一種醫藥中間體N,N`‑二苯基丙二醯胺的合成工藝的製作方法

2023-12-01 00:09:01 1

本發明涉及一種醫藥中間體N,N'-二苯基丙二醯胺的合成工藝，屬於有機合成領域。

背景技術：

N,N'-二苯基丙二醯胺及其衍生物，結構上有多種官能團，可作生物體蛋白酶和氧化酶的模型化合物，在模擬研究生命過程的機制等方面起重要作用，人們先後合成了一系列不同類型的醯胺配體及其配合物，對其穩定性，催化性能，載氧和二氧化碳性能，氧化一還原性能等進行了研究；可作母體，配合吸附基團和增強基團合成功能性成色劑；與重氮鹽發生偶合反應，是偶氮有機顏料及其合成組份的中間體；與多硫化物反應，是製備藥物的中間。我發明了一種用自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑合成N,N'-二苯基丙二醯胺的工藝，該工藝操作簡單，原料來源容易，產品純度收率高。

技術實現要素：

針對上述現有技術存在的問題，本發明提供一種醫藥中間體N,N'-二苯基丙二醯胺的合成工藝。為了實現上述目的，本發明採用的技術方案是：一種合成N,N'-二苯基丙二醯胺的工藝，以苯胺，吡啶，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑等原料通過重結晶，磁力攪拌，冷凝回流等操作手段製備出N,N'-二苯基丙二醯胺。

具體步驟為：

步驟1、將苯胺和吡啶先進行超聲波震蕩；

步驟2、然後將苯胺，吡啶轉移到裝有冷凝回流的容器裡，攪拌，油浴加熱處理；

步驟3、將自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑加入，然後滴加丙二酸二乙酯，同時攪拌，油浴加熱處理；

步驟4、反應完畢後立即抽濾，用無水乙醇淋洗，同時回收鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑，得粗品；

步驟5、粗品用DMF重結晶，用布氏漏鬥抽濾析出的白色晶體，80℃真空乾燥稱量最終得到N,N'-二苯基丙二醯胺。

所述步驟2、3中的攪拌均為磁力攪拌。

所述步驟1中，將苯胺和吡啶還經過紅外處理。

上述鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑合成工藝為：

步驟1、將10g氧化鎂粉末先進行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；

步驟2、然後在進行超聲波處理3h；

步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進行紅外處理2h,然後將處理過的氧化鎂加入其中，然後開啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；

步驟4、然後進行熱鹼處理：在180℃熱空氣下處理3h,然後將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；

步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液裡，磁力攪拌處理3h；

步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然後轉移到微波反應器裡反應3h；

步驟7、在經旋轉蒸發器蒸發，烘箱100℃烘乾；

步驟8、然後在馬弗爐裡煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然後在氮氣和一氧化碳混合氛圍下，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑。

有益效果:本發明合成N,N'-二苯基丙二醯胺的工藝，該工藝操作簡單，原料相對容易獲取，通過加入自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑，有效的提高了反應速率，減少了副反應的發生，在合成過程中通過磁力攪拌等處理，能夠對反應物起到活化作用使反應能夠更順利進行，使反應朝預期的方向進行，使目標產物的產率得到提高。通過重結晶能夠得到更純的N,N'-二苯基丙二醯胺。其中實施例1製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.5的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.5g,吡啶25g。以及實施例2製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.4g，吡啶25g。製得的N,N'-二苯基丙二醯胺純度收率最好。

具體實施方式

實施例1製備催化劑：

上述鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑合成工藝為：

步驟1、將10g氧化鎂粉末先進行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；

步驟2、然後在進行超聲波處理3h；

步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進行紅外處理2h,然後將處理過的氧化鎂加入其中，然後開啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；

步驟4、然後進行熱鹼處理：在180℃熱空氣下處理3h,然後將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；

步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液裡，磁力攪拌處理3h；

步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然後轉移到微波反應器裡反應3h；

步驟7、在經旋轉蒸發器蒸發，烘箱100℃烘乾；

步驟8、然後在馬弗爐裡煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然後在氮氣和一氧化碳混合氛圍下，氮氣和一氧化碳體積比為3:1，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑。

合成N,N'-二苯基丙二醯胺的工藝：

製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.5的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.5g,吡啶25g。

步驟1、將35g苯胺和25g吡啶先進行超聲波震蕩，紅外處理2h；

步驟2、然後將苯胺，吡啶轉移到裝有冷凝回流的容器裡，開啟磁力攪拌，油浴70℃加熱處理4h；

步驟3、將0.5g自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑加入，然後滴加28g丙二酸二乙酯以每分鐘60滴速度滴加，同時開啟磁力攪拌，油浴150℃加熱處理3h；

步驟4、反應完畢後立即抽濾，用10mL無水乙醇淋洗，同時回收自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑，得粗品；

步驟5、粗品用DMF重結晶，用布氏漏鬥抽濾析出的白色晶體，80℃真空乾燥稱量最終得到N,N'-二苯基丙二醯胺。

實施例2製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.4g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例3製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.3的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.3g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例4製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.2的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.2g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例5製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.1的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.1g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例6製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.6的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.6g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例7製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.7 的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.7g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例8製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.8的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.8g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例9製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.9的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.9g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例10製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:1的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑1g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例11製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:1.1的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑1.1g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例12製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:1.2的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑1.2g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例13製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:1.3的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑1.3g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

