經藥理學，35:119(1996);Sumiyoshi等人，藥理學臨床期刊，20:386(2000);Carli等人，Eur.J.Pharmacol.,10:221(1998);Meneses等人，Neurobiol.Learn.Mem.，71:207(1999);以及Glen羅等人，神經科學及行為綜述14:3547(1990)。5HT在神經突觸的作用通過跨突觸前膜的Na7lT-介導的再攝取而終止。5HT再攝取抑制劑可用於治療抑鬱、緊張/焦慮、恐慌症、強迫觀念與行為障礙、進食障礙和社交恐懼症(例如西酞普蘭、氯米帕明、氟西丁、福伏沙明、茚達曲林、齊美利定)，且可用於治療偏頭痛、精神病、阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、藥物成癮、飲食障礙、硬皮病和雷諾氏現象、與蠕動調節相關的胃腸道病症和/或嘔吐。參見基礎及臨床藥理學，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001);藥理學，第4版，Rang等人，英國愛丁堡HarcourtPublishersLtd.(2001);Masson等人，Pharm.Rev.51:439(1999);此外，於上述各段的參考文獻。因此，期望提供一種化合物，所述化合物以適合對有需要治療前述障礙的患者給藥的形式調節GPCR。特別地，期望這樣的化合物顯示諸如良好的溶解度、穩定性及容易配製等額外特性。發明概述已經出人意外地發現，本發明的新穎的鹽形式及其組合物可用作為一種或多種GPCR的調節劑並具有用作為GPCR調節劑的期望特性。一般而言，此種鹽形式及其藥學上可接受的組合物可用於治療多種疾病或障礙或減輕其嚴重程度，所述疾病或障礙包括但不限於帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症和雙相性精神障礙)、抑鬱、緊張/焦慮、阿爾茲海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、恐慌症、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、藥物成癮、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病和雷諾氏現象、嘔吐、與蠕動調節有關的胃腸道病症、RLS、以及因垂體腺腫瘤引起的催乳激素分泌。附圖簡述圖1描繪了化合物2的X射線粉末衍射圖樣。圖2描繪了化合物3的X射線粉末衍射圖樣。圖3描繪了於500MHz、DMSO-d6中獲得的化合物2的111畫R光鐠。圖4描繪了於500MHz、DMSO-d6中獲得的化合物3的111NMR光鐠。圖5描繪了於500MHz、DMSO-d6中獲得的化合物l的111NMR光語。發明詳述本發明某些方面的一般性描述國際專利申請案PCT/EP/00/08190(國際公開號WO01/14330)描述了多種含丐l味的哌溱衍生物，包括化合物l(8-{4-[3-(5-氟-lH-丐l咮-3-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-曱基]-4H-苯並[1,4〗惡嗪-3-酮，如圖所示)，化合物1於治療模型中具有於D2受體的拮抗活性及針對5HT再攝取的抑制活性。此外，化合物1在對臨床相關的抗精神病劑、抗抑鬱藥和抗焦慮藥敏感的治療模型中以及對帕金森氏病具有活性。因此，化合物l可用於治療帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症、雙相性精神障礙)、抑鬱、緊張/焦慮、阿爾茲海默氏病、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、藥物成癮、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病和雷諾氏現象、嘔吐、與蠕動調節有關的胃腸道病症、RLS，並抑制因垂體腺腫瘤引起的催乳激素分泌。此外，化合物1在嚙齒類動物中誘發僵直性昏厥的傾向低，因此與現有抗精神病藥物相比，誘發錐體束外副作用的可能性較低。參見WO01/14330;vanderHeyden及Bradford。Behav.BrainRes,31:61(1988);vanderPoel等人，精神藥理學，97:147(1989);及Ungerstedt.ActaPhysiol.Scand.82:(suppl.367)69(1971)。已知非甾體抗炎藥可通過幹擾環氧合酶(COX)來抑制前列腺素的合成及花生四烯酸的其它相關代謝產物。有證據顯示在精神分裂症患者的腦部出現有超高活性的COX活性，並因此精神分裂症的成因中牽涉前列腺素途徑的異常。因此，不期望受任何特定理論的約束，認為使用由化合物1與能干擾前列腺素的產生或幹擾C0X酶的酸形成的鹽在患有精神分裂症或其它精神障礙的患者的治療中可提供額外益處和/或協同效果。參見Das及Khan.前列腺素Leukot必需脂肪酸58:165(1998)。一般而言，本發明提供化合物l的水楊酸鹽或龍膽酸鹽(2，5-二羥基苯甲酸鹽)。在某些實施方式中，本發明提供以化合物2表示的化合物1的水楊酸鹽本領域技術人員將意識到，水楊酸及化合物1經離子鍵合形成化合物2。預期化合物2可以多種物理形式存在。例如化合物2可呈溶液、懸浮液或固體形式。在某些實施方式中，化合物2呈固體形式。當化合物2呈固體形式時，該化合物可為無定形、結晶性或其混合物。在某些實施方式中，化合物2為結晶性固體。在其它實施方式中，化合物2為實質上不含無定形化合物2的結晶性固體。如此處所使用的，術語"實質上不含無定形化合物2"表示化合物未含顯著量的無定形化合物2。在某些實施方式中，存在有至少約95。/。重量比的結晶性化合物2。在本發明的其它實施方式中，存在有至少約99。/。重量比的結晶性化合物2。根據一個方面，化合物2具有實質上類似圖1所示的粉末X射線衍射圖樣。根據另一個實施方式，化合物2為結晶性，特徵在於其具有選自於約8.2、10.799或19.050度2-6的一或多個峰。根據另一個實施方式，本發明提供呈無定形固體的化合物2。無定形固體為本領域技術人員眾所周知，典型地是通過凍幹、熔化和由超臨界流體沉澱等方法製備。