含有質子泵抑制劑的藥物組合在新型胃腸複合膠囊的製備和應用的製作方法
2023-08-22 18:28:51
專利名稱：含有質子泵抑制劑的藥物組合在新型胃腸複合膠囊的製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有質子泵抑制劑和胃腸動力藥物的胃腸複合型膠囊。其特徵在於含有質子泵抑制劑的藥物組合在新型胃腸複合膠囊的製備和應用。屬於藥學領域。
背景技術：
消化系統疾病是常見的多發病之一，其中又以消化性潰瘍、胃食管反流病(GERD)、胃炎等為主，胃腸疾病發病率約佔人口的10～12％。據統計，我國胃腸疾病平均發病率為11.43％。上海居民發病率高達30.23％，佔上海居民常見病和多發病的第二位，其中消化性潰瘍發病率為4.54％；北京、四川、遼寧等省市為23.66％。因社會的發展，生活節奏加快，胃腸疾病的發病率還有逐年升高的趨勢。
消化性潰瘍的產生主要是由於攻擊因素和黏膜保護因素失去平衡。在攻擊因素中胃酸是主要因素，胃酸的分泌受三種受體影響組胺H2受體、乙醯膽鹼受體和胃泌素受體。三種受體分別或聯合激活，均能激活壁細胞膜上的H+-K+-ATP酶(質子泵)，使H+(HCl)分泌到胃腔裡。
胃食管反流病(GERD)是指胃內容物反流至食管引起的不適症狀及/或併發症，可由感染、化學刺激物、物理性損傷引起，亦可繼發於食管憩室、腫瘤及賁門失馳緩症等病變。其發病主要由於食管下段括約肌(LES)功能障礙、反流食物對食管黏膜的損害和食管對反流食物清除能力下降所致。胃灼熱、反酸是胃食管反流的主要症狀，目前治療GERD的有效藥物主要為抑酸劑、胃腸動力藥、黏膜保護藥物和抗酸劑。
質子泵抑制劑(PPI)本身是一類無活性的前體藥，進入腸道吸收以後進入血液，由於其為弱鹼性，所以很快就被吸引到壁細胞分泌小管的高酸環境中，在壁細胞分泌小管處要與H+結合才能形成有活性的物質——次磺醯胺。該活性物質再與H+-K+-ATP結合，使酶失去活性，從而抑制胃酸分泌的最後步驟。因而對基礎、夜間胃酸和五肽胃泌素、試餐等刺激的胃酸分泌有極明顯的抑制作用，是目前已發現的作用最強的一類胃酸分泌抑制劑。質子泵抑制劑在治療消化性潰瘍症狀消失方面較H2受體拮抗劑治癒率高而復發率低，是治療潰瘍性返流性食管炎和卓一艾氏症候群最有效的藥物。
質子泵抑制劑抑制胃酸分泌最後環節，快速、強效治療十二指腸潰瘍(DU)及胃潰瘍(GU)，是一類應用廣泛的抗潰瘍和胃食管反流病的藥物。口服質子泵抑制劑後，經小腸吸收，1小時內起效，0.5～3.5小時血藥濃度達峰值，作用持續24小時以上，可分布到肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，且易透過胎盤。通常單劑量生物利用度約35％，多劑量生物利用度增至約60％，血漿蛋白結合率為95％～96％，血漿半衰期為0.5～1小時，慢性肝病患者為3小時。該類藥物在體內經肝臟微粒體細胞色素P450氧化酶系統代謝，代謝物的約80％經尿排洩，其餘由膽汁分泌後從糞便排洩。
質子泵抑制劑主要為苯並咪唑類不可逆性質子泵抑制劑，包括奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、來明拉唑(leminoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雷巴拉唑(rabeprazole)、帕普拉唑(perprazole)、泮託拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)。
臨床應用的胃腸動力藥主要是胃腸道多巴胺(DA)拮抗劑和胃腸道抗5-羥色胺(5HT4)激動劑，主要用於緩解胃腸動力障礙性疾病的症狀。以多潘立酮和依託必利為代表的DA2受體拮抗劑增強乙醯膽鹼的促動力作用。甲氧氯普胺在拮抗DA2兼有激動5HT4的作用，但以拮抗DA2為主。
