表現出s形曲線模式控釋的依來曲帕滕顆粒組合物的製作方法
2023-11-30 22:15:46 3
專利名稱：表現出s形曲線模式控釋的依來曲帕滕顆粒組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有依來曲帕滕(eletriptan)或其藥物上可接受的鹽的能夠進行S形曲線模式的藥物控釋的顆粒組合物並涉及含有這類組合物的藥物製劑的製備方法和這類組合物的應用。
依來曲帕滕即3-{[1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基}-5-(2-苯基磺醯基乙基)-1H-吲哚公開在WO-A-92/06973中。依來曲帕滕的優選氫溴酸鹽公開在WO-A-96/06842中且優選的氫溴酸鹽一水合物公開在WO-A-00/32589中。包括半硫酸依來曲帕滕和咖啡因的藥物製劑公開在WO-A-99/01135中且依來曲帕滕與環糊精的複合物公開在WO-A-01/00243中。
依來曲帕滕是5-HT1B/1D受體興奮劑且已經證實它可以高效治療偏頭痛。近來依來曲帕滕在預防偏頭痛復發中的應用已經公開在WO-A-00/06161中。偏頭痛復發是一種從偏頭痛本身分離出來的單獨的疾病且可以將其定義(參見WO-A-00/06161)為在首次給藥的48小時內、尤其是在24小時內中度或重度的偏頭痛重新發作。
在某些情況中，以受控方式在一段時間期限內對患者給予依來曲帕滕是有用的。例如，在預防性治療偏頭痛復發的過程中，有用的是獲得依來曲帕滕的延緩釋放和/或緩釋，這樣可以防止患者從初次給藥後的24-48小時期限內中度或重度偏頭痛的重新發作。因此，本發明的目的是提供充分耐受的適合於口服給藥的依來曲帕滕或其藥物上可接受鹽的藥物組合物，它會使依來曲帕滕在開始延緩時間期限後和/或在持續時間期限內在患者胃腸道中以S形方式釋放。由於在那些對偏頭痛復發敏感的患者中更適於通過既治療起始的偏頭痛發作又預防偏頭痛復發的方式給予足量的依來曲帕滕，所以本發明的另一個目的是提供依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的雙重釋放的藥物製劑，它含有S型受控釋放和即刻釋放形式的藥物。
為了獲得能夠進行S形釋放的包括包衣有水不溶性聚合物膜的藥芯的口服控釋藥物製劑，所選擇的藥物必須具有一定的特性。特別是其水溶性和溶解特性必須使得它在所述膜-藥物界面上充分溶解並在所述製劑在胃腸道中水化時以合適的速度通過該膜，儘管有上述這些可能，但是在分離過程中仍然極其難以預計或確定這些特性。不同藥物及其相應鹽形式的特異性已經阻礙了這類技術的一般應用且使得難以預計是否可以以S形控釋方式轉運指定形式的指定藥物。在任何情況中，認為這類控釋技術的應用可能局限於某些諸如鹽酸地爾硫這樣的高水溶性藥物(參見《控釋雜誌》(Journal of Controlled Release)，1997，44，263-270)。
已經確定了具有特別適合於作為藥物物質開發特性的幾種依來曲帕滕的鹽。它們包括具有類似於依來曲帕滕游離鹼(在20℃下為2.5mg/ml)低水溶性(在20℃下為4mg/ml)的氫溴酸鹽和具有高水溶性(在20℃下為＞200mg/ml)的半硫酸鹽。由此需要提供能夠進行S形曲線模式藥物釋放並適合於口服的對於轉運任意形式依來曲帕滕都有用的而與其溶解性無關的控釋製劑。目前已經令人意外和有利地發現儘管這類技術存在不可預測性和不同鹽形式的可變的、有時是低溶解性的情況，但是當將依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽配製成用一定水不溶性聚合物膜包衣的藥芯時，這類製劑能夠在口服給藥時進行S形曲線模式的藥物控釋。
因此，本發明提供了適合於口服給藥的顆粒形式的藥物組合物，它包括含有依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的藥芯，該藥芯上包有水不溶性的可滲透的包衣層，這種包衣層包括一種或多種含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物，所述的組合物能夠進行S形曲線模式的藥物控釋。
術語「藥物控釋」指的是控制藥物在體液(例如在胃腸道中)的溶出率，使得該藥物在這類介質中的溶出率慢於其固有的溶出率。否則或另外該術語可以指藥物的延緩釋放。在所有這些情況中，這類控釋通過藥物製劑的性質而發生。這種作用導致藥物在一個較長的時期內和/或在初始延遲後釋放入溶液中，其中所述時期長於未控制其釋放模式給藥所達到的藥物釋放時間。由本發明製劑進行的藥物控釋模式稱作S形，即釋放曲線表現為(a)給藥後一段任選的滯後時間，在此期間不釋放藥物或幾乎不釋放藥物(例如按重量計小於5％)；隨後是(b)藥物釋放率增加的階段；隨後是(c)當所述製劑中藥物量耗盡時藥物釋放比例減少至0的階段。在階段(b)-階段(c)中的改變通常在按重量計至少50％藥物已經釋放時發生。S形藥物控釋分布的特定實例例如公開在本發明實施例的實施例6中。S形藥物控釋的其它模式由附