在其它實施方式中，本發明提供實質上不含雜質的化合物2。如此處所使用的，術語"實質上不含雜質"表示化合物未含顯著量的外來物質。這樣的外來物質包括過量的水楊酸、過量的化合物l、殘餘溶劑或任何其它可能來自於化合物2的製備和/或化合物2的分離的雜質。在某些實施方式中，存在有至少約95%重量比的化合物2。在本發明的其它實施方式中，存在有至少約99%重量比的化合物2。根據一個實施方式，化合物2以至少約97、97.5、98、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的數量存在，此處百分比是以組合物的總重為基準。根據另一個實施方式，化合物2含有不多於約2.0面積y。HPLC的總有機雜質，在某些實施方式中，相對於HPLC層析圖的總面積，總有機雜質不超過約1.5面積％HPLC。在其它實施方式中，化合物2含有不超過0.6面積y。HPLC的任意單一雜質，並且，在某些實施方式中，相對於HPLC層析圖的總面積，含有不超過於約O.5面積％HPLC的任意單一雜質。化合物2所示結構式也表示包括該結構的全部異構形式(例如對映異構形或構象形)。例如，在立體碳的R及S構型皆包括於本發明內。因此，本化合物的單一立體異構體以及對映異構和構象混合物皆在本發明的範圍內。此外，化合物2的全部互變異構形也在本發明的範圍內。此外，此處所示結構式也表示包括於一或多個同位素富集原子存在下才有差異的化合物。例如，具有本結構式但以氘或氚置換氫，或以"C-或"C-豐富碳置換碳的化合物也在本發明的範圍內。在某些實施方式中，本發明提供以化合物3表示的化合物1的龍膽酸鹽本領域技術人員將意識到，龍膽酸及化合物l經離子鍵合形成化合物3。預期化合物3可以多種物理形式存在。例如化合物3可呈溶液、懸浮液或固體形式。在某些實施方式中，化合物3呈固體形式。當化合物3呈固體形式時，該化合物可為無定形、結晶性或其混合物。在某些實施方式中，化合物3為結晶性固體。字其它實施方式中，化合物3為實質上不含無定形化合物3的結晶性固體。如此處所使用的，術語"實質上不含無定形化合物3"表示化合物不含顯著量的無定形化合物3。在某些實施方式中，存在有至少約95%重量比的結晶性化合物3。在本發明的其它實施方式中，存在有至少約99%重量比的結晶性化合物3。根據一個方面，化合物3具有實質上類似圖2所示的粉末X射線衍射圖樣。根據另一個實施方式，化合物3為結晶性，特徵在於其具有選自於約19.080、20.259或24.981度2-6的一或多個峰。根據另一個實施方式，本發明提供呈無定形固體的化合物3。無定形固體為本領域技術人員眾所周知，典型地是通過凍幹、熔化和由超臨界流體沉澱等方法製備。在其它實施方式中，本發明提供實質上不含雜質的化合物3。如此處所使用的，術語"實質上不含雜質，，表示化合物不含顯著量的外來物質。這樣的外來物質包括過量的水楊酸、過量的化合物l、殘餘溶劑或任何其它可能來自於化合物3的製備和/或化合物3的分離的雜質。在某些實施方式中，存在有至少約95%重量比的化合物3。在本發明的其它實施方式中，存在有至少約99%重量比的化合物3。根據一個實施方式，化合物3以至少約97、97.5、98、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的數量存在，此處百分比是以組合物的總重為基準。根據另一個實施方式，化合物3含有不多於約2.0面積。/。HPLC的總有機雜質，在某些實施方式中，相對於HPLC層析圖的總面積，總有機雜質不超過約1.5面積％HPLC。在其它實施方式中，化合物3含有不超過0.6面積。/nHPLC的任意單一雜質，並且，在某些實施方式中，相對於HPLC層析圖的總面積，含有不超過於約O.5面積％HPLC的任意單一雜質。化合物3所示結構式也表示包括該結構的全部異構形式(例如對映異構形或構象形)。例如，在立體碳的R及S構型皆包括於本發明內。因此，本化合物的單一立體異構體以及對映異構和構象混合物皆在本發明的範圍內。此外，化合物3的全部互變異構形也在本發明的範圍內。此外，此處所示結構式也表示包括於一或多個同位素富集原子存在下才有差異的化合物。例如，具有本結構式但以氘或氚置換氫，或以"C-或"C-豐富碳置換碳的化合物也在本發明的範圍內。提供本發明化合物的一般方法化合物1是根據PCT公開W001/14330詳細說明的方法製備的，該申請全文以引用方式併入此處。本發明的另一個方面提供製備化合物2的方法formulaseeoriginaldocumentpage16該方法包含下列步驟:提供化合物l:在適當溶劑中將化合物l與水楊酸混合；以及任選分離化合物2。適當的溶劑可溶解一種或多種反應組分，或者，適當的溶劑可有助於一種或多種反應組分的懸浮液的攪動。可用於本發明的適當的溶劑的實例為質子性溶劑、極性質子惰性溶劑或其混合物。在某些實施方式中，適當的溶劑包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些實施方式中，適當的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮，其中所述溶劑為無水或與水或庚烷組合。在其它實施方式中，適當的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、二乙二醇二曱醚、曱基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在另一個實施方式中，適當的溶劑為無水乙醇。根據另一個實施方式，本發明提供製備化合物2的方法HN該方法包含下列步驟:將化合物l:formulaseeoriginaldocumentpage2與適當溶劑組合，並加熱來形成其溶液；添加水楊酸至所述溶液；以及任選分離化合物2。在某些實施方式中，將化合物l加熱溶解於適當的溶劑中。在某些實施方式中，化合物l於約60n溶解。在其它實施方式中，化合物l於約4o'c溶解。在其它實施例中，化合物i於約4ox:至約60x:之間的溫度溶解。在其它實施方式中，化合物l在合適溶劑的回流溫度下溶解於所述合適溶劑。在其它實施方式中，化合物l未經加熱而溶解。在某些實施方式中，化合物l的溶液於添加水楊酸之前過濾。