合成被保護的(s)－3,4－二羥基丁酸酯的改進方法

2023-12-05 18:11:56 4

專利名稱：合成被保護的(s)－3,4－二羥基丁酸酯的改進方法
背景技術：
(S)-3-羥基丁內酯及其衍生物(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯是製備[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)(atorvastatin)的光活性原料，後者是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑(Nanninga等，四面體通訊(Tetrahedron Lett.),1992,33:2279)。
已經證明，手性二羥基丁酸及其相應酯、內酯和衍生物是有價值的化學個體。除在天然產物的合成方面用作中間體外(參見Benezra等，有機化學雜誌(J.Org.Chem.),1985；50:1144；Hanessian等，加拿大化學雜誌(Can.J.Chem.),1987；65:195；Ahn等，四面體通訊，1992:507)，文獻中還公開了它們在臨床方面的多種用途。據報導，(S)-3-羥基丁內酯是精神安定藥的飽滿劑(satiety agent)(Okukado等，日本化學會會志(Bull.Chem.Soc.Jpn),1988；61:2025)和增效劑(Fuxe等，USP4,138,484)。
顯然，為了大規模製備(S)-3,4-二羥基丁酸、(S)-3-羥基丁內酯、及這些手性分子的衍生物，迫切需要一種簡便而又廉價的方法。已經報導的大量小規模複雜合成方法說明了這些化合物的價值。
文獻中已經報導了(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯的製備。其製備如下用硼烷-二甲硫複合物/NaBH4還原蘋果酸二甲酯，繼之與二甲氧基丙烷進行酸催化反應，得到所述丙酮化合物(Saito等，化學通訊(Chem.Lett.),1994:1389；四面體(Tetrahedron),199248:4067)。
上述丙酮化物已經由異抗壞血酸經過多步反應工序製得，但由於合成方案中的中間體不穩定性，其產率相當低(Tanaka等，合成(Synthesis),1987:570)。上述丙酮化合物的乙酯可以通過類似的多步合成路線由D-異抗壞血酸製得(Abushanab等，合成通訊(Synth.Comm.),1989；19:3077)。另外，還有報導採用外消旋蘋果酸二甲酯為原料通過酶催化拆分小規模生產丙酮化合物甲酯的方法(Benezra等，有機化學雜誌，1985；50:1144)。
所報導的另一方法(Williams等，四面體通訊。1988；29:5087)包括用溴的乙醇溶液直接氧化相應的丙酮化合物醛，結果能以良好的收率得到丙酮化合物甲酯。
儘管已存在多種合成這一丙酮化合物酯的反應路線，但所有這些路線都要麼是採用了昂貴的原料或難以處理的反應試劑，要麼就是需要多步工序。
文獻中已經報導了多種製備(S)-3,4-二羥基丁酸及其相應內酯、(S)-3-羥基丁內酯的方法。例如，已經報導了氧化水溶性糖類製備(S)-3,4-二羥基丁酸及相應內酯，(S)-3-羥基丁內酯的方法(Hollingsworth,USP5,292,939；5,319,110；和5,374,773)。但其中除色譜法外，並沒有說明如何用其它方法分離產物(S)-3-羥基丁內酯。由於羥基內酯在水中具有高溶解性，並且在蒸餾純化所需的高溫下易分解/脫水，因此很難將它們從反應混合物中分離出。由於氧化反應的高放熱性質，因而這些專利中所述的製備都是在高度稀釋的情況下進行的。此外，這一製備方法不能以所報導的收率獲得羥基內酯((S)-3-羥基丁內酯)。因而，這一方法不太適合於大規模經濟實用地製備(S)-3-羥基丁內酯。另外，上述專利中也沒有論述直接由糖類的氧化反應混合物製備(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸酯。
Prestwich等在有機化學雜誌，1981；46:4319中報導了以(S)-蘋果酸為原料製備(S)-3-羥基丁內酯的多步法。Larcheveque等在合成通訊，1986；16:183中報導了一條以(S)-蘋果酸或天冬氨酸為原料路徑稍短的合成路線，雖然由於中間體的外消旋化，天冬氨酸光學轉化為蘋果酸的轉化率不足100％。此外還可以利用硼烷-二甲硫/硼氫化鈉，採用(S)-蘋果酸酯來製備二羥基酯(Saito等，化學通訊(Chem.Lett.),1984；1389)，進而通過酸催化環合形成(S)-3-羥基丁內酯。
Tanaka等在合成，1987:570中報導了以D-異抗壞血酸為原料的六步法，但此法需要進行非對映分離，並且由於採用矽膠色譜法純化因而只能以小規模進行。
氧化並酸催化環合6-(2,3-二羥基丙基)-1,3-二噁英-4-酮能夠以高光學純度得到(S)-3-羥基丁內酯，但此方法需要六步步驟(Sakaki等；英國化學會志。化學通訊(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.),1991:434)。
兔肌醛縮酶催化縮合3-羥基-4-氧代丁酸酯與二羥丙酮磷酸(DHAP)，能夠小規模得到(S)-3-羥基丁內酯，並具有優越的光學純度(Whitesides等，有機化學雜誌，1993；58:1887)。