圖1說明。
本發明在另一個方面中提供了如上述所定義的用作藥物的、尤其是(a)治療5-HT1B/1D受體興奮劑所適應的疾病、(b)治療偏頭痛或(c)預防偏頭痛復發的顆粒組合物。
本發明在另一個方面中提供了如上述所定義的顆粒組合物在製備用於(a)治療5-HT1B/1D受體興奮劑所適應的疾病、(b)治療偏頭痛或(c)預防偏頭痛復發的藥物中的應用。
本發明在另一個方面中提供了治療包括人在內的哺乳動物(a)5-HT1B/1D受體興奮劑所適應的疾病、(b)治療偏頭痛或(c)預防偏頭痛復發的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的如上述所定義的顆粒組合物的步驟。
依來曲帕滕的藥物上可接受的鹽包括其酸的加成鹽。合適的酸的加成鹽由形成無毒性鹽的酸形成，其例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽。
用於本發明的依來曲帕滕的優選酸的加成鹽是其氫溴酸鹽和半硫酸鹽。
就有關合適的鹽的綜述請參見Berge等的《藥物科學雜誌》(J.Pharm.Sci.)66，1-19，1977。
可以通過將依來曲帕滕與所需酸的溶液彼此混合來製備依來曲帕滕的藥物上可接受的酸的加成鹽。該鹽可以從溶液中沉澱出來且可以通過過濾來收集或可以通過蒸發所述溶劑來回收。
本發明範圍內還包括依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的多晶形物和溶劑合物(包括水合物)。
可以按照幾種方式構成優選不含有機酸的顆粒組合物的藥芯。例如，在一種實施方案中，可以將依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽任選與一種或多種藥物上可接受的助擠劑(例如微晶纖維素、微晶膠原、直鏈澱粉、預膠凝澱粉、硼潤土或諸如高嶺土這樣藥物上可接受的粘土)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯的共聚物、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉)或稀釋劑(例如乳糖、甘露糖醇或蔗糖)混合併製成適合於包衣的顆粒(例如通過擠壓團成球狀、直接制粒/高或低剪切制粒、流化床制粒或噴霧乾燥/熔化凍凝)而形成藥芯。在另一實施方案中，使任選與藥物上可接受的粘合劑(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜耳膠、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝澱粉、藻酸鈉或玉米蛋白)混合的依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽層壓在藥物上可接受的晶種、一般是蔗糖、澱粉、微晶纖維素或其任意組合的顆粒(例如球)表面而形成藥芯。這類層壓過程可以通過溶液分層(在諸如水或水與乙醇的混合物這樣的適宜溶劑中)或粉末分層來進行。優選的實施方案取決於所用藥物的顆粒形式。例如，可以優選使用諸如半硫酸依來曲帕滕這樣在適宜溶劑中具有足夠溶解性的藥物形式使藥物溶液在藥物上可接受的晶種上成層。
這類藥物上可接受的晶種優選是18-20目、25-30目或35-40目的粗晶砂糖/澱粉球或Celphere CP-507微晶纖維素澱粉球且最優選25-30目的粗晶砂糖/澱粉球。
所述的藥芯一般具有0.2-2mm、優選0.5-1.4mm的寬或直徑。存在於該藥芯中的依來曲帕滕的量一般為10-90％(重量)、優選20-60％(重量)、最優選40-60％(重量)。
為了給藥芯提供平滑的表面、防止藥芯在製備的後期階段中磨耗或防止依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽在組合物的製備或儲存過程中擴散出來，優選將一般由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(乙烯醇)、另一種親水性聚合物或其任意的混合物組成的附加保護層插在所述藥芯與水不溶性可滲透的包衣層之間。這種保護層優選包括羥丙基甲基纖維素。一般說來，保護包衣層的含量可以在1-10％(重量)、優選1-3％(重量)之間改變。
該藥芯還可以任選包括例如抗壞血酸或檸檬酸這樣的抗氧化劑。
