二環並[2.2.1]庚烷和有關化合物的製作方法

2023-11-02 04:16:07 2

專利名稱：二環並[2.2.1]庚烷和有關化合物的製作方法
本申請要求保護1998年3月17日提交的美國臨時申請60／078346的利益。
背景技術：
本發明涉及如下所述的式Ⅰ化合物、它們藥學上可接受的鹽、含有它們的藥物組合物和它們在治療神經病學和精神病學病症中的用途。
興奮性胺基酸、例如穀氨酸和天門冬氨酸在中樞神經系統中作為興奮性突觸傳導的主要遞質，這一作用已得到充分的確認。Watkins Evans《藥理學與毒理學年評》(Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol．)21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman《藥理學與毒理學年評》29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore《藥理科學彙刊》(Trans．Pharm．Sci)11，25(1990)。這些胺基酸在突觸傳導中主要通過興奮性胺基酸受體來發揮它們的功能。這些胺基酸也參與各種其他生理學過程，例如運動原控制、呼吸、心血管調節、感官知覺和認知。
興奮性胺基酸受體分為兩種一般類型。與神經元細胞膜中的陽離子通道打開有直接聯繫的受體稱為「離子化(ionotropic)」受體。這種類型的受體已經細分為至少三種亞型，通過選擇性激動劑N-甲基-D-天門冬氨酸鹽(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用來定義。第二種一般類型是G-蛋白或連接第二信使的「向代謝性(metabotropic)」受體。第二種類型在被激動劑使君子氨酸鹽、鵝膏蕈氨酸鹽、反式-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸或2-氨基-4-膦醯丁酸活化後，活化第二信使系統。這些連接第二信使的受體的一部分消極地與腺苷酸環化酶偶聯。這兩種受體似乎都不僅沿興奮性途徑介導正常的突觸傳導，而且參與修飾發育過程中的突觸連接和改變整個生命過程中的突觸傳導效率。Schoepp，Bockaert和Sladeczek《藥理科學趨勢》(Trends in Pharmacol．Sci．)11，508(1990)；McDonald和Johnson《腦研究評論》(Brain Research Reviews)15，41(1990)。
興奮性胺基酸的過度或不適當刺激引起神經元細胞損傷或損失，該機理已知為興奮毒性。已經提示該過程介導各種條件下的神經元變性。這種神經元變性的醫療結果是以減輕這些變性性神經病學過程作為一個重要的治療目標。
興奮性胺基酸的興奮毒性已經在病理生理學中涉及多種神經病學病症。這種興奮毒性已經在病理生理學中涉及急性與慢性神經變性狀態，包括中風、腦缺血、脊髓損傷、頭創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損。其他由穀氨酸鹽機能障礙導致的神經病學狀態需要神經調節。這些其他神經病學狀態包括肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、脫癮(例如酒精中毒和藥癮，包括鴉片製劑、古柯鹼和菸鹼癮)、鴉片製劑耐受性、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、驚厥、視網膜神經病、耳鳴和遲髮型運動障礙。AMPA受體拮抗劑等神經保護的使用據信可用於治療這些病症和／或減少與這些病症有關的神經病學損傷的程度。興奮性胺基酸受體(EAA)拮抗劑據信也可用作止痛劑。
向代謝性穀氨酸鹽受體是一類高度異型的穀氨酸鹽受體，它們連接多種第二信使途徑。一般來說，這些受體能夠調節穀氨酸鹽的突觸前釋放和神經元細胞對穀氨酸鹽興奮的突觸後敏感性。向代謝性穀氨酸鹽受體(mGluR)已經在藥理學上分為三種亞型。一組受體(「第Ⅰ類受體」)積極地與磷脂酶C偶聯，導致細胞磷酸肌醇(PI)水解。這第一組被稱為連接PI的向代謝性穀氨酸鹽受體。第二組受體(「第Ⅱ類和第Ⅲ類受體」)消極地與腺苷酸環化酶偶聯，防止弗司扣林刺激的環腺苷一磷酸(cAMP)蓄積。Schoepp和Conn《藥理科學趨勢》14，13(1993)。第Ⅱ類和第Ⅲ類受體是分別通過反式-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸和2-氨基-4-膦醯丁酸的選擇性活化加以區別的。這第二組中的受體被稱為連接cAMP的向代謝性穀氨酸鹽受體。連接cAMP的向代謝性穀氨酸鹽受體激動劑應當可用於急性與慢性神經病學狀態和精神病學狀態的治療。
最近，已經發現了對向代謝性穀氨酸鹽受體有影響的化合物，但是對離子化穀氨酸鹽受體沒有影響。(1S，3R)-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸(1S，3R-ACPD)是一種連接PI和連接cAMP的向代謝性穀氨酸鹽受體激動劑。Schoepp，Johnson，True和Monn《歐洲藥理學雜誌》207，351(1991)；Schoepp，Johnson和Monn《神經化學雜誌》58，1184(1992)。(2S，3S，4S)-2-(羧基環丙基)甘氨酸(L-CCG-1)最近被描述為一種選擇性連接cAMP的向代謝性穀氨酸鹽受體激動劑；不過，在高濃度下，該化合物具有對連接PI的向代謝性受體的活性。Nakagawa等《歐洲藥理學雜誌》184，205(1990)；Hayashi等《英國藥理學雜誌》197，539(1992)；Schoepp等《神經化學雜誌》63，769-772(1994)。
1996年2月14日公開的歐洲專利申請EP 696577A1涉及某些合成胺基酸，它們被描述為對消極偶聯的連接cAMP的向代謝性穀氨酸鹽受體(即第Ⅱ類向代謝性穀氨酸鹽受體)具有選擇性。
式Ⅰ化合物和它們藥學上可接受的鹽是向代謝性穀氨酸鹽受體配體，對第Ⅱ類向代謝性穀氨酸鹽受體具有選擇性。
發明概述本發明涉及下式化合物 其中n是0-6；X是CH2、CH2CH2或氧；Z是CHR2或NR2；
R1和R2獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，所述雜芳基選自含有一至四個雜原子的5和6元芳族雜環，雜原子獨立地選自氮、氧和硫，其中所述芳基和雜芳基部分可以可選地被一個或多個、優選為一個或兩個取代基取代，取代基獨立地選自滷素(例如氟、氯、溴或碘)、-S(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、可選被一至七個氟原子取代的(C1-C6)烷基、可選被一至七個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基苯氧基、苯氨基和苯硫基；其前提條件是沒有一個前述雜芳基部分含有一個以上環氧原子或一個以上環硫原子；和該化合物的藥學上可接受的鹽。
所述雜芳基-(C0-C6)烷基的雜芳基部分實例如下噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基。
本發明也涉及下式化合物
其中X和Z是如上式Ⅰ所定義的，R7是氫、(C1-C6)烷基或苄基。
式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物是式Ⅰ化合物合成中的中間體。
優選的式Ⅰ化合物包括其中R1是吡啶-3-基或吡啶-4-基的那些。
其他優選的式Ⅰ化合物包括其中R1是氫、未取代的苯基或被一個或兩個取代基取代的苯基的那些。當R1是取代的苯基時，所述苯基上優選的取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、硝基、氰基、滷素、CF3、被CF3取代的(C1-C5)烷基、被CF3取代的(C1-C5)烷氧基和-O-CF3。
其他優選的式Ⅰ化合物包括其中n是1-6的那些。其中n是1或2的式Ⅰ化合物是更優選的。
其他優選的式Ⅰ化合物包括其中Z是CH2的那些。
其他優選的式Ⅰ化合物包括其中X是CH2的那些。
其他優選的式Ⅰ化合物包括其中X和Z都是CH2、R1是氫和n是零那些。
本發明的其他實施方式包括這樣的式Ⅰ化合物，其中(a)Z是NH；(b)Z是NR2，R2是(C1-C6)烷基；(c)Z是NR2，R2是苯基；(d)Z是NR2，n是零，R1是苯基或取代的苯基；(e) R1和R2之一是芳基或雜芳基；或(f)R1和R2都選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