DA2受體拮抗劑具有增加食管蠕動、改善胃排空和胃竇十二指腸協調收縮，主要應用於緩解胃腸動力障礙疾病症狀，如功能性消化不良引起的嘔吐、噁心等。多潘立酮為一作用較強的外周多巴胺受體拮抗劑，直接作用於胃腸壁，可中等程度地增加下食管擴約肌張力，防止胃—食管返流；增強胃蠕動，促進胃排空，改善胃與十二指腸的運動協調性，防止膽汁返流；調節和恢復胃腸道上部的運動；抑制噁心，嘔吐；不影響胃酸分泌。對腦內多巴胺受體幾乎為抑制作用，不引起錐體外系等神經與精神性副作用。
口服多潘立酮後吸收迅速，10～30分鐘血藥濃度可達峰值，由於具有肝臟首過效應和腸壁代謝，口服後的生物利用度很低，約為13％～17％，在體內有較廣泛分布，尤以胃腸局部的藥物濃度最高，血漿半衰期約為7小時，主要在肝臟代謝，並向膽汁排出。該藥不透過血腦屏障。臨床主要適應症為(1)用於慢性胃炎，萎縮性胃炎，膽汁返流性胃炎和返流性食管炎引起的消化不良、噁心、嘔吐、胃燒灼感；(2)功能性、感染性、飲食性以及藥物性引起的噁心、嘔吐。
5HT4激動劑包括西沙必利、莫沙必利、普卡必利以及替加色羅等。5HT4激動劑主要通過激動腸肌叢5HT4受體，引起乙醯膽鹼的釋放，增強胃腸道平滑肌的蠕動和收縮。西沙必利和莫沙必利主要加強下食管括約肌張力，增加食管蠕動和胃腸道的收縮力，同時具有部分增加近端結腸排空作用。所以具有全胃腸促動力作用。西沙必利和莫沙必利主要應用於胃腸動力障礙性疾病，如胃、食管返流病和功能性消化不良以及胃輕癱等。替加色羅主要應用於便秘型腸易激綜合症，亦用於胃、食管返流病和功能性消化不良。普卡必利對結腸腸肌叢5HT4受體選擇性較強，所以主要用於功能性便秘。
質子泵抑制劑作用於胃腺壁細胞，多為弱鹼性藥物，在酸性條件下很不穩定。藥物直接到達胃中時會被降解而失去活性，所以需要製成腸溶製劑形式，目前臨床應用和科研開發也以腸溶型製劑為主。
胃腸動力藥特別是多潘立酮主要作用於胃壁上的多巴胺受體發揮胃動力效應。多潘立酮為弱鹼，在酸性環境下溶解性很好，但在鹼性條件下溶解度顯著降低，將其製成胃內滯留緩釋製劑，延長其在胃中滯留時間，使其在胃中釋藥、吸收，從而更好的發揮藥效。
消化性潰瘍和胃食管反流病治療中，質子泵抑制劑(PPI)控制症狀好，對反流性食管炎(RE)4周癒合率達80％以上，超過目前其他任何藥物。國內外研究也表明，長期抑酸是一項十分重要的措施。在不使用PPI維持的情況下，GERD 1年內大約有80％的患者復發，而使用PPI維持治療則可以使復發率降至30％。另外，多潘立酮為周圍性抗多巴胺拮抗劑，直接作用於胃腸道，可增加LES張力，增強食管體部平滑肌收縮，加速胃排空。所以奧美拉唑與多潘立酮聯合用藥，前者快速抑制胃酸，後者加快胃排空，相得益彰，協同作用，能明顯緩解GERD臨床症狀。
專利WO2005/023306公開了一種蘭索拉唑和多潘立酮的藥物組合物，包含了15mg、30mg蘭索拉唑和10mg多潘立酮的藥用組合。專利2006/011159公開了一種雷貝拉唑和莫沙必利的藥物組合物及其複方片劑的製備方法。中國專利CN1723897則公開了一種奧美拉唑和多潘立酮的藥物組合製劑，而中國專利CN1736378則公開了一種奧美拉唑和多潘立酮的注射劑。
已申請專利(申請號200410054849.3)一種將口服藥物分別裝在不同膠囊內的新型製劑，涉及藥品及其生產方法。該種製劑由正常膠囊外套一個囊帽形成兩個囊室，其中正常膠囊和囊帽可以分別為胃溶和/或腸溶膠囊，由此分別組成胃溶—胃溶膠囊、胃溶—腸溶膠囊、腸溶—腸溶膠囊三種製劑。胃溶膠囊在胃中溶解，將藥物釋放到胃中，腸溶膠囊在腸道中溶解，將藥物釋放到腸道中。兩個囊室內可以裝入同一藥物、同一藥物不同製劑、不同藥物或不同藥物製劑。該製劑的特點可避免藥物的相互作用，提高複方藥物製劑的穩定性；可控制藥物在胃內和腸道內的定位釋放，達到二次釋放藥物及延長藥物釋放的目的；減少某些藥物對胃腸的刺激性；發揮複方藥物的協同作用；並且可使藥物的成分及含量檢測更加簡單、有效、準確。
本發明提供了一種含有質子泵抑制劑和胃腸動力藥的胃腸複合膠囊新型製劑，是指質子泵抑制劑置於胃腸複合膠囊中的腸溶囊室，胃腸動力藥置於胃溶囊室的新型劑型。
發明內容