在定義上述顆粒組合物中所用的術語「水不溶性的可滲透的包衣層」指的是在接觸胃腸道的含水條件下至少24小時耐降解而在與水性介質接觸以使溶解的藥物通過該包衣層時可透過依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的包衣層。藥物的釋放率隨包衣層的厚度而改變，一般在10-100微米、優選20-50或40-80微米。
在所述的水不溶性的可滲透的包衣層中包括的含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物優選自由Rhm Pharma GmbH製造的Eudragit RL(商標)和Eudragit RS(商標)共聚物。這些共聚物含有氯化物抗衡離子，它們是優選用於本發明的抗衡離子。特別優選Eudragit RS(商標)Eudragit RL(商標)的重量比約為95∶5。
所述的水不溶性的可滲透的包衣層可以包括一種或多種非含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的其它物質，諸如增塑劑(例如乙醯化單酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、另一種檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、另一種鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、聚乙二醇、甘油、芝麻油、羊毛脂醇或三醋精)、防粘劑(例如滑石、硬脂酸鈣、膠體二氧化矽、甘油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁或單硬脂酸甘油酯)、溼潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、十八烷醇、阿拉伯膠、苯扎氯銨、鯨蠟基大粒凝膠乳化蠟、鯨蠟基十八烷醇、鯨蠟醇、膽甾醇、二乙醇胺、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、羥丙基纖維素、羊毛脂醇、三乙醇胺、卵磷脂、伯洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、脫水山梨醇酯、十八烷醇或活化二甲基矽油)或水不溶性聚合物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素或聚甲基丙烯酸酯共聚物)。在使用時，優選的增塑劑是檸檬酸三乙酯，優選的防粘劑是滑石且優選的溼潤劑是十二烷基硫酸鈉。所用增塑劑的用量與所用丙烯酸共聚物的用量相比優選為0-30％(重量)且最優選約為20％。所用防粘劑的用量與所用丙烯酸共聚物的用量相比優選為0-150％(重量)且最優選約為50-100％。所用溼潤劑的用量與所用丙烯酸共聚物的用量相比優選為0-5％(重量)。
可以任選用親水性聚合物進一步給所述的顆粒組合物包衣以便提供平滑表面、防止製備後期階段的磨耗或給所述珠著色。這種進一步的包衣層一般由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(乙烯醇)或其任意組合組成且還可以含有染料或色素。這類進一步的包衣層優選包括羥丙基甲基纖維素。這種進一步的包衣層在存在時一般佔終產品重量的1-10％、優選1-3％。
本發明的S形藥物釋放的優選分布可以由下列範圍確定，這些範圍指的是釋放入含有濃度為0.1mol/l氯化鈉的pH為7.5的磷酸鹽緩衝液中的藥物的量(參見歐洲藥典對製劑的描述)。在37℃下使用1型溶出儀(吊籃)、按照USP XXIV以100rpm測定這種分布。
本發明由此在另一個方面中提供了能夠以S形控釋分布將依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽轉運入pH7.5的緩衝水溶液的藥物組合物，其中(a)在添加到所述水溶液後1.5-12小時的時間點時釋放5％重量的所述藥物；(b)在添加到所述水溶液後5-15小時的時間點時釋放50％重量的所述藥物；和(c)在添加到所述水溶液後6.5-20小時的時間點時釋放80％重量的所述藥物。
可以將如上所述用於進行S形曲線模式藥物控釋的這類顆粒組合物與進行即刻釋放的藥物的組合物合併製成雙重釋放製劑。藥物在胃腸道中從這類雙重釋放製劑中總體釋放的特徵在於(a)在給予快速達到峰值並回落至接近0的劑型時藥物快速釋放；(b)存在任意延滯的時間，在此過程中沒有藥物釋放或幾乎沒有藥物釋放；(c)存在藥物釋放率再次增加的階段；和(d)存在藥物釋放率減少至0的階段，此時藥物在製劑中的量耗盡。階段(a)是由即刻釋放組合物產生的，而階段(b)-(d)是由S形控釋組合物產生的。這類雙重釋放製劑特別用於使用單劑量藥物治療偏頭痛和預防偏頭痛復發的患者。
