用於治療肥大性瘢痕的包含巖藻糖、二甲碸和/或乙醯氨基葡糖的組合物的製作方法
2023-12-05 18:31:01
專利名稱：用於治療肥大性瘢痕的包含巖藻糖、二甲碸和/或乙醯氨基葡糖的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的組合物，其用於藥用和醫藥裝置形式以及用於化妝品，其能夠阻礙纖維硬化過程，預防肥大性瘢痕的形成和已經形成的瘢痕瘤以及輔助瘢痕形成過程，改 善皮膚的生物力學性質(例如彈性和拉伸性)，抑制瘢痕形成收縮現象。
背景技術：
有機體對皮膚溶液連續損失的生理學響應的特徵在於它們之間連接事件的複雜 機制，其僅在近年來才幾乎完全清楚。獨立於創傷的類型(無論是急性的或慢性的)和組織損傷的本質，每種創傷的愈 合隨著時間的過去經歷重複的時期並且彼此不能分開。組織的修復是動態和相互作用的過程，其在我們的機體中正常進行並且涉及可溶 性介質、細胞外基質以及血液和實質細胞。生理學組織修復過程通常被分為三個時期1.炎症期(0至3天)2.增殖期(3至24天)3.成熟或上皮形成期(6-10天至12-24個月)第一個時期可以被細分為促凝固期和炎性期。肥大性瘢痕和瘢痕瘤指的是成纖維細胞生物合成的過渡響應，其特徵在於通過 減少透明質酸的量使膠原纖維異常沉著(膠原肥大)。透明質酸是屬於葡糖胺基葡聚糖 (GAGs)(由重複的葡糖醛酸和乙醯基葡糖胺酸單元組成)化學家族的糖類的聚合物。此類 大分子在不同的組織中具有一定的豐度，其表現出特別的功能以調節皮膚基質的重塑、調 節細胞和組織間的營養交換以及決定細胞遷移、增殖和分化。人們注意到了表皮和真皮水平的透明質酸。該大分子多糖可以通過角質形成細胞 和成纖維細胞合成。透明質酸被酶(透明質酸酶)快速解聚並且其在皮膚中的半衰期為幾天。透明質酸也可以被基團解聚。自由基(無論它們由皮膚通過那種方式產生)可以 攻擊分子，將其分為更小的碎片。由於解聚(無論是酶還是氧化方式)，分子的尺寸均要減 小，並且因此降低與水結合的能力。該過程在宏觀上引起皮膚的粘彈性參數降低和細胞外 基質組織的減少，其特徵在於膠原纖維量的減少(其在具有較小彈性的增加尺寸的結構中 聚集)。透明質酸能夠預防纖維硬化組織的形成並且調節部分成纖維細胞上的膠原的生 物合成。基於在肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤的形成中的過渡響應，慢性炎症病症顯示出來。發明目標和概述本發明從以上的考慮出發並且其目標是提供具有直接介入並且同時對抗瘢痕形成生理學能力的藥物組合物或化妝品組合物或醫藥裝置，其通過闡述可溶性膠原的形成、阻礙皮膚肥大、促進透明質酸的生物合成和阻礙炎性過程實現。更精確的是，本發明的目的是為單獨和/或主要與二甲碸組合應用巖藻糖(和/ 或FROPs)而配製的組合物,佰是不完全用於與乙醯氨基葡糖組合用於以上描沭的適應證。事實上,巖藻糖(和/或FROPs)可以單獨應用以預防肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤的 形成以及收縮已經形成的尺寸。巖藻糖(和/或FROPs)可以與乙醯氨基葡糖單獨組合應用。巖藻糖(和/或FROPs)可以與二甲碸單獨組合應用。二甲碸和巖藻糖可以與乙醯氨基葡糖組合應用。本發明的組合物可以應用於皮膚(無論是完整的還是損傷的)並且以片劑、膠囊 齊 、滴劑，肌內、靜脈內、關節內、皮內注射劑的藥用形式應用於體內目的。發明詳述令人驚奇的是發現了單獨應用或與二甲碸和乙醯氨基葡糖組合應用巖藻糖(和/ 或FROPs)可以在調節瘢痕形成過稈中顯示出顯著的活件。另外，將巖藻糖(和/或FROPs)、 二甲碸和乙醯氨基葡糖組合應用可以同時用作誘明質酸牛物合成的刺激劑並目.能夠抑制 氧化解聚和酶解聚。巖藻糖(和/或FROPs)特別刺激葡糖胺基葡聚糖(包括透明質酸)和硫酸肝素 (其能夠抑制透明質酸酶(特別用於透明質酸解聚的酶))的產生，幫助細胞外基質的重塑 以及刺激原膠原的產生。用作強抗炎劑的二甲碸抑制生物異源物質引起的過敏響應，能夠保護角質形成細 胞和成纖維細胞免於紫外線輻射引起的有害作用以及抑制細胞因子(例如白介素l-α)的 作用。二甲碸和巖藻糖(和/或FROPs)具有顯著的抗氧化活性和抗自由基活性。乙醯氨基葡糖還具有顯著的抗炎活件和抗自由基活件，並目.另外形成一種兩個分 子的某些葡糖胺基葡聚糖(例如透明質酸)，其表現為用作多糖的生物合成的刺激劑，所述 的多糖用作相同牛物合成的牛物化學前體。乙醯氨基葡糖能夠用作有效的抗氧化劑並目.抑 制由自由基誘導的透明質酸的解聚。在本發明中，巖藻糖(和/或FROPs)可以以左旋和右旋形式以及外消旋混合物、 順式和反式的形式應用。另外，巖藻糖(和/或FROPs)以及二甲碸和乙醯氨基葡糖之間進 行不同的組合可以以不同的重量比例應用。