在其它實施方式中，化合物l的溶液在添加水楊酸之前未經過濾。在某些實施方式中，化合物1的溶液加熱至約40TC至約60X:之間的任何溫度，隨後於加入水楊酸前，將溶液冷卻至約20。C至約40X:之間的任何較低溫度。在其它實施方式中，將化合物1的溶液加熱至約401C至約60TC之間的任何溫度，隨後於加入水楊酸前，溶液並未冷卻至任何較低溫度。在某些實施方式中，約1當量水楊酸添加至化合物1獲得化合物2。在其它實施方式中，添加少於1當量水楊酸至化合物1獲得化合物2。於另一個其它實施例中，添加大於l當量水楊酸至化合物1獲得化合物2。在其它實施方式中，添加約l.0至約1.2當量水楊酸至化合物1來獲得化合物2。在其它實施例中，添加約O.9至約1.l當量水楊酸至化合物l獲得化合物2。在另一實施方式中，添加約O.99至約1.Ol當量水楊酸至化合物1獲得化合物2。將意識到水楊酸可添加至呈任意合適形式的化合物1與適當溶劑的混合物中。例如，水楊酸可呈固體、或呈於適當溶劑的溶液或懸浮液形式添加。適當的溶劑可為與化合物l組合的相同合適溶劑或可為不同溶劑。在某些實施方式中，在添加至化合物l之前，將水楊酸與適當的溶劑組合。根據另一個實施方式，水楊酸呈於適當溶劑中的溶液添加。在其它實施方式中，水楊酸溶解於其中的適當溶劑為極性質子性溶劑或極性質子惰性溶劑。這樣的溶劑包括醇類、醚類及酮類。這樣的溶劑的實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、二乙二醇二曱醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些實施方式中，適當的溶劑選自前述的那些溶劑且是無水的。在其它實施方式中，適當的溶劑選自於前述溶劑，且為與水或庚烷的混合物。在另一個實施方式中，適當的溶劑為無水乙醇。在某些實施方式中，所得含化合物2的混合物被冷卻。在某些實施方式中，含化合物2的混合物被加熱至高於約20X:，允許混合物冷卻至約20TC。在其它實施方式中，含化合物2的混合物被冷卻至低於20匸。在某些實施方式中，含化合物2的混合物在添加至化合物1的前被冷卻至約-15'C至約0r。在某些實施方式中，化合物2從混合物中沉澱出。在另一個實施例中，化合物2由混合物結晶。在其它實施方式中，化合物2於溶液加入籽晶(即添加化合物2的晶體至溶液中)後由溶液結晶。在其它實施方式中，化合物2從溶液中結晶至浸沒於溶液內的玻璃料上。在其它實施方式中，間改變)後從溶液中結晶。在某些實施方式中，化合物2以攪動(例如攪拌)結晶。在其它實施方式中，化合物2未經攪動而結晶。在某些實施方式中，當加入適當可相溶混的反溶劑時，化合物2從溶液中結晶。於另一個實施方式中，適當可相溶混的反溶劑為庚烷。如上文一般性說明，化合物2任選可被分離。將意識到化合物2可通過本領域技術人員已知的任意合適的物理手段而分離。在某些實施方式中，沉澱的固體化合物2通過過濾而從上清液分離。在其它實施方式中，沉澱的固體化合物2通過傾析上清液而從上清液分離。在其它實施方式中，所分離的化合物2任選用適當的溶劑洗滌。在某些實施方式中，此溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。在其它實施方式中，在除去上清液後，所分離的化合物2未經洗滌。在某些實施方式中，所分離的化合物2在環境壓力下於空氣中乾燥。在某些實施方式中，所分離的化合物2在減壓下乾燥。在某些實施方式中，所分離的化合物2在減壓下乾燥，其中該壓力為約O.05託至約50託。在優選的實施方式中，所分離的化合物2在減壓下乾燥，其中該壓力為約25託。在本發明的另一個方面中，未從混合物中分離化合物2。在其它實施方式中，在所得的化合物3中，水楊酸與所得化合物l的比約為O.8至約2.0。在某些實施方式中，該比例約為O.9至約1.2。在其它實施方式中，該比例約為O.94至約1.06。本發明的另一方面提供一種製備化合物3的方法formulaseeoriginaldocumentpage20該方法包含下列步驟提供化合物l:在適當的溶劑中將化合物l與龍膽酸組合；以及任選分離化合物3。適當的溶劑可溶解一種或多種反應組分，或者，適當的溶劑可有助於一種或多種反應組分的懸浮液的攪動。可用於本發明的適當的溶劑的實例為質子性溶劑、極性質子惰性溶劑或其混合物。在某些實施方式中，適當的溶劑包括醚、S旨、醇、酮或其混合物。在某些實施方式中，適當的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮，其中所述溶劑為無水或與水或庚烷組合。在其它實施方式中，適當的溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在另一個實施方式中，適當的溶劑為無水乙醇。根據另一個實施方式，本發明提供製備化合物3的方法與適當的溶劑混合，並加熱形成其溶液；添加龍膽酸至該溶液中；以及任選分離化合物3。在某些實施方式中，將化合物l加熱溶解於適當的溶劑中。在某些實施方式中，化合物1於約60X:溶解。在其它實施方式中，化合物l於約HN該方法包含下列步驟:將化合物l:例中，化合物i於約4or至約6ox:之間的溫度溶解。在其它實施方式中，化合物l在合適溶劑的回流溫度下溶解於所述合適溶劑。在其它實施方式中，化合物l未經加熱而溶解。在某些實施方式中，化合物l的溶液於添加龍膽酸之前過濾。在其它實施方式中，化合物l的溶液在添加龍膽酸之前未經過濾。在某些實施方式中，化合物l的溶液加熱至約40lC至約6(rC之間的任何溫度，隨後於加入龍膽酸前，將溶液冷卻至約20X:至約40r之間的任何較低溫度。在其它實施方式中，將化合物i的溶液加熱至約4or;至約60'C之間的任何溫度，隨後於加入龍膽酸前，溶液並未冷卻至任何較低溫度。在某些實施方式中，約1當量龍膽酸添加至化合物1獲得化合物3。在其它實施方式中，添加少於1當量龍膽酸至化合物1獲得化合物3。於另一個其它實施例中，添加大於1當量龍膽酸至化合物1獲得化合物3。在其它實施方式中，添加約l.O至約l.2當量龍膽酸至化合物1來獲得化合物3。在其它實施例中，添加約O.9至約1.l當量水楊酸至化合物l獲得化合物3。在另一實施方式中，添加約O.99至約1.Ol當量龍膽酸至化合物1獲得化合物3。