本發明由此在另一個方面中提供了一種雙重釋放製劑，它包括如上述所定義的依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的S形控釋顆粒組合物與依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的即刻釋放組合物。
本發明在另一個方面中提供了如上述所定義的雙重釋放製劑在製備用於治療偏頭痛和預防偏頭痛復發的藥物中的應用。
本發明在另一個方面中提供了如上述所定義的雙重釋放製劑在治療偏頭痛和預防偏頭痛復發中的應用。
本發明在另一個方面中提供了治療包括人在內的哺乳動物偏頭痛和預防偏頭痛復發的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予有效量的如上述所定義的雙重釋放製劑的步驟。
可以完成使依來曲帕滕更為即刻釋放的組合物是如上所述的單一顆粒組合物藥芯，即它不含水不溶性可滲透的包衣層，它可以另外包括諸如交聯羧甲基纖維素鈉這樣的崩解劑。
還可以將本發明的不同顆粒組合物彼此混合而製成具有在某些情況中可以屬於零級的複合釋放分布的製劑。
可以單獨給予本發明的顆粒組合物或可以以混有適宜藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物形式給予本發明的顆粒組合物，所述的藥物賦形劑、稀釋劑或載體依據所用的給藥途徑和標準藥物實踐來選擇。
本發明由此在另一個方面中提供了包括本發明顆粒組合物和一種或多種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物製劑。
優選以片劑、膠囊或陰道栓劑的形式給予本發明的顆粒製劑，它可以混有調味劑或著色劑。
這類片劑可以含有諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、二代磷酸鈣和甘氨酸這樣的賦形劑；諸如澱粉(優選玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉)、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和某些複合矽酸鹽這樣的崩解劑；和諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠這樣的成粒粘合劑。
這類膠囊可以由硬或軟膠囊或羥丙基甲基纖維素和諸如乳糖、澱粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇這樣的賦形劑製成。
最優選以硬膠囊形式給予包含在其中本發明的顆粒組合物。
依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的每日劑量水平通常在1-4mg/kg(按單劑量或分幾次劑量)。
包括本發明顆粒製劑的片劑或膠囊由此一般含有20-240mg的依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽，如果合適，可以按時單次給藥或分兩次或多次給藥。臨床醫師可以在任何情況中確定最適於任何個體患者的實際劑量。上述劑量是平均情況中的典型劑量。當然可以存在個體情況，其中應接受較高或較低的劑量範圍且這類範圍屬於本發明的範圍。
還可以將本發明的顆粒組合物與諸如甲氧氯普胺這樣的前動力劑(prokinetic agent)或止吐藥聯用(例如參見WO-A-00/25778)。
應理解的是本文所指的治療包括治癒、減輕和預防性治療。
下列實施例解釋了本發明。
實施例1含有氫溴酸依來曲帕滕的顆粒組合物含有藥物的藥芯的製備通過將1455.0g氫溴酸依來曲帕滕、773.0g微晶纖維素(AvicelPH101)和773.0g乳糖在行星式拌和機(EG20，Peerless)中混合而製成幹混合物。加入純水(1400g)而得到溼團，隨後使用1.0mm篩(Nica擠壓機E140，Aeromatic Fielder)將其進行擠壓。使擠壓物在團球機(Caleva Model 15)中成圓形並在40℃下的風扇輔助的烘箱中充分乾燥12小時。該擠壓物具有下列指其直徑的近似大小分布＜0.71mm，8％(按重量計)；0.71-1.18mm，89.5％(按重量計)；1.18-1.4mm，2％(按重量計)；＞1.4mm，0.5％(按重量計)。在隨後的包衣步驟中使用0.71-1.18mm的部分。
包衣分散液的製備按照下列方式製備包衣分散液。在安裝有混合器的容器中將20.0g滑石加入到331.7g純水中以便製成滑石分散液。隨後加入8.0g檸檬酸三乙酯(TEC)、126.7g Eudragit(商標)RS30D(30％w/w固體含量)和6.7g Eudragit(商標)RL30D(30％w/w固體含量)。將該包衣分散液充分混合。