Inoue等在USP4,994,597中報導了通過氰化(R)-3-氯-1,2-丙二醇並水解所產生的二羥基腈製備(S)-3,4-二羥基丁酸的方法。用過六氫苯甲酸氧化相應的羥基酮能得到3-羥基丁內酯(Cotarca等，國際公開專利申請，WO94/29294)，但其中沒有報導手性純度。
通過用酵母還原並環化適當酮酯，可以製得對應對映體(Seebach等，合成，1986:37)。利用L-抗壞血酸(Luk等，合成，1988:226；Tanaka等，合成，1987:570)，通過多步法可以合成得到(R)-3-羥基丁內酯。
Miyazawa等在USP5,084,392中報導了採用脂酶光學拆分外消旋羥基內酯的方法，但由於僅有中等程度對映體過量，因而損失了對應對映體。並且這一方法的反應時間較長。採用鈷催化劑羰基化縮水甘油(羰基化需要高壓進行)能產生顯著量不飽和酯。因此在製備旋光內酯的方法中不建議使用手性縮水甘油(Brima等，USP4,968,817)。利用酸催化脫保護、接著內酯化(R)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯可用於製備(R)-3-羥基丁內酯(Luk等，合成，1988:226；Tanaka等，合成，1987:570)。用含水稀酸脫保護並內酯化(S)-3,4-二羥基丁酸甲酯的相應的亞環己基保護的酯，能夠得到(S)-3-羥基丁內酯(Tanaka等，合成，1987:570)。
文獻中還報導了由類似羥基內酯直接形成丙酮化合物甲基酯的方法，但此方法使用純化內酯作為原料(Larcheveque等，四面體，1987；43:2303)。
本發明的目的是提供一種由糖類源直接大規模地生產(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸酯和(S)-3-羥基丁內酯的經濟路線。
發明概述因此，本發明的第一方面是提供製備式Ⅰ化合物的改進方法
Ⅰ其中R和R1各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基；且R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在有鹼存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨後用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，以轉化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ步驟(c)在酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式Ⅲ化合物
Ⅲ其中R,R1和R2的定義同上，處理含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰ化合物。
本發明的第二方面是提供了式Ⅰa化合物的製備方法
Ⅰa其中R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在鹼存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨後用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，以轉化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ；步驟(c)在有酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上，處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式ⅢaH3C-C(OR2)3Ⅲa(其中R2的定義同上)處理包含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰa化合物。
發明祥述在本發明中，術語「烷基」是指含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基，並包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，正己基，正庚基，正辛基等。
「鹼金屬」是指周期表中ⅠA族的金屬，並包括例如鋰，鈉，鉀等。
「鹼土金屬」是指周期表中ⅡA族金屬，包括例如鈣，鋇，鍶等。
本發明方法是製備式Ⅰ和式Ⅰa化合物的新型改進方法，該方法不僅經濟實用，而且還是工業可行的。本發明第一方面中所述的方法用流程Ⅰ概述。
式Ⅳ化合物按下所述製備在鹼例如鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣等)存在下，在溶劑例如水等中，於大約25℃-大約80℃的溫度下，用過氧化氫氧化糖類基料約2-約24小時，其中所述的糖類基料如水溶性糖類，二糖或更高級的低聚物，例如，乳糖，麥芽糖，麥芽糖糊精等；隨後用諸如鹽酸，氫溴酸之類的酸酸化反應混合物至pH值為大約0-大約3，得到包含式Ⅳ化合物、乙醇酸和有機物副產物的混合物。優選的是，反應是在氫氧化鈉存在下，在水中採用乳糖和過氧化氫於大約65℃-大約75℃下進行約4-約10小時，然後用37％鹽酸酸化至pH小於1.5。