將意識到龍膽酸可添加至呈任意合適形式的化合物1與適當溶劑的混合物中。例如，龍膽酸可呈固體、或呈於適當溶劑的溶液或懸浮液形式添加。適當的溶劑可為與化合物l組合的相同合適溶劑或可為不同溶劑。在某些實施方式中，在添加至化合物l之前，將龍膽酸與適當的溶劑組合。根據另一個實施方式，龍膽酸呈於適當溶劑中的溶液添加。在其它實施方式中，龍膽酸溶解於其中的適當溶劑為極性質子性溶劑或極性質子惰性溶劑。這樣的溶劑包括醇類、醚類及酮類。這樣的溶劑的實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些實施方式中，適當的溶劑選自前述的那些溶劑且是無水的。在其它實施方式中，適當的溶劑選自於前述溶劑，且為與水或庚烷的混合物。在另一個實施方式中，適當的溶劑為無水乙醇。在某些實施方式中，所得含化合物3的混合物被冷卻。在某些實施方式中，含化合物3的混合物被加熱至高於約20。C，允許混合物冷卻至約20'C。在其它實施方式中，含化合物3的混合物被冷卻至低於20'C。在某些實施方式中，含化合物3的混合物在添加至化合物1的前被冷卻至約-15'C至約0'C。在某些實施方式中，化合物3從混合物中沉澱出。在另一個實施例中，化合物3由混合物結晶。在其它實施方式中，化合物3於溶液加入籽晶(即添加化合物3的晶體至溶液中)後由溶液結晶。在其它實施方式中，化合物3從溶液中結晶至浸沒於溶液內的玻璃料上。在其它實施方式中，間改變)後從溶i中結晶。在某些實施方式中，化合^3以攪動,(例如攪拌)結晶。在其它實施方式中，化合物3未經攪動而結晶。在某些實施方式中，當加入適當可相溶混的反溶劑時，化合物3從溶液中結晶。於另一個實施方式中，適當可相溶混的反溶劑為庚烷。如上文一般性說明，化合物3任選可被分離。將意識到化合物3可通過本領域技術人員已知的任意合適的物理手段而分離。在某些實施方式中，沉澱的固體化合物3通過過濾而從上清液分離。在其它實施方式中，沉澱的固體化合物3通過傾析上清液而從上清液分離。在其它實施方式中，所分離的化合物3任選用適當的溶劑洗滌。在某些實施方式中，此溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。在其它實施方式中，在除去上清液後，所分離的化合物3未經洗滌。在某些實施方式中，所分離的化合物3在環境壓力下於空氣中乾燥。在某些實施方式中，所分離的化合物3在減壓下乾燥。在某些實施方式中，所分離的化合物3在減壓下乾燥，其中該壓力為約O.05託至約50託。在優選的實施方式中，所分離的化合物3在減壓下乾燥，其中該壓力為約25託。在本發明的另一個方面中，未從混合物中分離化合物3。在其它實施方式中，在所得的化合物3中，龍膽酸與所得化合物l的比約為O.8至約2.0。在某些實施方式中，該比例約為O.9至約1.2。在其它實施方式中，該比例約為O.94至約1.06。化合物及藥學上可接受的組合物的用途如前文所討論的，本發明提供化合物，其可用作為D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成的調節劑，且在用於精神病、抑鬱、緊張/焦慮和帕金森氏病的臨床相關模型中顯示可用性。在某些實施方式中，本發明化合物可用作為D2受體亞型、5HT再攝取或前列腺素合成中的一者或多者的調節劑。在其它實施方式中，本發明化合物可用於精神病、抑鬱、緊張/焦慮和帕金森氏病的治療。因此，在本發明的另一方面中，提供了藥學上可接受的組合物，其中這樣的組合物包含化合物2、化合物3或其混合物以及任選包含藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑。在某些實施方式中，這些組合物任選進一步包含一種或多種其它治療劑。如上文說明的，本發明藥學上可接受的組合物額外包含藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑，如此處所使用，包括如適用於期望的特殊劑型的任意以及全部溶劑、稀釋劑或其它液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。雷明頓製藥科學，第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.)EastonPa.,1980年)公開了多種可用於配製藥學上可接受組合物的載體及用於其製備的已知技術。除了到目前為止作為諸如通過產生任何非期望的生物學效果，或以有害方式與藥學上可接受的組合物的任意其它成分交互作用，因而與本發明的鹽不相容的任意常規載體介質外，預期其使用涵蓋於本發明的範圍內。某些可用作為藥學上可接受的載體的材料的實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖類諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽糖；明膠；滑石；賦形劑諸如可可脂及栓劑蠟；油類諸如花生油、棉籽油；葵花籽油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；甘醇類；諸如丙二醇或聚乙二醇；酯類諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；緩衝劑諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等張食鹽水；林格溶液；依據製劑師的判斷，乙醇及磷酸鹽緩沖溶液及其它無毒可相容的潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑及香料、防腐劑及抗氧化劑也可存在於本組合物。在另一方面中，提供一種治療與D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成相關障礙或減輕其嚴重程度，和/或治療精神病、抑鬱、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病或減輕其嚴重程度的方法，包含對有此需要的個體給予有效量的化合物2、化合物3或其混合物。