包衣步驟使含有藥物的藥芯(500g)分散入沃斯特式流化床包衣鍋(Strea-l，Aeromatic Fielder)。將該包衣分散液用盡為止。當包衣完成時，將產物在相同條件下乾燥5分鐘且然後放出。獲得了指的是直徑的下列近似大小分布＜0.71mm，2.6％(按重量計)；0.71-1.18mm，97.3％(按重量計)；1.18-1.4mm，0.1％(按重量計)；＞1.4mm，0％(按重量計)。將該顆粒撒在28.4g滑石上以防止其在固化步驟過程中粘著。使該顆粒在40℃下風扇輔助的烘箱中固化24小時以便完成成膜工藝並除去過量的水分。通過經適宜大小的篩目過篩而除去過量的滑石。
實施例2含有半硫酸依來曲帕滕的顆粒組合物將下列半硫酸依來曲帕滕的顆粒組合物設計成具有一定的釋放速率，使得在口服給藥後的前12小時內釋放半數的藥物含量。
成層藥芯的製備通過向安裝有混合器的容器內添加640g純水來製備藥物層溶液。通過劇烈混合將26.7g羥丙基甲基纖維素(Methocel E50LV)、2.7g聚乙二醇(PEG 400)和133.3g半硫酸依來曲帕滕溶於其中。將混合持續至獲得完全溶解的溶液為止。最後加入426.7g乙醇並將該溶液充分混合。
將粗晶砂糖晶種(134.8g，18/20目，Nu-Pareil)分散入沃斯特式流化床包衣鍋(Strea-1，Aeromatic Fielder)。在粗晶砂糖晶種流化後，噴霧的藥物層溶液開始在所述晶種上有效成層。使噴霧持續至藥物層溶液耗盡為止。在相同條件下將所述珠乾燥15分鐘。該珠具有指的是其直徑的下列近似大小分布＜1.18mm，9.9％(按重量計)；1.18-1.4mm，70.5％(按重量計)；1.4-1.7mm，14.6％(按重量計)；＞1.7mm，5％(按重量計)。在隨後的包衣步驟中使用1.18-1.4mm的部分。
包衣分散液的製備按照下列方式製備包衣分散液。在安裝有混合器的容器中將22.5g滑石加入到292.5g純水中以便製成滑石分散液。隨後加入9.0g檸檬酸三乙酯(TEC)、142.5g Eudragit(商標)RS30D(30％w/w固體含量)和7.5g Eudragit(商標)RL30D(30％w/w固體含量)。將該包衣分散液充分混合。
包衣步驟使含有藥物的藥芯(200g)分散入沃斯特式薄膜包衣鍋(Strea-1，Aeromatic Fielder)。將該包衣分散液用盡為止。當包衣完成時，將產物在相同條件下乾燥5分鐘且然後放出。如此獲得的顆粒具有指的是直徑的下列近似大小分布＜1.18mm，8％(按重量計)；1.18-1.4mm，56％(按重量計)；1.4-1.7mm，30％(按重量計)；＞1.7mm，6％(按重量計)。將1.18-1.4mm部分的顆粒撒在12.5g滑石上以防止其在固化步驟過程中粘著。使該顆粒在40℃下風扇輔助的烘箱中固化24小時以便完成成膜工藝並除去過量的水分。通過使用適宜大小的篩目過篩而除去過量的滑石。
實施例3含有半硫酸依來曲帕滕的顆粒組合物將下列半硫酸依來曲帕滕的顆粒組合物設計成具有一定的釋放速率，使得在口服給藥後的前7小時內釋放半數的藥物含量。包衣分散液的製備按照下列方式製備包衣分散液。在安裝有混合器的容器中將30.0g滑石加入到390.0g純水中以便製成滑石分散液。隨後加入12.0g檸檬酸三乙酯(TEC)、190.0g Eudragit(商標)RS30D(30％w/w固體含量)和10.0g Eudragit(商標)RL30D(30％w/w固體含量)。將該包衣分散液充分混合。
包衣步驟使按照實施例2製備的含有藥物的藥芯(400g)分散入沃斯特式薄膜包衣鍋(Strea-1，Aeromatic Fielder)。將該包衣分散液用盡為止。當包衣完成時，將產物在相同條件下乾燥5分鐘且然後放出。將該顆粒撒在50g滑石上以防止其在固化步驟過程中粘著。使該顆粒在40℃下風扇輔助的烘箱中固化24小時以便完成成膜工藝並除去過量的水分。通過使用適宜大小的篩目過篩而除去過量的滑石。
實施例4含有半硫酸依來曲帕滕的顆粒組合物成層藥芯的製備通過將半硫酸依來曲帕滕(1017.8g)溶於純水(1690g)、同時混合來製備藥物層溶液。然後使滑石(203.6g)分散入該溶液。
將粗晶砂糖晶種(1000g，25/30目，Nu-Pareil)分散入沃斯特式流化床包衣鍋(Strea-1，Aeromatic Fielder)。在粗晶砂糖晶種流化後，噴霧的藥物層溶液開始在所述晶種上有效成層。使噴霧持續至藥物層溶液耗盡為止。然後將羥丙基甲基纖維素[Opadry Orange(商標)2(55.3g)]溶於純水(405.4g)所得到的溶液噴在所述晶種上。在相同條件下將所述珠乾燥5分鐘。