優選的式Ⅰ化合物包括但不限於2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；(+)-2-(內)-氨基二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；(-)-2-(內)-氨基二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；2-(內)-苄氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；和2-(內)-苯乙氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸鹽。
優選的式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物包括其中R7是氫、(C1-C6)烷基或苄基的那些。在一種實施方式中，式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物包括其中R7是(C1-C6)叔烷基的那些，例如叔丁基。
式Ⅰ化合物和它們藥學上可接受的鹽是向代謝性穀氨酸鹽受體配體，可用於各種神經病學和精神病學病症的治療。能夠用式Ⅰ化合物和它們藥學上可接受的鹽治療的神經病學病症的實例是心旁路手術與移植術繼發的腦缺損、腦缺血(例如中風和心動停止)、脊髓損傷、頭創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、驚厥、產期低氧症、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對鴉片製劑、苯並二氮雜、古柯鹼、菸鹼或乙醇的依賴或藥癮)、藥物或酒精脫癮症狀、眼損傷與視網膜病、認知病症、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、嘔吐、腦水腫、急性或慢性疼痛、睡眠病症、圖雷特氏症候群、注意力短缺病症和遲髮型運動障礙。能夠用式Ⅰ化合物和它們藥學上可接受的鹽治療的精神病學病症的實例是精神分裂症、焦慮和有關病症(例如一般性焦慮病症、恐慌發作和與應激反應有關的病症，如創傷後應激反應症候群)、抑鬱、兩極性病症、精神病和強迫性病症。
本發明也涉及式Ⅰ化合物藥學上可接受的酸加成鹽。用於製備上述本發明的鹼化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是生成無毒的酸加成鹽的那些，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1』-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發明也涉及式Ⅰ化合物藥學上可接受的鹼加成鹽。這些鹽都是通過常規工藝製備的。用作製備本發明藥學上可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是與式Ⅰ酸性化合物生成無毒的鹼鹽的那些。該無毒的鹼鹽包括來源於藥學上可接受的陽離子的那些，例如鈉、鉀、鈣和鎂等。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節(即增加或減少)穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療或預防，該藥物組合物包含一定量的式Ⅰ化合物或其藥學上有效的鹽，其含量在治療該病症或狀態上是有效的，和一種藥學上可接受的載體。
本發明也涉及治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將一定量的式Ⅰ化合物或其藥學上有效的鹽對需要這種治療的哺乳動物給藥，其給藥量在治療該病症或狀態上是有效的。
本發明也涉及用於治療哺乳動物狀態的藥物組合物，該狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮(例如創傷後應激反應症候群、恐慌病症、一般性焦慮病症、簡單恐怖症與社會恐怖症)、精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該藥物組合物包含穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的式Ⅰ化合物或其藥用鹽和一種藥學上可接受的載體。
本發明也涉及用於治療哺乳動物狀態的方法，該狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮(例如創傷後應激反應症候群、恐慌病症、一般性焦慮病症、簡單恐怖症與社會恐怖症)、精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該方法包括將穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的式Ⅰ化合物或其藥用鹽對需要這種治療的哺乳動物給藥。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該藥物組合物包含穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的式Ⅰ化合物或其藥用鹽和一種藥學上可接受的載體。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的式Ⅰ化合物或其藥用鹽對需要這種治療的哺乳動物給藥。本發明也涉及治療哺乳動物狀態的方法，該狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮(例如創傷後應激反應症候群、恐慌病症、一般性焦慮病症、簡單恐怖症與社會恐怖症)、精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該方法包括將一定量的式Ⅰ化合物對需要這種治療的哺乳動物給藥，其給藥量在治療該狀態上是有效的。
本發明也涉及用於治療哺乳動物狀態的藥物組合物，該狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮(例如創傷後應激反應症候群、恐慌病症、一般性焦慮病症、簡單恐怖症與社會恐怖症)、精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該藥物組合物包含一定量的式Ⅰ化合物，其含量在治療該狀態上是有效的，和一種藥學上可接受的載體。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將下列成分對需要這種治療的哺乳動物給藥(a)一種式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽；和(b)一種血清素再攝取抑制劑(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受體配體(例如丁螺環酮、氟噁克生等)或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；其中用在該方法中的式Ⅰ化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該藥物組合物包含(a)一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)一種血清素再攝取抑制劑(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受體配體(例如丁螺環酮、氟噁克生等)或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；和(c)一種藥學上可接受的載體；其中包含在該組合物中的式Ⅰ化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將下列成分對需要這種治療的哺乳動物給藥(a)一種穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物或其藥學上可接受的鹽；和(b)一種血清素再攝取抑制劑(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受體配體(例如丁螺環酮、氟噁克生等)或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；其中用在該方法中的穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該藥物組合物包含(a)一種穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)一種血清素再攝取抑制劑(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受體配體(例如丁螺環