通過例如在大約35℃-大約75℃溫度下真空蒸餾除去溶劑，以轉化式Ⅳ化合物為式Ⅱ的內酯。優選溶劑通過在高至約65℃的溫度下真空蒸餾除去。
將含式Ⅱ化合物的混合物吸收於其中R2為1-8個碳原子烷基的式Ⅵ醇中，並過濾除去副產物鹽，其中所述的式Ⅵ醇例如有甲醇，乙醇等。優選式Ⅱ化合物吸收於甲醇內。向上述醇混合物中加入酸催化劑，例如鹽酸，硫酸，對-甲苯磺酸等，在大約室溫至約溶劑的回流溫度下反應混合物約5分鐘至約3小時。優選所用的酸催化劑是鹽酸，並在回流溫度下反應混合物約2小時。揮發物的除去通過常壓蒸餾至約75℃下真空蒸餾到不再有副產物乙醇酸酯餾出為止。優選溶劑的去除首先通過常壓蒸餾，然後在約75℃下真空蒸餾來進行。向含式Ⅱ化合物的混合物中加入具有1-8個碳原子的醇(例如甲醇，乙醇，2-丙醇，正丁醇等)和酸催化劑例如無機酸(像鹽酸等)、有機酸(例如對-甲苯磺酸等)，在大約室溫至溶劑的回流溫度下反應混合物約30分鐘至約8小時，得到式Ⅴ化合物。不分離此化合物，而直接將其與式Ⅲ化合物(例如二甲氧基丙烷，二乙氧基丙烷等)反應，式Ⅲ中的R和R1各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基，且R2代表含1-8個碳原子的烷基，並在約室溫至溶劑的回流溫度下反應混合物約30分鐘至約8小時，隨後通過例如蒸餾方式除去溶劑，得到式Ⅰ化合物。通過減壓蒸餾，從粗反應混合物中分離出式Ⅰ化合物。優選的是，反應是在對-甲苯磺酸存在下在甲醇和二甲氧基丙烷中進行約1小時，隨後蒸餾除去溶劑。除去過量溶劑後，通過真空蒸餾，從粗製反應混合物中分離出式Ⅰ化合物。
本發明第二方面中所述的方法用流程Ⅱ概括。
按照類似方式，採用製備式Ⅰ化合物所用的方法，由糖類基料製備其中R2如上定義的式Ⅰa化合物。在此，用式Ⅲa原酸酯(其中R2的定義同上)如原乙酸三甲酯，原乙酸三乙酯等處理式Ⅴ化合物，得到式Ⅰa化合物。
式Ⅲ和式Ⅲa化合物是已知的，或者可按照本領域中公知的方法製備。
(S)-3-羥基丁內酯和(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯(如上所述)可作為原料通過下述方式製備(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯在乙酸中用HBr處理，繼之用乙醇酯化(Taoka等，日本專利申請JP90-271608，申請日90年9月10日)，或者用三甲基甲矽烷基溴和乙醇處理(Larcheveque等，四面體，1990；46:4277)。
Nanninga T．等在四面體通訊。1992；33:2279中公開了(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯在製備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯中的應用，其中後一化合物又用於製備[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-庚酸的鈣鹽(2∶1)(atorvastatin)，這一化合物可用作降血清脂質(hypolipidemic)劑和降血膽固醇劑。式Ⅰa化合物也可以用於製備atorvastatin。
下列實施例用於說明本發明方法，起始物質的製備，以及按照本發明方法得到的(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯(式Ⅰ化合物)在製備(S)-3-羥基丁內酯方面的應用，其中後一化合物用於製備(R)-4-溴-3-羥基丁酸酯，而所得的這一化合物則又用於製備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。其中(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯本身又用於製備(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸1,1-二甲基乙酯，所製備的化合物進而又用於(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，所得化合物又用於製備(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，最後將所製得的這一化合物用於製備(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺或羥基酸鹽[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)(相當於上述化合物的內酯環被打開的化合物)(atorvastatin)，此化合物可用作降血清脂質劑和降血膽固醇劑。
流程Ⅰ
流程Ⅱ