包衣分散液的製備按照下列方式製備包衣分散液。在安裝有混合器的容器中將182.8g滑石加入到1216g純水中以便製成滑石分散液。隨後加入73.2g檸檬酸三乙酯(TEC)、1157.7g Eudragit(商標)RS30D(30％w/w固體含量)和60.9g Eudragit(商標)RL30D(30％w/w固體含量)。將該包衣分散液充分混合。
包衣步驟使含有藥物的藥芯(1000g)分散入沃斯特式薄膜包衣鍋(GPCG-1，Glatt)。將該包衣分散液用盡為止。然後將羥丙基甲基纖維素[OpadryOrange(商標)2(40g)]溶於純水(293g)所得到的溶液噴在所述藥芯上。當包衣完成時，將產物在相同條件下乾燥5分鐘且然後放出。由此獲得的顆粒具有指的是其直徑的1.0-1.18mm的近似大小分布。使該顆粒在40℃下風扇輔助的烘箱中固化24小時以便完成成膜工藝並除去過量的水分。
實施例5半硫酸依來曲帕滕的即刻釋放製劑通過向安裝了混合器的容器中加入640g純水來製備藥物層溶液。通過劇烈混合將26.7g羥丙基甲基纖維素(Methocel E50LV)、2.7g聚乙二醇(PEG 400)和133.3g半硫酸依來曲帕滕溶於其中。將混合持續至獲得完全溶解的溶液為止。最後加入426.7g乙醇並將該溶液充分混合。
將粗晶砂糖晶種(134.8g，18/20目，Nu-Pareil)分散入沃斯特式流化床包衣鍋(Strea-1，Aeromatic Fielder)。在粗晶砂糖晶種流化後，噴霧的藥物層溶液開始在所述晶種上有效成層。使噴霧持續至藥物層溶液耗盡為止。在相同條件下將所述珠乾燥15分鐘。該珠具有指的是其直徑的下列近似大小分布＜1.18mm，9.9％(按重量計)；1.18-1.4mm，70.5％(按重量計)；1.4-1.7mm，14.6％(按重量計)；＞1.7mm，5％(按重量計)。將1.18-1.4mm的部分保留至應用。
實施例6實施例1和3的體外藥物釋放分布測定S形藥物控釋由附圖2說明，該圖描繪了氫溴酸依來曲帕滕和半硫酸依來曲帕滕從本發明各顆粒組合物中釋放入在pH7.5下緩衝的含有0.1mol/l的氯化鈉的水(參見歐洲藥典)中的比例。所用顆粒組合物分別是實施例1和3中所述的兩種製劑。在37℃下按照USP XXIV以100rpm使用帶有吊籃的1型溶出儀。
就實施例1的製劑而言，釋放達5％重量的藥物的延滯時間約為2.5小時，50％重量的藥物釋放約達5.75小時且95％重量的藥物釋放約達10小時。就實施例3的製劑而言，釋放達5％重量的藥物的延滯時間約為3.5小時，50％重量的藥物釋放約達6.5小時且95％重量的藥物釋放約達14.5小時。
實施例7-包括實施例2或實施例3組合物和實施例5的即刻釋放製劑的雙重釋放製劑的體內藥物釋放分布按照下列三個治療方案A-C對禁食狀態中的12位健康志願者(6位男性和6位女性)各自給予半硫酸依來曲帕滕。
以硬膠囊(1號)的形式給予所述藥物。在方案A中，給膠囊填充100mg的實施例5的製劑。在方案B中，給膠囊填充100mg實施例5的製劑和138mg實施例2的組合物。在方案C中，給膠囊填充100mg實施例5的製劑和125mg實施例3的組合物。
因此，志願者接受A方案中的半硫酸依來曲帕滕(40mg)即刻釋放製劑和方案B和C中的含有半硫酸依來曲帕滕(40mg)即刻釋放製劑和半硫酸依來曲帕滕(40mg)的S形釋放製劑的雙重釋放製劑。使各方案在給藥之間間隔至少7天。在每種情況中給藥後的間隔時間點採集血樣、持續48小時期限並對血樣分析依來曲帕滕。結果如附圖3中所示，該圖描繪了通過12位志願者的依來曲帕滕的平均血漿濃度與給藥後時間的關係。
半硫酸依來曲帕滕的雙重釋放製劑在給藥後20小時時均轉運了大於10ng/ml的平均血漿濃度，而在給藥後前10小時內提供的平均峰值血漿濃度小於100ng/nl。
附圖附圖中描繪了如下內容附圖1表示S形藥物控釋的有代表性的模式；附圖2表示由實施例1和3的各組合物獲得的S形藥物控釋模式；附圖3表示包括實施例2或實施例3組合物的雙重釋放製劑的體內藥物釋放分布(參見實施例7)。
權利要求
1.適合於口服給藥的顆粒形式的藥物組合物，它包括含有依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的藥芯，該藥芯上包有水不溶性的可滲透的包衣層，這種包衣層包括一種或多種含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物，所述的組合物能夠進行S形曲線模式的藥物控釋。
2.如權利要求1中所述的組合物，其中所述的藥芯含有氫溴酸依來曲帕滕。
3.如權利要求1中所述的組合物，其中所述的藥芯含有半硫酸依來曲帕滕。