為了解決臨床上非常需要同時服用兩種不同吸收代謝途徑的質子泵抑制劑和胃腸動力藥物；同時要避免藥物的相互作用，提高質子泵抑制劑在胃內的穩定性和腸內定向吸收，確保胃腸動力藥在胃內的定向吸收，達到二次釋放藥物及延長藥物釋放的目的；發揮複方藥物的協同作用；並且可使藥物的成分及含量檢測更加簡單、有效、準確的需要，本發明提供了一種含有質子泵抑制劑和胃腸動力藥物的新型胃腸複合型膠囊製劑，該胃腸複合型膠囊製劑具有用於製備有效治療消化系統潰瘍、胃食管反流病以及胃炎的用途。
本發明提供的胃腸複合型膠囊製劑包括胃溶膠囊部分和腸溶膠囊部分，其中胃溶膠囊部分包含藥用劑量的胃腸動力藥或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑，腸溶膠囊部分包含藥用劑量的質子泵抑制劑藥物或其立體異構體或其可藥用鹽及藥用載體或賦形劑。
本發明提供的胃腸複合型膠囊製劑中的質子泵抑制劑包括，奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑鈉、帕普拉唑、泮託拉唑、泰妥拉唑。特別優選的是奧美拉唑、埃索美拉唑、泮託拉唑或雷貝拉唑鈉。
本發明提供的胃腸複合型膠囊製劑中的胃腸動力藥主要是胃腸道多巴胺拮抗劑和胃腸道5HT4激動劑。多巴胺受體拮抗劑包括多潘立酮、依託必利和甲氧氯普胺。5HT4激動劑包括西沙必利、莫沙必利、普卡必利以及替加色羅。特別優先的是多潘立酮、西沙必利和莫沙必利。
本發明提供的胃腸複合型膠囊製劑中的藥物組合優選奧美拉唑和多潘立酮、埃索美拉唑和多潘立酮、雷貝拉唑鈉和多潘立酮、泮託拉唑和多潘立酮、奧美拉唑和西沙必利、埃索美拉唑和西沙必利、雷貝拉唑鈉和西沙必利、雷貝拉唑和莫沙必利。
本發明提供的胃腸複合型膠囊製劑中的質子泵抑制劑，臨床上用於胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾症候群(胃泌素瘤)等。本發明提供的藥物組合物中的胃腸動力藥是臨床常用的抗消化不良藥物，可緩解由胃排空延緩、胃腸道反流、食管炎引起的消化不良症狀，如上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、口中帶有或不帶有反流胃內容物的胃燒灼感，還可治療功能性、器質性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的噁心、嘔吐。在臨床實踐或者是已經發表的科研文獻中，我們尚沒有發現採用質子泵抑制劑和胃腸動力藥的胃腸複合型膠囊治療消化系統疾病的相關報導。
根據本發明，胃腸複合型膠囊製劑中的兩種活性成分是同一個組合物中的基本組分，其中一種活性成分來自質子泵抑制劑中的一個藥物或其消旋體、手性異構體及其可藥用鹽，另一個活性成分來自於胃腸動力藥物中的一個藥物或其可藥用鹽。該藥物組合物的劑型包括但不限於胃溶型胃腸動力藥和腸溶型質子泵抑制劑的普通膠囊、緩釋膠囊和控釋膠囊及胃腸複合膠囊。具體包括含有胃溶型及腸溶型微丸或小片的膠囊、含有胃溶型及腸溶型微丸或小片的pH依賴型膠囊、含有微丸或小片的胃腸複合膠囊，含有胃溶型及腸溶型微丸或小片的胃腸複合膠囊。應該特別指出的是，將含有質子泵抑制劑藥物和胃腸動力藥物的藥物組合物製成胃腸複合膠囊，其中質子泵抑制劑為腸溶型速釋製劑，胃腸動力藥為胃溶型緩釋製劑。
術語「可藥用載體或賦形劑」是指在本領域已知的、可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得衛生行政機構批准用於此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的。《藥學賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、澱粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。所述的賦形劑和輔料包含(但不限於)澱粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物。應理解，製作過程中所用的藥用輔料和製備方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