酮、氟噁克生等)或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；和(c)一種藥學上可接受的載體；其中包含在該組合物中的穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，該病症或狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮(例如創傷後應激反應症候群、恐慌病症、一般性焦慮病症、簡單恐怖症與社會恐怖症)、精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該方法包括將下列成分對需要這種治療的哺乳動物給藥(a)一種式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽；和(b)一種血清素再攝取抑制劑(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受體配體(例如丁螺環酮、氟噁克生等)或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；其中用在該方法中的式Ⅰ化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
本發明也涉及用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，該病症或狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮(例如創傷後應激反應症候群、恐慌病症、一般性焦慮病症、簡單恐怖症與社會恐怖症)、精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該藥物組合物包含(a)一種式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)一種血清素再攝取抑制劑(例如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明、非莫西汀等)或血清素-1A(5HT1A)受體配體(例如丁螺環酮、氟噁克生等)或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；和(c)一種藥學上可接受的載體；其中包含在該組合物中的式Ⅰ化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
除非另有指示，本文所指烷基以及本文所指其他基團(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的(例如叔丁基)，它們也可以是環狀的(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或者是直鏈或支鏈的並含有環狀部分。
本文所用的動詞「治療」指逆轉、減輕、抑制該術語適用的病症或狀態或者該病症或狀態的一種或多種症狀的發展，或者預防之。本文所用的名詞「治療」指如剛才所定義的「治療」的行為。
除非另有指示，本文所用的術語「滷」和「滷素」指氟、溴、氯或碘。
式Ⅰ化合物可以具有手性中心，因此可以以不同的對映體和非對映體形式存在。本發明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光異構體和所有其他立體異構體，涉及它們的所有外消旋混合物和其他混合物，涉及如上所定義的所有含有或利用這些異構體或混合物的藥物組合物和治療方法。
本發明也包括同位素標記的化合物，它們等同於式Ⅰ列舉的化合物，但是在事實上，一個或多個原子被原子質量或質量數不同於通常在實際中發現的原子質量或質量數的原子代替。可以結合在本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、2H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和／或其他原子的其他同位素的本發明化合物和所述化合物的藥學上可接受的鹽均在本發明的範圍內。某些同位素標記的本發明化合物、例如其中結合了3H和14C等放射性同位素的那些可用於藥物和／或底物組織分布測定法。由於易於製備和檢測能力強，含氚、即3H和碳-14、即14C的同位素是特別優選的。進而，用重同位素取代，例如氘、即2H，由於代謝穩定性更高，可以提供某些治療上的優點，例如延長體內半衰期或減少所需劑量，因此可能在某些情況下是優選的。同位素標記的本發明式Ⅰ化合物一般可以通過進行下列流程和／或實施例與製備例中公開的操作加以製備，只需用易於得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
發明的詳細說明式Ⅰ化合物可以按照流程1的方法製備。在反應流程和其後的討論中，除非另有指示，n、X、Z、R1、R2和R7以及結構式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ是如上所定義的。
流程1
流程1續
流程2
流程1闡述了其中n是零、R1是氫的所有式Ⅰ化合物的製備。這樣的化合物在流程1及下文中稱之為式ⅠA化合物。按照流程1，利用熟知的第爾斯阿爾德反應，使式Ⅵ的雙烯與式Ⅶ的親雙烯體反應(參見《有機反應》1948第Ⅳ卷pp．1-173)。該反應可以在沒有溶劑的存在下進行，或者在任意各種溶劑中進行，包括水、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯和二氯乙烷。反應可以在大氣壓下進行，或者在1-10大氣壓的密封容器內進行。反應時間因具體第爾斯阿爾德(Diels Alder)反應而異。反應可以開始於各試劑的混合，或者可能需要若干天以完成反應。在Z是NR2的情況下，式Ⅶ原料可以從相應的其中Z是氧的醛和式NH2R2的胺就地生成，反應可以在水中進行(《四面體快報》1990，31，2603；《美國化學會志》1985，107，1768-1769；《日本化學會公報》1992，65，61)。
利用一種含水的酸，例如鹽酸(HCl)、氫溴酸(HBr)或硫酸(H2SO4)，或者利用一種含水的氫氧化物，可以將式Ⅷ中R7不是H的第爾斯阿爾德反應產物水解為游離的酸。可以加入稀釋劑，例如四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇。水解可以在約0℃至約150℃的溫度下進行，優選在約室溫至約65℃的溫度下進行。
所得式Ⅸ化合物進一步與碘和一種鹼進行碘內酯化反應(《有機化學雜誌》1976，41，1229)，生成相應的式Ⅹ化合物。該反應一般在一種溶劑中進行，例如水、甲醇、乙醚或四氫呋喃，或者兩種或多種前述溶劑的混合物，鹼一般是一種鹼金屬碳酸氫鹽。反應通常在約0℃至約50℃的溫度下進行，優選在約環境溫度下進行約30分鐘至約48小時，通常約為8至24小時。
式Ⅹ的碘內酯中間體然後與一種鹼反應，一般是一種鹼金屬氫氧化物，反應溶劑是水、甲醇或乙醇，或者兩種或多種這些溶劑的混合物，反應按照Bastiaansen(《有機化學雜誌》1995，60，4240)的操作，製得相應的式Ⅺ中間體。
式Ⅺ化合物然後按照本領域熟知的標準條件進行酯化(例如與重氮甲烷或三甲基甲矽烷基重氮甲烷反應，或者與三甲基甲矽烷基氯和一種醇反應，或者與鹽酸或硫酸等一種酸和一種醇反應，或者與一種氯甲酸酯反應，例如氯甲酸甲酯、乙酯或苄基酯)。
所得式Ⅻ銅酯的酮可以通過在脫水條件下用乙二醇或原甲酸酯處理而被保護為酮縮醇，脫水條件例如分子篩或共沸除去水，原甲酸酯例如原甲酸三甲酯，從而生成被保護的式ⅩⅢ中間體。可以使用一種催化劑、例如三甲基甲矽烷基氯，或一種酸、例如對甲苯磺酸、硫酸或苯磺酸，或甲苯磺酸吡啶鎓，以促進該反應的進行。反應溫度可以在約環境溫度至約溶劑回流溫度的範圍內。適合的溶劑包括非質子傳遞溶劑，例如甲苯、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷和二氯乙烷。在一種醇性溶劑中，在約環境溫度至約溶劑回流溫度下，將酮酯(Ⅻ)或酮縮醇酯(ⅩⅢ)用甲醇鈉或乙醇鈉等一種鹼處理約6小時至約5天，使該酯主要保持外位的平衡狀態。在單獨的水或與甲醇、四氫呋喃或乙醚的混合物中，用鹽酸、硫酸、草酸或乙酸等一種酸進行去酮縮醇化，得到式ⅩⅤ中間體。
式ⅩⅤ化合物進一步在布赫爾乙內醯脲生成條件下反應(參見《有機化學雜誌》1982，47，4081和本文引用的參考文獻；Vogel’s Textbookof Practical Organic Chemistry第4版1978，p．876)，得到式XI的乙內醯脲中間體。這樣的條件例如包括在約環境溫度至約150℃的溫度下，在約環境壓力至約150psi的壓力下，與一種鹼金屬氰化物和碳酸銨在水、甲醇或乙醇中反應約30分鐘至約48小時。一般在約50℃至約150℃的溫度下，用一種無機酸或含水鹼金屬氫氧化物或含水氫氧化鋇水解所得乙內醯脲，得到所需的式ⅠA最終產物。