巖藻糖(和/或FROPs)可以單獨以重量百分比為0.01%至90%應用。優選的是， 取決於施用形式和藥用和/或化妝品用形式或通常所用的化學_物理形式，巖藻糖可以以 重量百分比為0.2%至30%之間應用。更優選的是，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百 分比為0. 5%至10%之間應用。當與二甲碸一起時，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比為0.01%至90% 應用，二甲碸的重量百分比為0. 至90%。優選的是，取決於施用形式和藥用和/或化妝 品用形式或通常所用的化學-物理形式，當二甲碸以重量百分比為0.5%至50%應用時，巖 藻糖(和/或FROPs)將以重量百分比為0. 2%至30%應用。更精確的是，當二甲碸以重量百分比為至20%應用時，巖藻糖(和/或FROPs)將以重量百分比為0. 5%至10%應用。當與乙醯氨基葡糖一起時，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比為0.01% 至90%應用，乙醯氨基葡糖的重量百分比為0. 01%至90%。優選的是，取決於施用形式和 藥用和/或化妝品用形式或通常所用的化學_物理形式，當乙醯氨基葡糖以重量百分比為 0. 5%至30%應用時,巖藻糖(和/或FROPs)以重量百分比為0. 2%至30%應用。更精確的是，當乙醯氨基葡糖以重量百分比為2 %至10 %應用時,巖藻糖(和/或 FROPs)將以重量百分比為0. 5%至10%應用。當與乙醯氨基葡糖一起時，二甲碸可以以重量百分比為0. 至90%應用，乙醯 氨基葡糖的重量百分比為0. 01至90%。優選的是，取決於施用形式和所用的藥用和/或化 妝品形式，當乙醯氨基葡糖以重量百分比為0. 5%至30%應用時，二甲碸將以重量百分比 為0.5%至50%應用。更精確的是，當乙醯氨基葡糖以重量百分比為2 0Z0至10%應用時，二甲碸將以重 量百分比為至20%應用。當與二甲碸一起時，巖藻糖(和/或FROPs)可以以重量百分比為0.01%至90% 應用，二甲碸的重量百分比為0. 1 %至90%並目.乙醯氨基葡糖的重量百分比為0. 01 %至 90%。優選的是，取決於施用形式和所用的藥用和/或化妝品形式，當二甲碸以重量百 分比為0. 5%至50%並目.乙醯氨基葡糖以重量百分比為0. 5%至30%應用時,巖藻糖(和 /或FROPs)將以重量百分比為0.2%至30%應用。更精確的是，當二甲碸以重量百分比為至20%並且乙醯氨基葡糖以重量百分 比為2%至10%應用時，巖藻糖(和/或FROPs)將以重量百分比為0.5%至10%應用。製劑實施例製劑1通過肌內、皮內和/或皮下注射的小藥瓶。 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，加入巖 藻糖，繼續振搖，保持溫度恆定。當溶液澄清時進行滅菌。製劑2通過肌內、皮內和/或皮下注射的小藥瓶。 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，加入巖 藻糖，繼續振搖並且加入乙醯氨基葡糖，保持溫度恆定。當溶液澄清時進行滅菌。製劑3通過肌內、皮內和/或皮下注射的小藥瓶。 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將乙醯氨基葡糖溶於水中；當溶液澄清時， 加入巖藻糖，繼續振搖，保持溫度恆定。當溶液澄清時進行滅菌。製劑4單相溶液劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，加入乙 醯氨基葡糖和巖藻糖；繼續振搖，保持溫度恆定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼續 振搖。製劑5單相溶液劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將乙醯氨基葡糖溶於水中；當溶液澄清時， 加入巖藻糖，繼續振搖，保持溫度恆定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼續振搖。製劑6單相溶液劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，將乙醯
氨基葡糖溶於其中；繼續振搖，保持溫度恆定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼續振搖。製劑7單相凝膠劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，將乙醯