實施例14製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:1.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑1.4g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例15製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:1.5的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑1.5g,其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例1製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.4g,不進行超聲波震蕩，其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例2製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.4 的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.4g,不採用冷凝回流其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例3製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.4g,不用無水乙醇淋洗，而是用去離子水，其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例4製取苯胺，丙二酸二乙酯，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑質量比35：28:0.4的樣。苯胺35g,丙二酸二乙酯28g，自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑0.4g,不用DMF重結晶，而是用乙醇重結晶，其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例5製取不加入自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑的樣，其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例6製取加入氧化鈀催化劑0.5g的樣，其他原料用量，操作步驟跟實施例1一樣。

對照例7，製備的N,N'-二苯基丙二醯胺的合成工藝及其配比與實施例1完全一樣，不同之處在於，複合固體鹼催化劑的製備工藝，

納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑合成工藝為：

步驟1、將10g氧化鎂粉末先進行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；

步驟2、然後在進行超聲波處理3h；

步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進行紅外處理2h,然後將處理過的氧化鎂加入其中，然後開啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；

步驟4、然後進行熱鹼處理：在180℃熱空氣下處理3h,然後將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；

步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液裡，磁力攪拌處理3h；

步驟6、在經旋轉蒸發器蒸發，烘箱100℃烘乾；

步驟7、然後在馬弗爐裡煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然後在氮氣和一氧化碳混合氛圍下，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑。

對照例8、製備的N,N'-二苯基丙二醯胺的合成工藝及其配比與實施例1完全一樣，不同之處在於，複合固體鹼催化劑的製備工藝，

步驟1、將10g氧化鎂粉末先進行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；

步驟2、然後在進行超聲波處理3h；

步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進行紅外處理2h,然後將處理過的氧化鎂加入其中，然後開啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；

步驟4、然後進行熱鹼處理：在180℃熱空氣下處理3h,然後將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；

步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液裡，磁力攪拌處理3h；

步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然後轉移到微波反應器裡反應3h；

步驟7、在經旋轉蒸發器蒸發，烘箱100℃烘乾；

步驟8、然後在馬弗爐裡煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然後在氮氣氛圍下，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑。

對照例9、製備的N,N'-二苯基丙二醯胺的合成工藝及其配比與實施例1完全一樣，不同之處在於，複合固體鹼催化劑的製備工藝，步驟1、將10g氧化鎂粉末先進行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；

步驟2、然後在進行超聲波處理3h；

步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進行紅外處理2h,然後將處理過的氧化鎂加入其中，然後開啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；

步驟4、然後進行熱鹼處理：在180℃熱空氣下處理3h,然後將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；

步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液裡，磁力攪拌處理3h；

步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然後轉移到微波反應器裡反應3h；

步驟7、在經旋轉蒸發器蒸發，烘箱100℃烘乾；

步驟8、然後在馬弗爐裡煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然後在氮氣和一氧化碳混合氛圍下，氮氣和一氧化碳體積比為1:1，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑。

對照例9、製備的N,N'-二苯基丙二醯胺的合成工藝及其配比與實施例1完全一樣，不同之處在於，複合固體鹼催化劑的製備工藝，步驟1、將10g氧化鎂粉末先進行煅燒處理：空氣氛圍下，500℃，0.2kpa煅燒處理3h；

步驟2、然後在進行超聲波處理3h；

步驟3、將100ml硫酸錳溶液(5g硫酸錳，100ml去離子水)，進行紅外處理2h,然後將處理過的氧化鎂加入其中，然後開啟磁力攪拌，120℃油浴加熱4h；

步驟4、然後進行熱鹼處理：在180℃熱空氣下處理3h,然後將50ml5％氫氧化鈉加入，磁力攪拌4h；

步驟5、將0.1g苯磺酸鈉加入上述溶液裡，磁力攪拌處理3h；

步驟6、將0.05g硝酸鈰加入其中，然後轉移到微波反應器裡反應3h；

步驟7、在經旋轉蒸發器蒸發，烘箱100℃烘乾；

步驟8、然後在馬弗爐裡煅燒：首先在空氣，500℃，0.2kpa下煅燒3h,然後在氮氣和一氧化碳混合氛圍下，氮氣和一氧化碳體積比為1:3，600℃，0.4kpa下煅燒4h,最終得到鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑。

實驗測試產品的收率純度：

高效液相色譜儀(日本島津公司)；色譜條件選擇SHIMADZUShim-packFC-ODS柱(75mm×4.6mm，3μm)為分析柱，甲醇(A)和0.1％甲酸(B)作流動相，流速0.2mL/min，柱溫40.0℃。採用梯度洗脫:0～2min，20％～95％A；2.0～2.01min，95％～20％A；2.01～11.0min，20％A。檢測產物成分，計算純度收率。

表一各個產品的N,N'-二苯基丙二醯胺純度，收率結果

實驗結果表明：可以發現實施例1,2工藝得到的N,N'-二苯基丙二醯胺產品純度，收率最好，說明這兩種工藝在原料的配比，工藝的操作最有利於目標產物的生產。其工藝下製得的產品在純度，收率上都不是特別理想。對比實施例1，對比例1,2,3,4,5,6可以發現。不進行超聲波震蕩，不採用冷凝回流，不用無水乙醇淋洗，而是用去離子水，,不用DMF重結晶，而是用乙醇重結晶，不加入自製的鈰改性的納米級Mn/Mg複合固體鹼催化劑，採用常用的氧化鈀催化劑製得的N,N'-二苯基丙二醯胺純度，收率都不高。對照例6-10也表明，催化劑製備環境對於N,N'-二苯基丙二醯胺純度，收率有著重要的影響。