或者，式ⅩⅤ化合物可以在斯特雷克爾合成條件下反應(JerryMarch，有機化學進展(Advanced Organic Chemistry)第4版1992，p．965；Vogel，有機化學實用手冊(Textbook of Practical OrganicChemistry)第4版1978，p．546)，製得式Ⅲ的α氨基腈中間體。這樣的條件例如包括使用(a)氨和氰化氫、(b)氰化銨、(c)一種鹼金屬氰化物和氯化銨、或(d)三甲基甲矽烷基氰，在一種醇性溶劑中、例如甲醇或乙醇，可選地加入一種酸、例如乙酸，在約20℃至約100℃的溫度下，反應約0．5至約24小時，一般在約40℃與80℃之間的溫度下反應約1-8小時。按如上所述乙內醯脲的水解方法進行該中間體的水解，得到所需的式ⅠA最終產物。
如流程2所述，利用上述標準條件，式ⅠA化合物可以酯化生成對應的式ⅣA二酯。所得含有一個游離氨基的二酯可以進一步在該氨基上用標準還原性胺化操作進行官能化，生成對應的式ⅣB(n不是零)、ⅣC(n是零，R1是芳基)和ⅣD(n是零，R1是雜芳基)化合物。當R1通過烷基連接到式Ⅰ的氨基氮上時，即n不是零，使式ⅣA化合物與適當的式R1(CH2)mCHO醛反應，其中m等於n-1(即m比n小1)，生成式ⅣB化合物。上述還原性胺化反應可以利用本領域技術人員熟知的標準方法進行。該反應通常在一種還原劑和一種金屬催化劑的存在下進行，前者例如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫(或一種化學氫源，例如甲酸或甲酸銨)，後者例如鉑、鈀或銠、鋅與鹽酸、硼烷二甲基硫或甲酸，反應溫度為約-60℃至約50℃。適合於該反應的反應惰性溶劑包括低級醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸和四氫呋喃(THF)。優選地，溶劑是二氯甲烷或二氯乙烷，溫度約為25℃，還原劑是三乙醯氧基硼氫化鈉。
式ⅣC和ⅣD化合物等於式ⅣB化合物，但是n是零，R1分別是芳基或雜芳基。這些化合物也可以從相應的式ⅣA化合物生成。實現這一點是使相應的式ⅣA化合物與式R1X化合物反應，其中X是一種離去基團，例如滷、三氟甲磺酸根、甲磺酸根或甲苯磺酸根。該反應一般在一種溶劑中、在約0℃至約160℃的溫度下進行，優選為約80℃至約150℃，溶劑例如乙醇、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺、乙腈、硝基甲烷(nitromethene)、二噁烷或二氯乙烷，優選為DMF。
以類似的方式，式ⅣD化合物可以通過相應的式ⅣA化合物與式AX雜芳族化合物的反應加以製備，其中A是一個含氮雜環，X是如上所定義的離去基團，並且與一個環氮原子是鄰位的。式AX化合物的實例如下 存在於上述雜芳基上的吸電子基團、例如酯、腈、碸和硝基，進一步活化了它們。
利用本領域技術人員熟知的方法，上述反應中生成的式ⅣB、ⅣC和ⅣD化合物可以通過酸或鹼水解，轉化為相應所需的式ⅠB、ⅠC和ⅠD化合物。適用於式ⅣB化合物的酸水解的酸包括無機酸，例如氫氟酸、硫酸、鹽酸和氫溴酸。適用於式ⅣB化合物的鹼水解的鹼包括鹼金屬氫氧化物和氫氧化鋇。酸和鹼水解反應的反應溫度可以從約0℃至約100℃。優選地，這些反應是在反應混合物的約回流溫度下進行的。
利用熟知的化學合成方法，可以從其中R1分別是硝基芳基或硝基雜芳基的式ⅠC或ⅠD化合物得到其中R1分別是取代的芳基或雜芳基的另外的式ⅠC或ⅠD化合物。例如，按照例如Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry第4版pp．721-725和1216-1217所述的操作，硝基可以還原為胺。新生成的胺可以通過重氮化作用和上述參考文獻中總結的進一步的反應而被其他取代基取代。例如，以這種方式可以製備其中R1是被氨基、巰基、滷、氰基或苯基取代的芳基或雜芳基的式Ⅰ化合物。
式Ⅵ與Ⅶ原料和式R1X與AX原料是商業上可得到的、文獻中已知的、或者利用本領域已知的方法可從商業上可得到的或已知的化合物得到。
除非另有指示，上述各反應的壓力不是關鍵。一般來說，反應將在約一至約三大氣壓下進行，優選為環境壓力(約一大氣壓)。
前述實驗部分沒有具體描述的其他式Ⅰ化合物可以利用上述反應的組合加以製備，而這些組合對本領域技術人員來說將是顯而易見的。
鹼性的式Ⅰ化合物能夠與各種無機酸和有機酸生成多種不同的鹽。可用於製備本發明鹼化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是生成無毒酸加成鹽的那些，即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1』-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。儘管這些鹽在藥學上必須是對動物給藥可接受的，通常在實際上也需要先從反應混合物中分離式Ⅰ化合物的藥學上不可接受的鹽，然後將後者通過鹼性試劑的處理簡單地轉化回遊離鹼化合物，隨後將游離鹼轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。本發明鹼化合物的酸加成鹽是易於製備的，即在含水溶劑介質或適當的有機溶劑、如甲醇或乙醇中，將該鹼化合物用基本上等量的選定的無機或有機酸處理。經過小心地蒸發溶劑，得到所需的固體鹽。
酸性的式Ⅰ化合物能夠與各種藥學上可接受的陽離子生成鹼鹽。這些鹽都是通過常規工藝製備的。作為試劑用於製備本發明的藥學上可接受的鹼鹽的化學鹼是與酸性的式Ⅰ化合物生成無毒鹼鹽的那些。這樣的無毒鹼鹽包括來源於藥學上可接受的陽離子的那些，例如鈉、鉀、鈣和鎂等。這些鹽能夠易於製備，即，將相應的酸性化合物用含有所需藥學上可接受的陽離子的水溶液處理，然後蒸發所得溶液至幹，優選地在減壓下進行。或者，它們也可以如下製備，將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需的鹼金屬醇鹽一起混合，然後以與前述相同方式蒸發所得溶液至幹。在兩種情況下，優選使用化學計量的試劑，目的是確保反應完全和所需最終產物的產率最高。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽(以下也統稱為「本發明的活性化合物」)可用於神經變性、精神病和藥物或酒精誘發的短缺的治療，是有效的向代謝性穀氨酸鹽受體配體拮抗劑。本發明的活性化合物因此可用於治療或預防中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、癲癇症、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症(例如由勒頸、手術、煙霧吸入、窒息、淹溺、氣哽、觸電、藥物或酒精過量導致的狀態)、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮(例如對酒精、鴉片製劑、苯並二氮雜、菸鹼、海洛因或古柯鹼的藥癮或依賴)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病、耳鳴、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損。
下列操作可用於測定本發明的治療劑作為向代謝性穀氨酸鹽受體激動劑和拮抗劑的活性。
利用磷酸鈣法，將中國倉鼠卵巢(CHO)細胞用cDNA(mGluR2和pcDNA3)轉染。用geneticin(G418，Gibco，500-700μg／ml)選擇陽性克隆，用RT-PCR分析mGluR2 mRNA的存在(mGluR2的引物5』-AAGTGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3』和5』-AAA GCG ACG ACGTTG TTG AGT CCA-3』)。陽性克隆生長至匯合，在10μM弗司扣林的存在下測量cAMP反應。將匯合的克隆冷凍，貯藏在液氮中。