實施例1(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯在配有機械攪拌器，熱電偶和回流冷凝器的1L圓低燒瓶內放入250g(694mmol)乳糖一水合物，250mL水，並加熱混合物至65℃-75℃。當在上述溫度下形成漿狀液後，在7至10小時內，利用蠕動泵同時加入200mL氫氧化鈉溶液(將重122g的50％氫氧化鈉(1.53mol)溶液稀釋至所述體積)和200mL過氧化氫(H2O2)(將重75.0g的35％H2O2(772mmol)溶液稀釋至上述體積)。在加料過程中維持放熱反應的溫度在65℃-80℃之間。加完之後，將溫度在上述反應溫度下保持1小時，然後緩慢冷卻至室溫。根據過氧化物陰性試驗(negative peroxide test)，用37％鹽酸(HCl)溶液(128mL,1.54mol)酸化混合物至pH＜1.5。在實驗室真空下，於高至65℃料液溫度下蒸餾除水。在稍微冷卻所得氯化鈉飽和油後，加入200mL甲醇(MeOH)，並加熱回流混合物，然後通過多孔過濾器過濾。鹽餅另外用2×50mL MeOH洗滌。向合併的甲醇濾液中通入HCl(無水，3.6g)，並加熱回流混合物2小時。常壓蒸餾除去溶劑。然後連接上一個短路蒸餾柱，在低於75℃的溫度下真空蒸餾混合物，至不再有乙醇酸甲酯餾出為止。再加入150mL MeOH和3.5g HCl，加熱回流1-2小時，然後真空蒸餾除去剩餘的乙醇酸酯。冷卻燒瓶內容物到50-55℃，加入5.0g對-甲苯磺酸和50mL MeOH。在60-65℃下加熱反應混合物，同時在1-2小時內，通過加液漏鬥加入二甲氧基丙烷(400mL)，然後在60-65℃再保持1小時。反應完成之後，常壓除去溶劑(溶劑循環使用)。連接上一短路蒸餾柱，收集在3.4mm Hg壓下的63-90℃(蒸汽溫度)餾出部分，作為粗製(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯，收率59.7g(44.5％)，純度89.9％(氣相色譜法(VPC)測定)。所得這一物質的純度足以滿足作為製備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的原料的要求，後者為合成atorvastatin的重要中間體(Nanninga等，四面體通訊，1992；33:2279)。如果需要的話，通過分餾可得到更高純度上述物質。質子核磁共振光譜(1H NMR)(200MHz,CDCl3):δ4.43(m,1H),4.10(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.60(m,1H),2.66(dd,J=15.8,6.0Hz,1H),2.46(dd,J=15.8,7.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)．碳NMR(13C NMR)(50MHz,CDCl3):δ170.9,109.2,72.0,69.1,51.6,38.8,26.8,25.5．實施例2(S)-3-羥基丁內酯在配置有磁力攪拌棒的250mL燒瓶內，放入10.0g實施例1的丙酮化合物(95.1％純度，VPC分析),50.0mL四氫呋喃(THF)，和10mL 1.0MHCl。將內容物在室溫下攪拌6小時，至VPC分析表明原料完全消耗為止。在實驗室真空下，於50-55℃溫度蒸餾燒瓶中的內容物以除去所有溶劑，得到5.80g深琥珀色油，95.7％純度(VPC),99.5％收率。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.63(m,1H),4.40(dd,J=10.2,4.3Hz,1H),4.26(dd,J=10.2,1.2Hz,1H),3.56(bs,1H),2.73(dd,J=18.0,5.9Hz,1H),2.47(dd J=18.0,1.2Hz,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ176.9,76.2,67.3,37.7．實施例3(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯向配有磁力攪拌棒和氮氣(N2)入口的50mL圓低燒瓶內放入2.13g(S)-3-羥基丁內酯(實施例2)(95.7％純度(VPC))和5.0mL乙酸。燒瓶用冰浴冷卻，在數分鐘內逐滴加入9.0mL 33％溴化氫(HBr)的乙酸溶液，然後移去冰浴，使混合物溫熱至室溫，並在氮氣氛下攪拌過夜。當VPC表明反應未完全時，再加入1.0mL 33％HBr/乙酸，並在室溫下攪拌混合物過夜。通過傾入到乙醇(85ml)中終止反應，然後加熱回流至反應完全(8小時)。除去溶劑，將殘留物溶於乙酸乙酯(100mL)，用稀碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液(25mL)，水(25mL)，和鹽水(25mL)洗滌。蒸餾有機層，所得殘留物通過矽膠色譜純化，得到1.74g(41.5％)標題化合物。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.20(m,1H),4.18(t,J=7.1Hz,2H),3.48(m,2H),3.34(d,J=5.0Hz,1H),2.65(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ171.5,67.6,60.9,39.4,37.2,14.0．實施例4(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯步驟A製備(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯在包含2.2kg(44mol)氰化鈉/40L軟化水溶液的50加侖反應器內加入7kg(33mol)(S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯(實施例3)於8L乙醇中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後加入乙酸乙酯(65L)，攪拌混合物，使之分層。