術語「藥用劑量」是本領域的常用術語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，質子泵抑制劑和胃腸動力藥物的藥用劑量是現有技術，每個藥物具體的劑量，可以參考藥學常用參考書，例如《新編藥物學》、《新編醫院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應用手冊》、《新編臨床用藥手冊》等。
本發明的優點是本發明提供了含有質子泵抑制劑和胃腸動力藥物的新型胃腸複合膠囊製劑。該藥物組合物的新製劑改變了組合物的製劑形式，為消化系統疾病提供了一種有效的治療方案。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，並非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬於本發明的保護範圍。
具體實施例方式
以下藥物製劑實施例的製劑過程和製劑所用物質或製劑所用物質的用量不限於文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的製劑方法，均屬於本發明的保護範圍，具體的實驗方法可參考藥物製劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與製備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。
實施例1 製備複方奧美拉唑多潘立酮胃腸複合膠囊多潘立酮胃溶膠囊部分多潘立酮30mg十二烷基硫酸鈉 1％羧甲基澱粉鈉20mg澱粉50mg微粉矽膠2％製備方法取多潘立酮與十二烷基硫酸鈉和澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
奧美拉唑腸溶膠囊奧美拉唑20mg澱粉50mg羧甲基澱粉鈉20mg微粉矽膠2％製備方法取奧美拉唑與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例2製備複方奧美拉唑西沙必利胃腸複合膠囊配方西沙必利胃溶膠囊西沙必利5mg十二烷基硫酸鈉 1％羧甲基澱粉鈉10mg
低取代羥丙基纖維素10mg澱粉 50mg微粉矽膠 2％製備方法取西沙必利與十二烷基硫酸鈉和澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
奧美拉唑腸溶膠囊部分奧美拉唑 20mg澱粉 50mg羧甲基澱粉鈉 20mg微粉矽膠 2％製備方法取奧美拉唑與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例3 製備複方埃索美拉唑多潘立酮胃腸複合膠囊多潘立酮胃溶膠囊部分多潘立酮 30mg十二烷基硫酸鈉1％澱粉 50mg羧甲基澱粉鈉 20mg微粉矽膠 2％製備方法取多潘立酮與十二烷基硫酸鈉和澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
埃索美拉唑腸溶膠囊部分埃索美拉唑20mg澱粉 50mg羧甲基澱粉鈉 20mg微粉矽膠 2％製備方法取奧美拉唑與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例4 製備復雷貝拉唑鈉多潘立酮胃腸複合膠囊多潘立酮胃溶膠囊部分多潘立酮30mg十二烷基硫酸鈉 1％羧甲基澱粉鈉20mg澱粉50mg微粉矽膠2％製備方法取多潘立酮與十二烷基硫酸鈉和澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