用大鼠向代謝性穀氨酸鹽受體mGluR2穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞在Dulbecco改性Eagle培養基(DMEM)(Gibco目錄#11960-044)中生長至匯合，培養基中含有10％透析胎牛血清、1％脯氨酸、0．11mg／ml丙酮酸鈉、0．5mg／ml geneticin、2mM 1-穀氨醯胺和青黴素／鏈黴素。用5mM乙二胺四乙酸(EDTA)溶液收集細胞，然後在4℃冷凍離心條件下以800rpm自旋。將殘留的顆粒狀物再次懸浮在磷酸鹽緩衝鹽水溶液中，溶液中含有30mM HEPES(Gibco目錄#15630-080)、5mM氯化鎂(MgCl2)、300μM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)和0．1％葡萄糖。將細胞懸液以200μl等分試樣加入到平底聚丙烯試管中，然後置於37℃熱水浴中22分鐘。如果試驗化合物的拮抗活性，那麼使其與細胞在水浴中預保溫前11分鐘。在11分鐘結束時，加入5μM弗司扣林加已知濃度的供試化合物，再繼續培養11分鐘。如果試驗化合物的激動活性，那麼最初的11分鐘使細胞在水浴中搖動，然後加入5μM弗司扣林加已知濃度的激動劑，進行其餘11分鐘的培養。在兩種情況下，反應是用25μl 6N高氯酸(PCA)終止的，每支試管立即轉移到冰水浴中。加入氫氧化鉀(KOH)，將各樣本的pH調至大約8．0，加入Tris，pH7．4進行穩定。將等分試樣(25μl)在競爭性結合試劑盒商品(Amersham TRK 432)中測定。然後用96孔Skatron收集器將樣本收集在塗有0．5％PEI的GF／B濾器上。用1205 Betaplate液體閃爍計數器對樣本進行定量。
利用Excel棋盤式對照表，將由Betaplate讀數器上得到的CPM轉化為微微摩爾(pmol)cAMP／mg蛋白質／與弗司扣林保溫的分鐘數。由濃度反應數據的線性回歸計算EC50和IC50。
下列操作可用於測定本發明治療劑作為向代謝性穀氨酸鹽受體激動劑的激動活性。
用大鼠向代謝性穀氨酸鹽受體mGluR2穩定轉染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞在DMEM(Gibco目錄#11960-044)中生長至匯合，培養基中含有10％透析胎牛血清、1％脯氨酸、0．11mg／ml丙酮酸鈉、0．5mg／mlgeneticin、2mM 1-谷醯胺和青黴素／鏈黴素。用5mM EDTA溶液收集細胞，用玻璃-聚四氟乙烯手持式勻化器勻化10個衝程，然後加入50體積的磷酸鹽緩衝鹽水溶液(PBS)，溶液在4℃下以18000rpm自旋10分鐘。將顆粒狀物再次勻化並再次懸浮在測試緩衝液(100mM HEPES，1mM EGTA，pH 7．5)中，濃度大約為0．009mg蛋白質／孔。在實驗開始前現製備反應混合物，含有6mM MgCl2、0．5mM三磷酸腺苷(ATP)、0．5mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、0．1mM三磷酸鳥苷(GTP)、10mM磷酸肌酸、0．31mg／ml肌酸磷酸激酶(測定中的最終濃度)。按順序向96孔聚丙烯(polypropaline)培養皿中加入20μl供試化合物、20μl弗司扣林(最終濃度為5μM)、20μl反應混合物和40μl組織。培養皿在37℃熱水浴中培養15分鐘。反應是用加入50μl 40mM EDTA終止的。然後將培養皿轉移至冰中，搖動10-15分鐘，然後取25μl等分試樣在競爭性結合試劑盒商品(Amersham TRK432)中進行分析。在冰箱中培養2-18小時後，用96孔Skatron收集器將樣本收集在塗有0．5％聚乙烯亞胺(PEI)的GF／B濾器上。用1205Betaplate液體閃爍計數器對樣本進行定量。
利用Excel棋盤式對照表，將由Betaplate讀數器上得到的CPM轉化為微微摩爾cAMP／孔。用弗司扣林的降低百分數確定激動劑化合物。由濃度反應數據的線性回歸計算EC50。
本發明組合物可以利用一種或多種藥學上可接受的載體按常規方式加以配製。因此，本發明的活性化合物可以配製成口服、口含、透皮(例如貼劑)、鼻內、腸胃外(例如靜脈內、肌內或皮下)或直腸給藥的形式，或者適合於通過吸入法或吹入法給藥的形式。
對口服給藥來說，藥物組合物例如可以採取片劑或膠囊的形式，通過常規方法與藥學上可接受的賦形劑進行製備，賦形劑例如粘合劑(如預凝膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(如馬鈴薯澱粉或乙醇酸澱粉鈉)；或溼潤劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可以用本領域熟知的方法包衣。用於口服給藥的液體製劑例如可以採取溶液、糖漿或懸浮液的形式，或者它們可以為乾燥產物，使用前與水或其他適當的載體構成製劑。這樣的液體製劑可以與藥學上可接受的添加劑通過常規方法加以製備，添加劑例如懸浮劑(如山梨醇漿、甲基纖維素或氫化食用脂)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；不含水的載體(如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對口含給藥來說，組合物可以採取片劑或錠劑的形式，按常規方式配製。
本發明的活性化合物可以配製成通過注射用於腸胃外給藥的方式，包括利用常規導管插入技術或輸入。注射製劑可以為單位劑型，例如在安瓿或多劑容器中，其中加入一種防腐劑。組合物例如可以採取在油性或含水載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑，例如懸浮劑、穩定劑和／或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，使用前與適當的載體構成製劑，例如無菌無熱原的水。
本發明的活性化合物也可以配製成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。
對鼻內給藥或通過吸入法給藥來說，本發明的活性化合物適宜以溶液或懸浮液的形式從泵式噴霧容器中釋放出來，患者對容器進行擠壓或注入，或者適宜為氣霧劑的形式從壓力容器或噴霧器中釋放出來，並利用一種適當的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當的氣體。在壓力氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過釋放計量劑量的閥門加以確定。壓力容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。適合用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠製成)可以配製成含有本發明化合物與適當粉末基質的粉末混合物，粉末基質例如乳糖或澱粉。
用於對一般成人口服、腸胃外或口含給藥、用於上述狀態(例如中風)治療的本發明活性化合物的建議劑量為0．01至50mg／kg活性成分／單位劑量，例如每天可分1至4次給藥。
用於一般成人上述狀態(例如中風)治療的氣霧劑優選地在其每次計量劑量或「噴出量」中含有20mg至1000mg本發明化合物。氣霧劑總的每日劑量將在100mg至10mg的範圍內。給藥可以每天分若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給藥1、2或3劑。
下列實施例闡述本發明化合物的製備。利用商品試劑無需進一步純化。熔點是未校準的。除非另有指定，所有NMR數據是在250、300或400MHz下在氘代氯仿中記錄的，以百萬分率(δ)表示，並參照樣本溶劑的氘鎖信號。所有不含水的反應是在惰性氣氛下，用無水溶劑在乾燥的玻璃儀器中進行的，目的是方便和使產率最高。除非另有所述，所有反應用磁攪拌杆攪拌。除非另有所述，所有質譜是用化學撞擊條件得到的。環境溫度或室溫指20-25℃。
下列實施例1-4是式Ⅰ化合物的實施例。這些實施例僅為闡述發明內容而提供。它們不打算也不應當解釋為限制權利要求書闡明的並在這裡詳細描述的本發明。
實施例12-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸A．二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸甲酯乙內醯脲(內∶外乙內醯脲氮的85∶15混合物)向二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-外-羧酸甲酯(0．557g，3．31mmol，《有機化學雜誌》1995，60，4240-4245)與碳酸銨(1．6g，16．65mmol)在水(9ml)與甲醇(9ml)中的混合物中加入氰化鉀(0．456g，7mmol)。混合物加熱至41．5℃，攪拌過夜。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯反覆萃取。合併後的有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮得到白色固體。該固體經過矽膠快速色譜(40×80mm)，如下進行洗脫50％乙酸乙酯／己烷112ml，無；42ml，未經確認的雜質；322ml，無；322ml，0．299g標題產物，為白色固體1H NMR(CDCl3)(主要為具有內乙內醯脲氮的非對映體)δ10．60(s，1H)，8．23(s，1H)，3．55(s，3H)，2．81(q，J=4．5Hz，1H)，2．42(s，1H)，2．26(s，1H)，2．04(d，J=10．1Hz，1H)，1．92(dt，J=3．5，12．25Hz，1H)，1．84-1．76(m，1H)，1．60-1．52(m，1H)，1．30(d，J=10．1Hz，1H)，1．20(d，J=12．7Hz，1H)。