氨基葡糖和巖藻糖溶於其中，繼續振搖並且保持溫度恆定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和
甘油，繼續振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散於其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。製劑8單相凝膠劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，將乙醯
氨基葡糖溶於其中，繼續振搖並且保持溫度恆定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，繼
續振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散於其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。製劑9單相凝膠劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將乙醯氨基葡糖溶於水中；當溶液澄清時，
將巖藻糖溶於其中，繼續振搖並且保持溫度恆定。當溶液澄清時，加入丙二醇和甘油，繼續振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散於其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。製劑10單相凝膠劑 製備方法在35°C的溫度下，通過振搖將二甲碸溶於水中；當溶液澄清時，將巖藻
糖溶於其中，持續振搖並且保持溫度恆定。當溶液澄清時，混合入丙二醇和甘油，持續振搖。將二甲基異山梨醇酯混合入前述溶液中；當溶液澄清時，將黃原膠分散於其中。保
持振搖直至形成介質粘稠透明凝膠。製劑11水包油型乳劑 製備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、 2-羥基乙基棕櫚酸酯置於容器中並且振搖，將內容物加熱至+80 V。將巖藻糖溶於水中，振 搖並且加熱至35°C;將不同容器中的水稱重，並且通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於其 中。當溶液澄清時，振搖以將植物性甘油、丙二醇和防腐劑混合於其中。將黃原膠溶於前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，並且將溫度調節至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖的相。繼 續冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。製劑12水包油型乳劑 製備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、
2-羥基乙基棕櫚酸酯置於容器中並且振搖，將內容物加熱至+80°C。將二甲碸溶於水中，振
搖並且加熱至35°C ；當溶液澄清時，將巖藻糖溶於其中，持續振搖並且保持溫度恆定。將不
同容器中的水稱重，並且通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於其中。當溶液澄清時，振搖
以將植物性甘油、丙二醇和防腐劑混合於其中。將黃原膠溶於前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，將溫度調節至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖和二甲碸的
相。繼續冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。製劑13水包油型乳劑 製備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、
2-羥基乙基棕櫚酸酯置於容器中並且振搖，將內容物加熱至+80°C。將巖藻糖溶於水中，
振搖並且加熱至35°C ；當溶液澄清時，將乙醯氨基葡糖溶於其中，持續振搖並且保持溫度恆
定。將另一容器中的水稱重，通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於其中。當溶液澄清時，
振搖以將植物性甘油、丙二醇和防腐劑混合於其中。將黃原膠溶於前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，並且將溫度調節至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖和乙醯