在本發明的某些實施例中，"有效量"的化合物或其藥學上可接受的組合物為可有效治療與D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成相關病症或減輕其嚴重程度，和/或治療精神病、抑鬱、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病或減輕其嚴重程度的有效用量。在其它實施方式中，"有效量"的化合物為用作D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成中的一者或多者的調節劑的用量。"有效量"的化合物可實現期望的治療及/或預防效果，諸如可導致與D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成調節中的一者或多者相關聯的疾病的預防，或疾病相關症狀的減少，和/或與精神病、抑鬱、緊張/焦慮、和/或帕金森氏病相關聯疾病的預防或相關症狀的減少的用量。根據本發明方法的化合物及組合物可使用任何給藥量及任意給藥途徑進行給藥以有效治療與D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成相關病症或減輕其嚴重程度，和/或治療精神病、抑鬱、緊張/焦慮、及/或帕金森氏病或減輕其嚴重程度。所需確切用量依據個體的種族、年齡及一般情況、感染嚴重程度、特定藥物、其給藥方式等因個體而異。本發明化合物優選配製成容易給藥且劑量均勻的單位刑型(例如片劑、膠嚢劑或安瓿)。如此處使用的，表述"單位劑型"是指適合於接受治療患者的實體分開的藥劑單位。然而應明白的是，本發明的鹽及組合物的每日總用量將由主治醫師在良好的醫學判斷範圍內決定。任何特定患者或特定有機體的特定有效劑量水平將依據多項因素決定，包括待治療的障礙及障礙嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；病人年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；給藥時間、給藥途徑及所使用的特定化合物的排洩速率；治療期限；與所使用的特定化合物組合使用或同時使用的藥物等醫藥領域眾所周知的各項因素。如此處使用的，術語"病人，，表示動物，優選為哺乳動物，並最優選為人類。依據所治療的感染的嚴重程度而定，本發明的藥學上可接受的組合物可經口、鼻、直腸、腸道外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(例如通過散劑、軟骨劑或滴劑)、頰等途徑而給予人類及其它動物。在某些實施方式中，本發明的鹽可以約O.01rag/Kg至約50mg/Kg且優選從約lmg/Kg至約25mg/Kg個體體重/日的劑量水平，每日一次或每日多次經口或腸道外給藥來獲得期望的治療效果。用於經口或鼻給藥的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳液劑、微乳劑、溶液劑、懸浮劑、氣溶膠劑、凝膠劑、糖漿劑和酏劑。除了活性鹽的外，液體劑型可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基曱醯胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物也包括輔劑諸如溼潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。噴霧劑典型地包含活性物質於生理上可接受的水性溶劑或非水性溶劑的溶液或細分懸浮液，並通常是以單劑或多劑數量呈無菌形式存在於密封容器內，密封容器可呈藥筒形式或再填裝形式藉助霧化裝置使用。或者，密封容器可為單位分配裝置，諸如單劑經鼻吸入器、或配備有劑量閥的噴霧劑分配器，一旦容器的內容物用盡後其即被拋棄。當劑型包含噴霧劑分配器時，其將含有藥學上可接受的推進劑。噴霧劑劑型也可呈泵噴霧器形式。注射用製劑例如無菌注射用水性懸浮液劑或油性懸浮液劑可根據已知技術使用適當的分散劑或潤溼劑和懸浮劑配製。無菌注射用製劑也可為在無毒腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑、懸浮液劑或乳劑，例如於l，3-丁二醇中的溶液劑。在可應用的可接受的載體和溶劑中有水、U.S.P.的林格溶液和等張氯化鈉溶液。此外，常規使用固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的固定油，包括合成的一酸甘油酯或二酸甘油酯。此外諸如油酸的脂肪酸可用於製備注射劑。注射用製劑例如可通過通過細菌阻留過濾器過濾而滅菌，或可通過摻混滅菌劑而滅菌，滅菌劑呈無菌固體組合物形式，其可於使用前溶解或分散在無菌水或其它無菌注射用介質中。為了延長本發明化合物的效果，經常期望減慢化合物從皮下注射或肌肉注射的吸收。可通過使用具有不良水中溶解度的結晶性材料或無定型材料的液體懸浮液來實現。化合物的吸收速率則取決於其溶解速率，繼而，又取決於晶體大小及結晶形式。或者，腸道外給藥化合物形式的延遲吸收可通過將化合物溶解或懸浮於油性栽體中實現。可通過形成化合物於可生物降解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯的微嚢基體製成注射用儲庫劑型。取決於化合物對聚合物的比例及所使用的特定聚合物的性質，可以控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實施例包括聚(原酸酯類)及聚(酐類)。儲庫注射用製劑也可通過將化合物捕捉於與身體組織可相容的脂質體或微乳液中而製備。典型腸道外組合物是由化合物或其生理上可接受的鹽於無菌水性載體或非水性或腸道外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或懸浮液所組成。或者，溶液可經凍幹，並於給藥前用適當溶劑重新配製。直腸給藥或陰道給藥用組合物可方便地呈栓劑、陰道栓、陰道用片劑、發泡劑或灌腸劑等劑型給藥。直腸或陰道給藥用的組合物優選為栓而製備，所述賦形劑或載體諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們於環境溫度為固體，但於體溫為液體，因此在直腸或陰道腔內熔解而釋放出活性化合物。