B．2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2，6-二(外)羧酸將二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-外-羧酸甲酯乙內醯脲(0．10g，0．41mmol)在6N鹽酸(10ml)中的混合物回流24小時，冷卻，在環境溫度下放置72小時。反應物在真空中濃縮為白色固體。藉助於2滴6N鹽酸，將該固體溶於水，上Dowex 50 x8 100離子交換柱(7ml樹脂，通過用水洗脫，直到洗脫液pH=4)。柱子用水洗脫，直到pH達到4．5。用1N氫氧化銨繼續洗脫。合併茚三酮陽性部分，水解得到0．032g白色固體產物1H NMR(D2O)δ2．53(s，1H)，2．30-2．22(m，1H)，2．20-2．16(brs，1H)，2．12-2．04(m，1H)，1．75(d，J=11．8Hz，1H)，1．72-1．64(m，1H)，1．52-1．44(m，1H)，1．28-1．20(m，1H)，1．08(dd，J=2．7，13．5Hz，1H)，APCl MS m／e=200．2(P+1)。
實施例2鹽酸(+)-2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸和鹽酸(-)-2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸A．二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲將二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-外-羧酸甲酯乙內醯脲(1．02g，4．28mmol)的6N鹽酸(20ml)溶液回流1小時。冷卻至環境溫度後，有白色固體產物沉澱出來。收集該固體，風乾，得到0．776g標題產物1H NMR(D2O)δ2．65(brs，1H)，2．56(s，1H)，2．25(s，1H)，2．02-1．83(m，2H)，1．82-1．72(m，1H)，1．58-1．46(變形 t，1H)，1．34-1．19(變形 t， 2H)。
B．二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-外-羧酸乙內醯脲的拆分將二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲(0．776g)與甲醇(20ml)混合，加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(0．470ml)。混合物在環境溫度下攪拌2小時。在此期間，溶液變得均勻，然後生成白色沉澱。收集該沉澱(0．50g)，從甲醇中重結晶兩次。重結晶後的鹽用1N鹽酸處理，反覆用乙酸乙酯萃取。合併後的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮得到0．120g二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲的(-)對映體，其NMR譜與外消旋物相同，[α]D=-36．11°(c=0．925甲醇)。手性HPLC分析(chiralcel OG柱，含有0．1％三氟乙酸溶劑的95／5己烷／乙醇，流速1ml／min，214nM UV檢測)顯示化合物是100％對映體純的，保留時間為14．50min。
合併上述鹽拆分中的母液，用1N鹽酸處理。反覆用乙酸乙酯萃取，回收富含(+)對映體的二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲。將該物質如上用(R)-(+)-α-甲基苄胺處理，得到0．066g(+)-二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲，為白色固體[α]D=+32．77°(c=0．900甲醇)。按照上述方法的手性HPLC顯示樣本具有98．1％的對映體過量，保留時間為17．56min。
C．鹽酸(+)-2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸將(+)-二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲(0．098g，0．4mmol)與6N鹽酸(20ml)混合，回流48小時。混合物在真空中濃縮，得到0．095g標題產物[α]D=+20．31°(c=1．07甲醇)。
D．鹽酸(-)-2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)，6-(外)-二羧酸利用上述相同的水解操作，將(-)-二環並[2．2．1]庚-2-酮-6-羧酸乙內醯脲轉化為(-)標題產物[α]D=-24．06°(c=0．575甲醇)。
實施例32-(內)-苄氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸A．2-(內)-苄氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯將2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯(0．25g，1．1mmol)(見下製備例1)、二氯甲烷(10ml)、苯甲醛(0．134ml)與三乙醯氧基硼氫化鈉(1．2g，5．5mmol)的混合物攪拌16小時。用0．5NHCl(20ml)終止反應，攪拌30分鐘。進行相分離，有機層用飽和含水碳酸氫鹽、水和鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮得到0．225g無色的油。該油經過矽膠色譜法(使用來自Biotage(Charlottesville，Virginia，USA)的Flash 40s柱；Flash 40s柱含有KP sil)，如下進行洗脫10％乙酸乙酯／己烷100ml，無；100ml，0．043g 2-(內)-苄氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯，為無色的油NMR (CDCl3)δ7．31-7．29(m，5h)，3．73(s，3H)，3．66(s，3H)，3．51(ABq，δv1-3=40Hz，J=13Hz，2H)，3．32，(dd，J=5，9Hz，1H)，2．95(s，1H)，2．28(br s，1H)，2．21-2．15(m，1H)，1．97-1．90(m，1H)，1．88(s，1H)，1．59-1．54(m，1H)，1．45(ABq，δv1-3=24Hz，J=11Hz，2H)，1．10(dd，J=3，13Hz，1H)。
B．酯基的水解將如前一段(A)所述得到的2-(內)-苄氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯(0．04g，0．126mmol)與6N HCl(5ml)的混合物加熱至80℃過夜。另加入6N HCl(5ml)，反應物在103℃下加熱24小時。混合物冷卻，濃縮。殘餘物的NMR顯示已經發生了單水解。將殘餘物與水(5ml)和乙醇(5ml)混合，加入LiOH(0．15g，6．2mmol)。混合物在65℃下加熱16小時。反應物濃縮，將多數殘餘固體溶於乙醇。通過硅藻土過濾從乙醇溶液中除去殘餘固體。乙醇濾液濃縮，得到0．242g不完全白色固體。將該固體溶於1N HCl(1ml)，上AG50w-x8離子交換樹脂(0．15g，預先已用水洗滌過，直到pH升至4．5)。該混合物攪拌過周末。將SCX柱(0．5g，強陽離子交換型，來自Burdick andJackson(Muskegon，Michigan，USA)(目錄#9094))用水衝洗，直到洗脫液的pH為4．5。將離子交換樹脂及其有關溶液上SCX柱，如下洗脫水3ml，未知物；水30ml，無；1N氫氧化銨28ml，0．02g本實施例標題產物，為白色固體NMR(D2O)δ7．23-7．15(m，5H)，3．32(ABq，δv1- 3=20Hz，J=12Hz，2H)，2．63(s，1H)，2．55(dd，J=5，9．5Hz，1H)，2．03(s，1h)，1．87-1．81(brd，1H)，1．58-1．51(m，1H)，1．41(t，J=10．5Hz，1H)，1．26(m，2H)，0．88(d，J=11．5Hz，1H)；APCl MS，p+1=290．2。