4.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中將所述的藥芯製成依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽且可以含有或不含一種或多種擠助劑、粘合劑或稀釋劑的顆粒。
5.如權利要求1-3中任意一項所述的組合物，其中將所述的藥芯製成依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽且在晶種表面上可以含有或不含粘合劑的層。
6.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中所述的藥芯具有0.2-2mm的直徑。
7.如權利要求6中所述的組合物，其中所述的藥芯具有0.5-1.4mm的直徑。
8.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中所述的藥芯含有10-90％w/w的依來曲帕滕。
9.如權利要求8中所述的組合物，其中所述的藥芯含有40-60％的依來曲帕滕。
10.如權利要求1或2中任意一項的組合物，其中所述的藥芯包括氫溴酸依來曲帕滕、微晶纖維素和乳糖。
11.如權利要求1或3中任意一項所述的組合物，其中所述的藥芯包括半硫酸依來曲帕滕、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和粗晶砂糖晶種。
12.如權利要求1、3或5-9中任意一項所述的組合物，其中所述的藥芯包括半硫酸依來曲帕滕、滑石和粗晶砂糖晶種。
13.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中將所述的附加保護層插在所述藥芯與水不溶性的可滲透的包衣層之間。
14.如權利要求13中所述的組合物，其中所述的附加保護層包括羥丙基甲基纖維素。
15.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中所述含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物選自Eudragit RL(商標)和Eudragit RS(商標)。
16.如權利要求15中所述的組合物，其中所述的丙烯酸共聚物是Eudragit RS(商標)Eudragit RL(商標)重量比為95∶5的混合物。
17.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中所述的水不溶性的可滲透的包衣層具有10-100微米的厚度。
18.如權利要求17中所述的組合物，其中所述的水不溶性的可滲透的包衣層具有40-80微米的厚度。
19.如上述任意權利要求中所述的組合物，其中所述的水不溶性的可滲透的包衣層包括Eudragit RL(商標)、Eudragit RS(商標)、滑石和檸檬酸三乙酯。
20.包括依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽和至少一種其它藥物上可接受的成分的藥物組合物，它能夠以S形控釋分布將依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽轉運入pH 7.5的緩衝水溶液，其中(a)在添加後1.5-12小時的時間點時釋放5％重量的所述藥物；(b)在添加後5-15小時的時間點時釋放50％重量的所述藥物；且(c)在添加後6.5-20小時的時間點時釋放80％重量的所述藥物。
21.包括依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽和至少一種其它藥物上可接受的成分的藥物組合物，它在給藥後20小時時能夠至少部分通過S形藥物控釋在健康志願者體內轉運平均血漿濃度大於10ng/ml的依來曲帕滕，而在給藥後前10小時過程中提供小於100ng/ml的峰值平均血漿濃度。
22.如權利要求20或21中所述的組合物，包括權利要求1-19中任意一項所述的組合物。
23.藥物製劑，包括上述任意權利要求中所定義的組合物和一種或多種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
24.如權利要求23中所述的藥物製劑，它是一種硬膠囊。
25.雙重釋放製劑，它包括如權利要求1-22中任意一項所述的S形控釋組合物和依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的即刻釋放組合物。
26.如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或如權利要求23-25中任意一項所述的製劑，用作藥物。