將下水層轉移到含有2.5kg氯化鈉和65L乙酸乙酯的50加侖容器內，然後攪拌混合物，使之分層，並棄去下水層。合併有機層，真空濃縮。然後蒸餾殘留物得到3.1kg標題化合物；bp110-125℃(0.5mm Hg)；旋光度[α]D25=-33.1°(C=1.08，氯仿)；VPC:30米DB-5毛細管柱100(2)至280(15)(15℃/分鐘)，7.28分鐘保留時間，95.6％面積。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.36(q,1H),4.18(q,2H),3.84(bs,1H),2.64(m,4H),1.29(t,3H)．步驟B製備(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯攪拌下，向-50℃的二異丙基氨化鋰(100kg,2M)的四氫呋喃-庚烷溶液內加入乙酸叔丁基酯(30kg,255mol)，接著用3kg四氫呋喃衝洗，並在-45℃至-5℃下攪拌混合物50分鐘。然後向上述混合物中加入(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(步驟A)(10kg,64mol)的四氫呋喃(30kg)溶液。在-5℃至-30℃下攪拌反應混合物30分鐘，然後轉移到240L 2.8N鹽酸溶液(0℃)內。水層用50kg乙酸乙酯提取，分離水層並用36kg乙酸乙酯再提取，並合併提取液，然後真空濃縮，得到粗製(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代己酸1,1-二甲基乙酯，不進行進一步分離。取少量樣品通過快速矽膠柱色譜純化，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.40(m,1H),3.58(bs,1H),3.43(s,2H),2.88(d,2H),2.61(m,2H),1.48(s,9H)．質譜(MS)(EI)m/e,(％):229(3),228(26),173(10),172(100),154(62),112(30),59(50),57(77)．實施例5(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯步驟A製備[R-(R*,R*)]-6-氰基-3,5-二羥基己酸1,1-二甲基乙酯氮氣氛下，將實施例4的粗製(5R)-6-氰基-5-羥基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯(大約52mol)溶於90L四氫呋喃和19L甲醇中。冷卻此溶液到-85℃，加入24L 50％甲氧基-二乙基硼烷的四氫呋喃溶液。將反應冷卻到-97℃，然後在3小時內，以每份0.2kg分批加入3.6kg(126mol)硼氫化鈉。在-93℃至-85℃下，維持反應5小時，然後溫熱至室溫，並在氮氣氛下放置10小時。加入7.5L(118.5mol)乙酸終止反應，然後真空濃縮得到一油狀物。將此殘留物溶於40L甲醇，真空蒸餾濃縮，然後將所得殘留物再溶於44L甲醇，並再次進行真空蒸餾濃縮，得到一棕色油狀物。將這一油狀物溶於90L乙酸乙酯，用30L去離子水洗滌。真空蒸餾濃縮乙酸乙酯溶液，得到標題化合物，[R-(R*,R*)]-6-氰基-3,5-二羥基己酸1,1-二甲基乙酯，該產物無需進一步純化而直接使用。步驟B製備(4R，順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯將步驟A的粗製[R-(R*,R*)-6-氰基-3,5-二羥基己酸1,1-二甲基乙酯(大約50mol)溶於67.5L 2,2-二甲氧基丙烷和38.0L丙酮中。加入甲磺酸(167mL)，並在室溫下攪拌溶液2小時。加入50L碳酸氫鈉水溶液和80L乙酸乙酯後，攪拌反應物，分離各層，並將有機層用80L己烷稀釋。有機層用100L水洗滌兩次。真空蒸餾濃縮後，將殘留物溶於80L溫熱己烷中。通過冷卻形成結晶，經過濾收集和乾燥後，得到10.1kg灰白色固體產物。所得產物按下述方式重結晶通過溫熱至50℃使其溶於80L庚烷中，然後緩慢冷卻到10℃，過濾收集產物。乾燥後，得到9.1kg(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基酯，為灰白色固體；mp64.7-68℃.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.32(m,1H),4.18(m,1H),2.55(d,2H,J=6.1Hz),2.5-2.7(m,1H),2.40(dd,J=6.2Hz,15.4Hz,1H),1.79(dt,J=2.5Hz,12.1Hz,1H),1.50(s,3H),1.49(s,9H),1.42(s,3H),1.36(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ19.74,25.09,28.24,29.88,35.58,42.50,65.20,65.81,80.87,99.48,116.68,169.75．