口服給藥用的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列添加劑混合a)填充劑或增量劑諸如澱粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和矽酸；b)粘合劑諸如羧基甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)溼潤劑諸如甘油；d)崩解劑諸如瓊脂、碳酸鉀、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽類和碳酸鈉；e)溶液延遲劑諸如石蠟；f)吸收加速劑諸如季銨鹽類；g)加溼劑諸如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑諸如高冷土及皂土；以及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鉤、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑及丸劑的情況下，劑型也包含緩沖劑。適合經頰或經舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑及軟錠劑，其中活性成分與載體諸如糖及阿拉伯膠、西黃蓍膠或明膠和甘油一起配製。類似形式的固體組合物也可使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇類等賦形劑作為軟和硬明膠填充膠嚢的填充劑。片劑、糖錠、膠嚢劑、丸劑及顆粒劑的固體劑型可製備成有包衣及外殼諸如腸包衣及其它藥物製劑領域眾所周知的包衣。它們也任選可含有乳濁劑，並也可為只於或偏好於腸道的某個部位，任選可以延遲方式釋放活性成分的組合物。有用的包埋組合物的實例包括聚合物物質和蠟。類似類型的固體組合物也可使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇類等賦形劑作為軟和硬明膠填充膠嚢的填充劑。活性鹽還可與一種或多種前述賦形劑呈微嚢形式。片劑、糖錠、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可製備成有包衣及外殼諸如腸包衣、釋放控制包衣及其它藥物製劑領域眾所周知的包衣。在這樣的固體劑型中，化合物2可與諸如蔗糖、乳糖或澱粉等至少一種惰性稀釋劑混合。此種劑型如同常規操作也包含除惰性稀釋劑以外的其它物質，例如製片潤滑劑和其它製片助劑諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊劑、片劑及丸粒的情況下，劑型也包含緩沖劑。它們任選可包含乳濁劑，也可為只於或偏好於腸道的某個部位，任選可以延遲方式來釋放活性成分的組合物。有用的包埋組合物的實例包括聚合物物質及蠟。口服給藥用組合物可例如通過片劑或膠囊劑製劑的外包衣來保護活性成分通過消化道時不會降解。根據本發明，化合物2和化合物3呈延長釋放組合物而提供。此種延遲釋放組合物包含化合物2和/或化合物3與延遲釋放成分的組合。此種組合物允許化合物2和/或化合物3進入下胃腸道乾向釋放；例如釋放入小腸、大腸、結腸和/或直腸。在某些實施方式中，包含化合物2和/或化合物3的延遲釋放組合物進一步包含腸衣或pH依賴性包衣，諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素和其它鄰苯二曱酸酯類(例如聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、曱基丙烯酸酯(Eudragits))。或者，延遲釋放組合物通過提供pH敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微嚢或可通過水解進行降解的聚合物來提供於小腸和/或結腸的控制釋放。延遲釋放組合物可使用疏水性或膠凝賦形劑或包衣配製。結腸遞送可進一步通過下列包衣提供，所述包衣通過細菌酶諸如澱粉酶或果膠而消化；通過pH依賴性聚合物而消化；通過隨著時間而溶脹的水凝膠塞(Pulsincap)而消化；通過時間依賴性水凝膠包衣而消化；和/或通過連接至偶氮芳香鍵的丙烯酸包衣而消化。本發明化合物的局部或透皮用給藥劑型包括軟骨劑、糊劑、乳骨劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體以及任意所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用製劑、耳用滴劑和眼用滴劑也預期涵蓋於本發明的範圍。此外，本發明涵蓋使用經皮貼劑，其具有以控制方式提供化合物至身體的額外優勢。此種劑型可通過將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。也可使用吸收促進劑來增加化合物跨皮膚的流通量。所述的速率可以通過提供分散於聚合物基質或凝膠中來控制。依據給藥方法而定，組合物可含有0.iy。至99。/。(w/w)，優選0.l-600/"w/w)，更優選O.2-20°/重量比和最優選0.25。/。至12y。(w/w)的化合物2和/或化合物3。如上文一般性說明，本發明的鹽可用作為D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成中的一或多者的調節劑，因此，本發明進一步涉及治療(例如減輕、治癒、預防)與D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成中的一或多者調節相關的疾病或障礙的方法。在一個實施方式中，本發明的鹽類或組合物為D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成中的一或多者的調節劑，因此，不期望受特定理論所限，本化合物及組合物特別可用於其中在疾病、病症或障礙中牽涉D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成中的一或多者的調節的疾病、病症或障礙的治療或減輕其嚴重程度。