雷貝拉唑鈉腸溶膠囊部分雷貝拉唑鈉 20mg澱粉50mg低取代羥丙基纖維素 20mg微粉矽膠2％製備方法取雷貝拉唑與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例5 製備複方埃索美拉唑西沙必利胃腸複合膠囊配方西沙必利胃溶膠囊西沙必利5mg十二烷基硫酸鈉 1％澱粉50mg羧甲基澱粉鈉20mg微粉矽膠2％製備方法取西沙必利與十二烷基硫酸鈉和澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
埃索美拉唑腸溶膠囊部分埃索美拉唑 20mg澱粉50mg
羧甲基澱粉鈉20mg微粉矽膠2％製備方法取埃索美拉唑與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
實施例6製備複方雷貝拉唑西沙必利胃腸複合膠囊配方西沙必利胃溶膠囊西沙必利 5mg十二烷基硫酸鈉 1％澱粉 50mg羧甲基澱粉鈉 20mg微粉矽膠 2％製備方法取西沙必利與十二烷基硫酸鈉和澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
雷貝拉唑鈉腸溶膠囊部分奧美拉唑鈉20mg澱粉 50mg羧甲基澱粉鈉 20mg微粉矽膠 2％製備方法取奧美拉唑與澱粉採用等量遞加稀釋法混合均勻後，以5％PVP水溶液為粘合劑，採用溼法制粒工藝，制粒，40度乾燥後加入微粉矽膠混勻後灌裝即得。
權利要求
1.一種治療消化系統潰瘍、胃食管反流病以及胃炎的胃腸複合膠囊製劑，含有1)藥用劑量的質子泵抑制劑或其立體異構體及其可藥用鹽；2)藥用劑量的胃腸動力藥物或其可藥用鹽；及3)可藥用載體或賦形劑。
2.根據權利要求1中所述的胃腸複合型膠囊，其特徵在於包括由胃溶型材料製成的囊帽和腸溶性膠囊組成。
3.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的質子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑鈉、帕普拉唑、泮託拉唑、泰妥拉唑中的一個。
4.根據權利要求3所述的組合物，其特徵在於所述的質子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑鈉、泮託拉唑中的一個。
5.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於所述的胃腸動力藥物選自多巴胺受體拮抗劑包括多潘立酮、依託必利和甲氧氯普胺；或5-羥色胺(5HT4)激動劑包括西沙必利、莫沙必利、普卡必利以及替加色羅。
6.根據權利要求5所述的組合物，其特徵在於所述的胃腸動力藥選自多潘立酮、西沙必利、莫沙必利中的一個。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的胃腸複合膠囊製劑，其特徵在於所述的質子泵抑制劑藥物是奧美拉唑、埃索美拉唑、泮託拉唑或雷貝拉唑鈉，所述的胃腸動力藥物是多潘立酮。
8.根據權利要求1至6中任一項所述的胃腸複合膠囊製劑，其特徵在於所述的質子泵抑制劑藥物是奧美拉唑、埃索美拉唑、泮託拉唑或雷貝拉唑鈉，所述的胃腸動力藥物是西沙必利。
9.根據權利要求1至6中任一項所述的胃腸複合膠囊製劑，其特徵在於所述的質子泵抑制劑藥物是奧美拉唑、埃索美拉唑、泮託拉唑或雷貝拉唑鈉，所述的胃腸動力藥物是莫沙必利。
10.權利要求1所述的胃腸複合型膠囊在製備治療消化系統潰瘍、胃食管反流病以及胃炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及含有質子泵抑制劑的藥物組合在新型胃腸複合膠囊的製備和應用，屬於藥學領域。組合物包含藥用劑量的質子泵抑制劑藥物或其立體異構體及可藥用鹽、藥用劑量的胃腸動力藥或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。
文檔編號A61K9/48GK101036787SQ200610065009
公開日2007年9月19日 申請日期2006年3月17日 優先權日2006年3月17日
發明者李曉濤, 戴成祥, 王燕, 王文豔, 於多, 李華, 林雅軍 申請人:北京華安佛醫藥研究中心有限公司