氣相色譜/質譜(GC/MS)m/e:254,198,154,138,120,59,57,43,41．傅立葉變換紅外光譜(FTIR)(KBr):941.4,1116.2,1154.8,1188.3,1257.7,1293.7,1309.1,1368.3,1725.8,2361.1,2983.5,2996.4cm-1．實施例6(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯在8kg摻雜有1％鉬的阮內鎳存在下，使8.2kg(30.5mol)(4R-順式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯(實施例5)在100L含15kg無水氨的甲醇中的溶液與氫氣在每平方英寸50磅(psi)壓力下於30℃下反應。6小時後，氫氣吸收停止，將混合物冷卻至20℃，排空氫氣氛，並將氣氛換為氮氣氛，然後過濾漿狀液，通過蒸餾和真空蒸餾濃縮，得到7.8kg(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯(96％純度)，為透明油狀物；bp125-135℃(0.5mm Hg)。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.12(m,1H),3.82(m,1H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.29(dd,J=15.1Hz,7.0Hz,1H),2.15(dd,J=15.1Hz,6.2Hz 1H),1.35-1.45(m,3H),1.31(s,12H),1.22(s,3H),1.0-1.2(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ169.8,98.4,80.2,67.2,66.1,42.6,39.8,38.3,36.5,30.0,28.0,19.6.GC/MS m/e:202,200,173,158,142,140,114,113,100,99,97,72,57.FTIR(neat):951.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,1368.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2cm-1．實施例7(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁醯胺的[R-(R*,R)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構體混合物步驟A製備4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯亞甲基)戊醯胺氮氣氛及攪拌下，將100kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊醯胺(實施例A)在660kg己烷中的懸浮液用8kg β-丙氨酸、47kg苯甲醛、和13kg冰乙酸處理。在除水條件下加熱回流所得懸浮液20小時。再加入396kg己烷和3kg冰乙酸，並繼續回流除水1小時。冷卻反應混合物到20℃-25℃，過濾分離產物。所得產物按下所述純化在50℃-60℃下漿化於己烷中，冷卻，過濾。然後將所得產物用水在20-25℃下漿化兩次，過濾，並真空乾燥，得到110kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯基亞甲基)戊醯胺，mp143.7-154.4℃.VPC:30米DB-5毛細管柱，50℃-270℃(15℃/分鐘)；19.33分鐘，99.7％(面積).GC/MS:M/Z293[M]+.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.01(bs,1H),7.49(m,5H),7.28(m,5H),7.09(m,1H),3.30(quint,1H),1.16(d,6H)．步驟B製備(±)4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁醯胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構體混合物將17.5kg溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓在300L無水乙醇中的溶液通過蒸去275L乙醇加以濃縮。在氬氣氛下，加入100kg(340mol)4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯基亞甲基)戊醯胺(步驟A),47.5L(340mol)三乙胺，和40L(375mol)4-氟苯甲醛。所得溶液在75℃-80℃下加熱攪拌23小時。將所得漿狀物在80℃下溶於600L異丙醇。緩慢冷卻所得溶液，並通過過濾分離產物。沉澱物用異丙醇洗滌，並進行真空乾燥，得到99kg(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁醯胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構體混合物；mp206.8-207.6℃.