當在特定疾病、病症或障礙牽涉D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成中的一或多者的調節時，所述疾病、病症或障礙也稱作為"D受體、5HT受體、5HT再攝取或前列腺素合成介導的疾病"或疾病症狀。在某些實施方式中，本發明的鹽類及組合物提供治療或減輕一種或多種障礙的嚴重程度的方法，包括但不限於帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症和雙相性精神障礙)、抑鬱、緊張/焦慮、阿爾茲海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、恐慌症、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、藥物成癮、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病、雷諾氏現象、嘔吐、與蠕動調節有關的胃腸道病症、RLS、或因垂體腺肺瘤引起的催乳激素分泌，其中所述方法包含給予患者化合物2和/或化合物3，或其組合物。還將認識到，本發明的鹽及藥學上可接受的組合物可用於組合治療，換言之，所述鹽及其藥學上可接受的組合物可與一種或多種其它期望的治療或醫療程序同時、之前或隨後給予。在組合治療方案中應用的療法(治療或程序)的特定組合將考慮期望的治療和/或程序以及欲實現的療效的相容性。還將認識到，使用的療法可達成對相同障礙的期望效果(例如本發明化合物可與另一種用來治療相同障礙的藥劑同時給藥)，或它們可實現不同效果(例如任意副作用的控制)。如此處使用，正常給予治療或預防特定疾病或病症的其它治療劑已知"適合用於接受治療的疾病或病症"。存在於本發明的組合物中的其它治療劑的用量不大於以包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物形式正常給藥的用量。優選地，存在於本發明公開的組合物中的其它治療劑的量為一般存在於包含該藥劑作為唯一治療活性成分的組合物中的用量的約50%至100%。本發明的另一方面涉及調節於生物樣本或患者體內的D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成活性，該方法包含對患者給予化合物2和/或化合物3，或其組合，或使該生物樣本與化合物2或其組合接觸。如此處使用的術語"生物樣本，，包括但不限於細胞培養或其萃取物；得自哺乳動物的解剖材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其萃取物。在生物樣本的D受體、5HT受體、5HT再攝取及前列腺素合成活性的調節可用於本領域技術人員已知的各項目的。這樣的目的的實例包括但不限於生物測定。可有效用於治療上文列舉的障礙的化合物2和/或化合物3的用量取決於待治療的障礙的性質及嚴重程度及有需要的病人的體重。然而，70公斤成人的單一單位劑量通常每日含有O.01至100mg，例如O.l至50mg、且優選O.5至16mg本發明化合物。單位劑量每日給藥l次或多於l次，例如每日2、3、或4次，通常為每日1至3次，且更優選每日1次或2次。應認識到，上文陳述的劑量範圍是作為化合物2和/或化合物3給予成人的指南提供的。給予例如嬰兒或兒童的用量可由開業醫師或本領域從業人員決定，可能比給予成人的劑量更低或相等。單位劑量優選以膠嚢劑或片劑形式提供。本發明各方面的全部特徵可做必要的調整修正而適用於全部其它方面。為了更完整地理解本發明，例舉出下列實施例。應該了解這樣的實施例僅為舉例說明目的，而絕非以任何方式限制本發明。實施例一般程序粉末X-射線衍射圖樣是通過MiniflexDiffractionSystem獲得的。粉末樣本沉積於零背景經過拋光的矽樣本固定器上。使用於O.45千瓦配備有NiK(3濾鏡以2度/分鐘由3.00至40.00度2-6掃描的標準焦點銅X光管用作為X光源。使用Jade6.O軟體進行數據處理。質子核磁共振CHNMR)光i普得自BrukermodelAvancDRX-500MHzNMR光傳儀，配備有5毫米QNP探頭。將約5-25mg各化合物溶解於0.6mlDMSO-d6(99.9%D),含有O.05%TMS作為內部參考標準。NMR光譜是使用30度脈沖以脈衝延遲20秒，32k數據點，64掃描而於500.133MHz記錄。具有O.3Hz線加寬的指數窗口函數應用於16k數據點，以處理數據而無零填補，TMS被作為O.00ppm。化合物2的製備方法A將化合物l(50mg)在無水乙醇(4ml)中調成淤漿並加熱至40X:獲得一澄清溶液。向此溶液中加入16.3mg水楊酸(0.99當量)。所得溶液冷卻至20X:並用磁攪棒攪拌。將玻璃料倒入反應器內，溶液上方的頂空壓力於760託至約400託間循環16小時。此操作產生兩個相與玻璃反應器接觸的油相和玻璃料上的固相。玻璃料上的固體在231C風乾，通過X-射線衍射(圖1)分析發現其為結晶性化合物2。表l.化合物2的X-射線衍射峰tableseeoriginaldocumentpage33方法B或者，用下述方式製備化合物2:將化合物l(500mg)於16ml無水乙醇中調成淤漿，加熱至601C獲得一澄清溶液。溶液通過O.45微米過濾器過濾並冷卻至40t:。向此溶液中加入164mg水楊酸(1，O當量)溶於4ml乙醇中的溶液。加入化合物2的固體籽晶(lmg)，淤漿於約20X:至約40'C的溫度攪拌24小時。然後過濾淤漿，固相於25'C及約25託乾燥。千燥固體(372mg，56.r/。產率)通過X-射線衍射和111醒R光鐠(圖3)進行表徵，發現該固體為結晶性化合物2。龍膽酸鹽3的製備方法A將化合物l(50mg)於無水乙醇(4ml)中調成淤漿及加熱至40X:獲得一澄清溶液。向此溶液內加入18.2mg龍膽酸(1.0當量)。所得溶液冷卻至20t:並用磁攪棒攪拌。將玻璃料倒入反應器內，溶液上方的頂空壓力在760託至約400託間循環16小時。此操作獲得兩個固相一相於玻璃反應器內，第二相於玻璃料上。玻璃料上的固體在23X:風乾，通過X-射線衍射分析(圖2)發現該固體為結晶性化合物3。下表2列出對化合物3觀察得到的X-射線衍射峰，其中各個數值以度2-6表示。