27.如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或如權利要求23-25中任意一項所述的製劑，用作5-HT1B/1D受體興奮劑。
28.如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或如權利要求23-25中任意一項所述的製劑，用於(a)治療偏頭痛或(b)預防偏頭痛復發。
29.如權利要求25中所述的雙重釋放製劑，用於治療偏頭痛和預防偏頭痛復發。
30.如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或如權利要求23-25中任意一項所述的製劑在製備用於治療5-HT1B/1D受體興奮劑所適應的疾病的藥物中的應用。
31.如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或如權利要求23-25中任意一項所述的製劑在製備用於(a)治療偏頭痛或(b)預防偏頭痛復發的藥物中的應用。
32.如權利要求25中所述的雙重釋放製劑在製備用於治療偏頭痛和預防偏頭痛復發的藥物中的應用。
33.治療包括人在內的哺乳動物的5-HT1B/1D受體興奮劑所適應的疾病的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或權利要求23-25中任意一項所述的製劑的步驟。
34.(a)治療包括人在內的哺乳動物偏頭痛或(b)預防包括人在內的哺乳動物偏頭痛復發的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的如權利要求1-22中任意一項所述的組合物或權利要求23-25中任意一項所述的製劑的步驟。
35.治療包括人在內的哺乳動物偏頭痛和預防包括人在內的哺乳動物偏頭痛復發的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予有效量的如權利要求25中所述的雙重釋放製劑的步驟。
36.對包括人在內的哺乳動物給予依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括將依來曲帕滕轉運入pH 7.5的緩衝水溶液的步驟，其中(a)在添加後1.5-12小時的時間點時釋放5％重量的所述藥物；(b)在添加後5-15小時的時間點時釋放50％重量的所述藥物；且(c)在添加後6.5-20小時的時間點時釋放80％重量的所述藥物。
37.對包括人在內的哺乳動物給予依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括下列步驟以至少部分通過S形藥物控釋的方式在給藥後20小時時的健康志願者體內轉運平均血漿濃度大於10ng/ml的依來曲帕滕，而在給藥後前10小時過程中提供小於100ng/ml的峰值平均血漿濃度。
38.如權利要求36或37中所述的方法，其中使用如權利要求1-19中任意一項所定義的組合物進行所述轉運。
39.含有依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的S形控釋藥物組合物。
40.如權利要求1或2中所述的顆粒組合物的製備方法，該方法包括下列步驟(a)形成含有依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的藥芯；和(b)用水不溶性的可滲透的包衣層給所述藥芯包衣，所述的包衣層包括一種或多種含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物。
41.如權利要求1或3中所述的顆粒組合物的製備方法，該方法包括下列步驟(a)通過使依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽且任選可以使藥物上可接受的粘合劑層壓在藥物上可接受的晶種表面上而形成藥芯；和(b)用水不溶性的可滲透的包衣層給所述藥芯包衣，所述的包衣層包括一種或多種含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物。
全文摘要
本發明提供了適合於口服給藥的顆粒形式的藥物組合物，它包括含有依來曲帕滕或其藥物上可接受的鹽的藥芯，該藥芯上包有水不溶性的可滲透的包衣層，這種包衣層包括一種或多種含有三甲銨甲基丙烯酸甲酯部分的丙烯酸共聚物，所述的組合物能夠進行S形曲線模式的藥物控釋。這類藥物組合物特別適用於預防偏頭痛復發。
文檔編號A61K9/48GK1630511SQ01813404
公開日2005年6月22日 申請日期2001年7月18日 優先權日2000年8月2日
發明者M·P·F·德拉斯派德, R·J·麥克雷, M·沃爾瑟 申請人:輝瑞大藥廠