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ9.41(bs,1H),8.17(dd,2H),6.98-7.43(m,12H),5.51(d,J=11Hz,1H),4.91(d,J=11Hz,1H),2.98(quin.,1H),1.22(d,3H),1.03(d,3H)．高壓液相色譜(HPLC)(乙腈∶四氫呋喃∶水)(40∶25∶55)EconosilC18,5μ,25cm,1.0mL/分鐘．254nm,16.77分鐘，99.2％(面積)．實施例8[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯氨基羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，鈣鹽(2∶1)將(4R-順式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，7.8kg(實施例6),(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁醯胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]異構體混合物，12.8kg(實施例7)，和2.1kg新戊酸在120L庚烷/30L THF中的溶液加熱回流40小時。將溶液冷卻，用90L叔丁基甲基醚和5.0L甲醇稀釋，然後用稀氫氧化鈉溶液(61.6L)，稀HCl(62.6L)洗滌，隨後蒸除溶劑。將產物油溶於甲醇(75.0L)中，加入1.6kg 37％HCl/15L水，並在室溫下攪拌反應混合物12小時。加入4.0kg 50％氫氧化鈉在20L水中的溶液，並在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水(112L)稀釋，並用叔丁基甲基醚(400L)稀釋。含產物的水層用HCl(3.8kg,37％)/10L水酸化，並溶於叔丁基甲基醚(200L)中。產物酸用甲醇(66.0L)稀釋，並用1.8kg 50％氫氧化鈉/134L水皂化30分鐘。分出含水產物層並加熱回流16小時。冷卻溶液，然後用叔丁基甲基醚(167.5L)洗滌。產物鹽用水(134L)稀釋，加入2.50kg乙酸鈣/66L水，反應混合物在室溫下攪拌1.2小時，沉澱產物，將鈣鹽在50℃下溶於乙酸乙酯/庚烷(128L/70L)，並將水相在50℃下用乙酸乙酯/庚烷(60.0L/42.0L)再次提取。合併有機提取液，並用含水乙酸鈣/甲醇溶液(0.63kg溶在165L水/甲醇10∶1中的乙酸鈣)洗滌，產物從熱(50℃)有機溶劑中沉澱出。用庚烷/乙酸乙酯洗滌產物鹽濾餅，然後真空乾燥，得到10.1kg(57.4％)白色固體。1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),7.52(d,2H),7.22(m,6H),7.08(m,4H),7.00(m,2H),5.75(s,1H),4.80(s,1H),3.96(m,1H),3.79(m,2H),3.54(m,1H),3.24(m,1H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),1.59(m,2H),1.26-1.37(m,8H).13C NMR(50MHz,DMSO-d6):δ178.4,166.2,163.2,160.0,139.4,136.0,134.9,133.4,133.3,129.1,128.7,128.4,127.6,127.3,125.3,123.0,120.6,119.4,117.5,115.5,115.2,66.3,43.9,43.6,40.9,39.1,25.6,22.3．原料的製備實施例A4-甲基-3-氧代-N-苯基戊醯胺在配置有機械攪拌器，熱電偶，和蒸餾裝置的12L三口圓低燒瓶內放入2.6L甲苯，1.73kg(12mol)4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和72g(1.18mol)乙二胺。加熱混合物至80℃，再加入0.49kg苯胺。加熱混合物至回流，並開始蒸餾。40分鐘後，進一步加入0.245kg苯胺，並以40分鐘間隔，再進一步加入兩批苯胺(0.245和0.25kg)。繼續蒸餾1-5小時，到總共除去985ml溶劑為止。溶液在室溫下攪拌16小時，進一步通過真空(大約85mm Hg)蒸餾除去550ml溶劑。冷卻混合物，加入2L水以形成油狀物。溫熱混合物至40℃，進一步加入1.0L水。通過真空蒸餾(大約20mm Hg)除去700毫升甲苯/水混合物。加入兩升水，放置混合物10天。然後過濾分離出產物，用三份己烷洗滌。真空乾燥，得到1.7kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊醯胺水合物；mp46.5-58.8℃.HPLC:98.8％-保留時間3.56分鐘．乙腈/水65:35基於乾燥物VPC:87.6％-保留時間12.43分鐘，還有10.8％苯胺(分解)。
權利要求
1．製備式Ⅰ化合物的方法