實施例42-(內)-苯乙氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸基本上按照上述實施例3所述相同的操作，但是直接進行LiOH水解(不經過酸部分水解步驟)，從2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯(0．015g，0．066mmol)、二氯甲烷(2ml)、苯乙醛(0．01ml，0．08mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(0．07g，0．33mmol)製備本實施例標題化合物。本實施例的標題化合物NMR(D2O)δ7．19-7．11(m，5H)，2．70-2．44(m，5H)，2．38(dd，J=5，9Hz，1H)，2．05- 2．01(m，1H)，1．82(ddd，J=3，5，13Hz，1H)，1．58-1．51(m，1H)，1．41(t，J=10．5Hz，1H)，1．24-1．16(m，2H)，0．85(dd，J=2，11．5Hz，1H)；APCl MS，p+1=304．1。
製備例1鹽酸2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸二甲酯將2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸(0．010g，0．05mmol)溶於甲醇(5ml)，溶液用HCl氣體飽和。混合物加熱回流過夜。反應物冷卻，濃縮得到本製備例的標題化合物，為白色固體NMR(CD3OD)δ3．84(s，3H)，3．68(s，3H)，2．90(s，1H)，2．74-2．62(m，1H)，2．54-2．40(m，2H)，2．06-1．96(m，1H)，1．88(d，J=11Hz，1H)，1．84-1．74(m，1H)，1．52(dd，J=4．5，11Hz，1H)，1．34(dd，J=1．9，13．5Hz，1H)。
製備例22-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-二羧酸二乙酯本製備例化合物也可用於製備式Ⅰ化合物。將2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸(0．392g，1．96mmol)溶於乙醇(15ml)，溶液用HCl氣體飽和。混合物加熱回流過夜。溶液濃縮，殘餘物用飽和含水碳酸氫鈉處理。該含水混合物進一步用碳酸鈉處理，使pH為10。含水層反覆用乙酸乙酯萃取。合併後的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮得到本製備例的淡黃色油狀標題化合物NMR(CDCL3)δ4．20-4．05(m，4H)，3．30(dd，J=5，8．5Hz，1H)，2．69(s，1H)，2．37(ddd，J=3，4．8 13Hz，1H)，2．27(s，1H)，1．94-1．86(m，1H)，1．95-1．75(brs，2H)，1．55(t，J=11Hz，1H)，1．42(ABq，δv1-3=23Hz，J=11Hz，2H)，1．27-1．21(m，6H)，0．91(dd，J=2，13Hz，1H)。
權利要求
1.下式化合物 其中n是0-6；X是CH2、CH2CH2或氧；Z是CHR2或NR2；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，所述雜芳基選自含有一至四個雜原子的5和6元芳族雜環，雜原子獨立地選自氮、氧和硫，其中所述芳基和雜芳基部分可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自滷、-S(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、可選被一至七個氟原子取代的(C1-C6)烷基、可選被一至七個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基苯氧基、苯氨基和苯硫基；其前提條件是沒有一個所述雜芳基部分含有一個以上環氧原子或一個以上環硫原子；或該化合物的藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中Z是CH2。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1選自氫、未取代的苯基和被一個或兩個取代基取代的苯基。
4.根據權利要求1的化合物，其中n是零、1或2。
5.根據權利要求1的化合物，其中X是CH2。
6.根據權利要求1的化合物，選自2-(內)-氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；(+)-2-(內)-氨基二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；(-)-2-(內)-氨基二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；2-(內)-苄氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸；和2-(內)-苯乙氨基-二環並[2．2．1]庚烷-2-(外)-6-(外)-二羧酸。
7.用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，該病症或狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮，包括恐慌病症、一般性焦慮病症、創傷後應激反應症候群、簡單恐怖症與社會恐怖症；精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該藥物組合物包含治療該病症或狀態有效量的根據權利要求1的化合物和一種藥學上可接受的載體。
8.用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療或預防，該藥物組合物包含治療該病症或狀態有效量的根據權利要求1的化合物和一種藥學上可接受的載體。
9.用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，該病症或狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮，包括恐慌病症、一般性焦慮病症、創傷後應激反應症候群、簡單恐怖症與社會恐怖症；精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該方法包括將治療該狀態有效量的根據權利要求1的化合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
10.用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將治療該狀態有效量的根據權利要求1的化合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
11.用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，該病症或狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮，包括恐慌病症、一般性焦慮病症、創傷後應激反應症候群、簡單恐怖症與社會恐怖症；精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該藥物組合物包含向代謝性穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的根據權利要求1的化合物和一種藥學上可接受的載體。
12.用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療或預防，該藥物組合物包含向代謝性穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的根據權利要求1的化合物和一種藥學上可接受的載體。
13.用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，該病症或狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮，包括恐慌病症、一般性焦慮病症、創傷後應激反應症候群、簡單恐怖症與社會恐怖症；精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該方法包括將向代謝性穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的根據權利要求1的化合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