氨基葡糖的相。繼續冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。製劑14水包油型乳劑 製備方法將聚氧乙烯-2-硬脂醚、聚氧乙烯-21-硬脂醚、辛酸/癸酸三甘油酯、 2-羥基乙基棕櫚酸酯置於容器中並且振搖，將內容物加熱至+80°C。將二甲碸溶於水中，振 搖並且加熱至35°C ；當溶液澄清時，將巖藻糖溶於其中，持續振搖並且保持溫度恆定，當溶 液澄清時，將乙醯氨基葡糖溶於其中，持續振搖並且保持溫度恆定。將另一容器中的水稱 重，並且通過振搖，將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於其中。當溶液澄清時，振搖以將植物性甘油、 丙二醇和防腐劑混合於其中。將黃原膠溶於前述澄清溶液中。在+80°C的溫度下，將其振搖直至形成均相分散液。應用渦旋機將各相混合，將溫度調節至+8+4渦旋機加入包含巖藻糖以及二甲碸 和乙醯氨基葡糖的相。繼續冷卻乳劑操作直至溫度達到+25°C。製劑15片劑 製備方法將各成分以特別的順序置於混合器中並且混合一段時間。混合後，將組 合物預壓制。將以該方式預壓制的組合物填充至壓片機中，壓製出一定形狀的片劑，應用適 合的設備進行包裝。製劑16片劑 製備方法將各成分以特別的順序置於混合器中並且混合一段時間。混合後，將組 合物預壓制。將以該方式預壓制的組合物填充至壓片機中，壓製出一定形狀的片劑，應用適 合的設備進行包裝。製劑17片劑 製備方法將各成分以特別的順序置於混合器中並且混合一段時間。混合後，將組 合物預壓制。將以該方式預壓制的組合物填充至壓片機中，壓製出一定形狀的片劑，應用適 合的設備進行包裝。
權利要求
用於藥用和/或化妝品用和/或為醫藥裝置形式的組合物，其特別用於預防和治療肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤，抑制任何纖維硬化過程以便改善皮膚的生物力學性質以及阻礙收縮為瘢痕形成，其特徵在於該組合物包含作為活性成分的至少一種選自巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)、二甲碸和乙醯氨基葡糖的活性成分。
2.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度 為0. 01%至90%之間、優選0. 5%至10%之間。
3.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度為0.01%至90%之間、優選0. 5%至10%之間；以及二甲碸，濃度《%為0. 至90%之間、 優選至20%之間。
4.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度為0.01%至90%之間、優選0.5%至10%之間；以及乙醯氨基葡糖，濃度《%為0.01%至 90%之間、優選0. 2%M 10%之間。
5.權利要求1的組合物，其包含乙醯氨基葡糖，濃度《%為0.01%至90%之間、優選 2%至10%之間；以及二甲碸，濃度《%為0. 至90%之間、優選至20%之間。
6.權利要求1的組合物，其包含巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)，濃度為0.01%至90%之間、優選0. 5%至10%之間；乙醯氨基葡糖，濃度《%為0. 01%至90%之 間、優選0. 2%至10%之間；以及二甲碸，濃度《%為0. 至90%之間、優選0. 至20% 之間。
7.權利要求2-6中任意一項的組合物在刺激生物合成透明質酸以及阻礙氧化降解和 酶解透明質酸中的用途。
8.權利要求1-6中任意一項的組合物在改善皮膚的美學特徵中的用途。
9.權利要求1-6中任意一項的組合物的用途，其是以下形式片劑、膠囊劑、滴劑，肌 內、靜脈內、關節內、皮內注射劑等，乳劑、水包油型乳劑、矽乳劑、單相凝膠劑、亞微粒雙相 凝膠劑、單相溶液劑、散劑等。
全文摘要
本發明涉及組合物，該組合物用於藥用和/或化妝品和/或為醫藥裝置形式，特別是用於預防和治療肥大性瘢痕和/或瘢痕瘤，抑制任何纖維硬化過程和改善皮膚的生物力學性質以及阻礙收縮為皮膚的瘢痕形成，該組合物包含作為活性成分的至少一種選自巖藻糖(和/或富含巖藻糖的多糖-FROPs)、二甲碸和乙醯氨基葡糖的活性成分。
文檔編號A61K31/10GK101861147SQ200880116098
公開日2010年10月13日 申請日期2008年10月30日 優先權日2007年11月15日
發明者詹弗蘭科·德保利安布羅西 申請人:詹弗蘭科·德保利安布羅西