Ⅰ其中R和R1各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基；且R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在有鹼存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨後用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，轉化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ；步驟(c)在酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式Ⅲ化合物
Ⅲ其中R,R1和R2的定義同上，處理含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰ化合物。
2．根據權利要求1的方法，其中步驟(a)中的糖類基料選自水溶性糖類，二糖；和水溶性糖類，較高級低聚物。
3．根據權利要求2的方法，其中的糖類基料選自乳糖；麥芽糖；和麥芽糖糊精。
4．根據權利要求3的方法，其中的糖類基料為乳糖。
5．根據權利要求1的方法，其中步驟(a)中的鹼選自鹼金屬氫氧化物；和鹼土金屬氫氧化物。
6．根據權利要求5的方法，其中的鹼是氫氧化鈉。
7．根據權利要求1的方法，其中步驟(a)中的酸選自鹽酸；和氫溴酸。
8．根據權利要求7的方法，其中的酸為鹽酸。
9．根據權利要求1的方法，其中步驟(a)中的溶劑為水。
10．根據權利要求1的方法，其中，在步驟(b)中，溶劑是在約35-約75℃溫度下真空除去。
11．根據權利要求1的方法，其中，步驟(c)中的式Ⅵ醇選自甲醇；和乙醇。
12．根據權利要求11的方法，其中的醇是甲醇。
13．根據權利要求1的方法，其中，步驟(c)中的酸催化劑選自鹽酸；硫酸；和對-甲苯磺酸。
14．根據權利要求13的方法，其中的酸催化劑為鹽酸。
15．根據權利要求1的方法，其中在步驟(d)中，式Ⅲ化合物選自二甲氧基丙烷；和二乙氧基丙烷。
16．根據權利要求15的方法，其中的式Ⅲ化合物是二甲氧基丙烷。
17．根據權利要求1的方法，其中步驟(d)中的酸催化劑選自無機酸；和有機酸。
18．根據權利要求17的方法，其中的酸催化劑選自鹽酸；和對-甲苯磺酸。
19．根據權利要求18的方法，其中的酸催化劑是對-甲苯磺酸。
20．根據權利要求1的方法，所述方法用於製備(S)-3,4-O-異亞丙基-3,4-二羥基丁酸甲酯。
21．製備式Ⅰa化合物的方法
Ⅰa其中R2代表含1-8個碳原子的烷基，該方法包括步驟(a)在鹼存在下，在溶劑中用過氧化氫處理糖類基料，隨後用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步驟(b)除去溶劑，轉化式Ⅳ化合物為式Ⅱ化合物
Ⅱ；步驟(c)在有酸催化劑存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定義同上，處理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定義同上；和步驟(d)在有酸催化劑存在下，用式ⅢaH3C-C(OR2)3Ⅲa其中R2的定義同上，處理包含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰa化合物。
22．根據權利要求21的方法，其中步驟(a)中的糖類基料選自水溶性糖類，二糖；和水溶性糖類，較高級低聚物。
23．根據權利要求22的方法，其中的糖類基料選自乳糖；麥芽糖；和麥芽糖糊精。
24．根據權利要求23的方法，其中的糖類基料為乳糖。
25．根據權利要求21的方法，其中步驟(a)中的鹼選自鹼金屬氫氧化物；和鹼土金屬氫氧化物。
26．根據權利要求25的方法，其中的鹼是氫氧化鈉。
27．根據權利要求21的方法，其中步驟(a)中的酸選自鹽酸；和氫溴酸。
28．根據權利要求27的方法，其中的酸為鹽酸。
29．根據權利要求21的方法，其中步驟(a)中的溶劑為水。
30．根據權利要求21的方法，其中，在步驟(b)中，溶劑是在約35-約75℃溫度下真空除去。
31．根據權利要求21的方法，其中，步驟(c)中的式Ⅵ醇選自甲醇；和乙醇。
32．根據權利要求31的方法，其中的醇是甲醇。
33．根據權利要求21的方法，其中，步驟(c)中的酸催化劑選自鹽酸；硫酸；和對-甲苯磺酸。
34．根據權利要求33的方法，其中的酸催化劑為鹽酸。
35．根據權利要求21的方法，其中步驟(d)中的式Ⅲa化合物選自原乙酸三甲酯；和原乙酸三乙酯。
36．根據權利要求35的方法，其中的式Ⅲa化合物是原乙酸三甲酯。
37．根據權利要求21的方法，其中步驟(d)中的酸催化劑選自無機酸；和有機酸。
38．根據權利要求37的方法，其中的酸催化劑選自鹽酸；和對-甲苯磺酸。
39．根據權利要求38的方法，其中的酸催化劑選自對-甲苯磺酸。
全文摘要
本發明描述了一種以糖類基料為原料一釜法製備和分離(S)－3,4－O－異亞丙基－3,4－二羥基丁酸酯、(S)－3,4－二羥基丁酸的環狀原酸酯、以及(S)－3－羥基丁內酯的改進方法。
文檔編號C07D307/33GK1223647SQ97195996
公開日1999年7月21日 申請日期1997年7月1日 優先權日1996年7月29日
發明者T·E·扎克斯, D·E·布特勒 申請人:沃尼爾·朗伯公司