14.用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過減少或抑制穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療或預防，該方法包括將向代謝性穀氨酸鹽神經傳遞調節有效量的根據權利要求1的化合物對需要這種治療的哺乳動物給藥。
15.用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該藥物組合物包含(a)一種式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)一種血清素再攝取抑制劑或血清素-1A(5HT1A)受體配體，或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；和(c)一種藥學上可接受的載體；其中包含在該組合物中的式Ⅰ化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
16.根據權利要求15的藥物組合物，其中(b)是選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明和非莫西汀的血清素再攝取抑制劑。
17.用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將下列成分對需要這種治療的哺乳動物給藥(a)一種式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽；和(b)一種血清素再攝取抑制劑或血清素-1A(5HT1A)受體配體，或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；其中用在該方法中的式Ⅰ化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
18.根據權利要求17的方法，其中(b)是選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明和非莫西汀的血清素再攝取抑制劑。
19.用於治療哺乳動物狀態的藥物組合物，該狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮，包括恐慌病症、一般性焦慮病症、創傷後應激反應症候群、簡單恐怖症與社會恐怖症；精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該藥物組合物包含(a)一種根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)一種血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體，或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；和(c)一種藥學上可接受的載體；其中包含在該組合物中的根據權利要求1的化合物和5HT1A受體配體或血清素再攝取抑制劑的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該狀態。
20.根據權利要求19的藥物組合物，其中(b)是選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明和非莫西汀的血清素再攝取抑制劑。
21.用於治療哺乳動物狀態的方法，該狀態選自中風、腦缺血、脊髓損傷、腦創傷、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘發的痴呆、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、驚厥、產期低氧症、低氧症、心動停止、低血糖性神經元損傷、化學品依賴與藥癮、眼損傷與視網膜病、自發性與藥物誘發的帕金森氏病、焦慮，包括恐慌病症、一般性焦慮病症、創傷後應激反應症候群、簡單恐怖症與社會恐怖症；精神分裂症、抑鬱、兩極性病症、強迫性病症、圖雷特氏症候群、嘔吐、腦水腫、慢性與急性疼痛、遲髮型運動障礙和心旁路手術與移植術繼發的腦缺損，該方法包括將下列成分對需要這種治療的哺乳動物給藥(a)一種根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和(b)一種血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體，或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；其中用在該方法中的根據權利要求1的化合物和5HT1A受體配體或血清素再攝取抑制劑的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該狀態。
22.根據權利要求21的方法，其中(b)是選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明和非莫西汀的血清素再攝取抑制劑。
23.用於治療哺乳動物病症或狀態的藥物組合物，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該藥物組合物包含(a)一種穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物或其藥學上可接受的鹽；(b)一種血清素再攝取抑制劑或血清素-1A(5HT1A)受體配體，或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；和(c)一種藥學上可接受的載體；其中包含在該組合物中的穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
24.根據權利要求23的藥物組合物，其中(b)是選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明和非莫西汀的血清素再攝取抑制劑。
25.用於治療哺乳動物病症或狀態的方法，通過調節穀氨酸鹽神經傳遞可以進行或促進該病症或狀態的治療，該方法包括將下列成分對需要這種治療的哺乳動物給藥(a)一種穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物或其藥學上可接受的鹽；和(b)一種血清素再攝取抑制劑或血清素-1A(5HT1A)受體配體，或該抑制劑或配體的藥學上可接受的鹽；其中用在該方法中的穀氨酸鹽神經傳遞調節化合物和血清素再攝取抑制劑或5HT1A受體配體的量是使這兩種活性成分的組合有效治療該病症或狀態。
26.根據權利要求25的方法，其中(b)是選自舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、芬氟拉明和非莫西汀的血清素再攝取抑制劑。
27.下式化合物 其中n是0-6；X是CH2、CH2CH2或氧；Z是CHR2或NR2；R1和R2獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，所述雜芳基選自含有一至四個雜原子的5和6元芳族雜環，雜原子獨立地選自氮、氧和硫，其中所述芳基和雜芳基部分可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自滷、-S(C1-C6)烷基、-S(O)(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、可選被一至七個氟原子取代的(C1-C6)烷基、可選被一至七個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、羧基、-CO2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基苯氧基、苯氨基和苯硫基；R7是氫、(C1-C6)烷基或苄基，其前提條件是沒有一個所述雜芳基部分含有一個以上環氧原子或一個以上環硫原子。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物,其中n是0—6;X是CH
文檔編號A61P25/28GK1293655SQ99804040
公開日2001年5月2日 申請日期1999年3月4日 優先權日1998年3月17日
發明者B·L·徹納德 申請人:輝瑞產品公司