表2.化合物3的X-射線衍射峰tableseeoriginaldocumentpage34方法B另外，龍膽酸鹽3用下述方式製備將化合物l(500mg)於16ml無水乙醇中調成淤漿，加熱至60X:獲得一澄清溶液。溶液通過O.45微米過濾器過濾並冷卻至40C。加入182mg龍膽酸(1.Q當量)溶於4ml乙醇的溶液，溶液於約20'C及約40r:溫度攪拌16小時。在此期間，結晶出固相。然後過濾淤漿，固相於25X:和約25託乾燥。乾燥固體(355mg，52.0%產率)通過X-射線衍射和NMR光鐠(圖4)進行表徵，發現其為結晶性化合物3。水中溶解度通過於4ml玻璃螺帽小瓶中混合過量固體鹽和約2ml去離子水，並於一末端/末端旋轉器上平衡至少24小時測定水中溶解度。所得懸浮液通過O.22微米PVDF過濾器過濾，並通過高壓液相色語用紫外光相對於化合物l的標準品定量分析。化合物2的水中溶解度於pH5.8為1.6mg/ml(游離鹼當量)，而化合物3的溶解度於pH5.8為0.5mg/ml(游離鹼當量)。NMR結果將水楊酸信號與龍膽酸信號的積分與化合物1的獨特峰比較(圖5)，獲得在化合物2及化合物3中每個酸與化合物1的摩爾比。結果概述於下表l。表l抗衡離子摩爾比Wt^抗衡離子M.W.化合物l(游離鹼)一一422.5水楊酸0.718.8138.1龍膽酸0.821.6154.權利要求1.化合物2。2.權利要求l的化合物,3.權利要求2的化合物:4.權利要求3的化合物物2的結晶性固體。5.權利要求l的化合物，6.製備化合物2的方法:該方法包含下列步驟提供化合物l:其中該化合物呈固體形式。其中該化合物為結晶性的。其中該化合物為實質上不含無定形化合其中該化合物實質上不含雜質。formulaseeoriginaldocumentpage2在適當的溶劑中將化合物l與水楊酸混合；以及任選分離化合物2。7.權利要求6的方法，其中該適當的溶劑為質子性溶劑、極性質子惰性溶劑或其混合物。8.製備化合物2的方法該方法包含下列步驟:將化合物l:與適當的溶劑混合，並加熱形成其溶液;添加水楊酸至該'溶液；以及任選分離化合物2。9.化合物3:10.權利要求9的化合物，其中該化合物呈固體形式。11.權利要求10的化合物，其中該化合物為結晶性的。12.權利要求ll的化合物，其中該化合物為實質上不含無定形化合物3的結晶性固體。13.權利要求9的化合物，其中該化合物實質上不含雜質。14.製備化合物3的方法在適當的溶劑中將化合物l與龍膽酸混合；以及任選分離化合物3。15.權利要求14的方法，其中該適當的溶劑為質子性溶劑、極性質子惰性溶劑或其混合物。16.製備化合物3的方法該方法包含下列步驟:提供化合物l:N.4formulaseeoriginaldocumentpage5該方法包含下列步驟將化合物l:與適當的溶劑混合，並加熱形成其溶液;添加龍膽酸至該溶液；以及任選分離化合物3。17.藥學上可接受的組合物，包含化合物2:formulaseeoriginaldocumentpage5或化合物3:formulaseeoriginaldocumentpage6或其混合物以及藥學上可接受的載劑、輔劑或賦形劑。18.權利要求17的組合物，其中該組合物為延遲釋放組合物。19.在生物樣本中調節一種或多種GPCR的方法，其包含使該生物樣本與如權利要求l-9任一項所述的化合物接觸。20.治療選自如下一種或多種障礙或減輕其嚴重程度的方法帕金森氏病、精神病包括精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症、雙相性精神障礙、抑鬱、緊張/焦慮、阿爾茲海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、恐慌症、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、藥物成癮、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病、雷諾氏現象、嘔吐、與蠕動調節有關的胃腸道病症、RLS、或因垂體腺腫瘤引起的催乳激素分泌，其中該方法包括給予患者權利要求17的組合物。21.權利要求20的方法，其中該障礙為帕金森氏病。22.權利要求20的方法，其中該病症為選自精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症和雙相性精神障礙的精神病。23.權利要求20的方法，其中該障礙為憂鬱症、緊張/焦慮、恐慌症、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、藥物成癮或社交恐懼症。24.權利要求20的方法，其中該障礙為攻擊行為或躁動不安。25.權利要求20的方法，其中所述障礙為阿爾茲海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、偏頭痛、硬皮病、雷諾氏現象、嘔吐、與蠕動調節有關的胃腸道病症、RLS、或因垂體腺腫瘤引起的催乳激素分泌。26.化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療選自如下的一種或多種障礙，或者減輕其嚴重程度帕金森氏病、精神病包括精神分裂症、躁狂症、精神病性抑鬱症、雙相性精神障礙、抑鬱、緊張/焦慮、阿爾茲海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、恐慌症、強迫觀念與行為障礙、進食障礙、藥物成癮、社交恐懼症、攻擊行為或躁動不安、偏頭痛、硬皮病、雷諾氏現象、嘔吐、與蠕動調節有關的胃腸道病症、RLS、或因垂體腺腫瘤引起的催乳激素分泌，其中使用的該化合物為如權利要求1或9所述的化合物。全文摘要本發明提供用作一種或多種GPCR的調節劑的具有下式的鹽形式及其組合物，其中R為H或OH，其具有作為該種調節劑的期望特性。文檔編號C07C65/05GK101263138SQ200680033363公開日2008年9月10日申請日期2006年9月12日優先權日2005年9月12日發明者C·R·迪奧利奧,E·C·愛恩斯伯格,K·阿里,M·B·法齊,S·M·沙,S·S·德施穆克,W·杜林申請人:索爾瓦藥物有限公司