苯基吡唑衍生物的製作方法

2023-12-05 18:32:31

專利名稱：苯基吡唑衍生物的製作方法
苯基吡唑衍生物
背景技術：
組胺在肥大細胞、肺、肝臟、和胃黏膜等中一般貯藏在細胞內的顆粒中，受到細胞 表面的抗體與抗原結合等外部刺激後釋放到細胞外。例如，肥大細胞如果受到由外部侵 入的抗原刺激，組胺就會由肥大細胞釋放，通過刺激血管或平滑肌上存在的組胺HI (HI)受 體，引起變態反應。另外，由胃黏膜上的ECL細胞(enterochromaffin-like cell)釋放的 組胺刺激壁細胞上的組胺H2(H2)受體，促進胃酸分泌。基於這些事實，作為變態反應疾病 治療藥或胃潰瘍治療藥，進行了 HI受體拮抗物質或H2受體拮抗物質的開發，現在作為醫藥 品被廣泛使用。而且，已經明確組胺作為神經傳導物質作用於中樞神經和末梢神經中存在的第3 種組胺受體(組胺H3 (H3)受體)，發揮各種生理機能。該受體於1999年被克隆，明確了其 基因序列和胺基酸序列，其與HI受體和H2受體的胺基酸序列同源性均很低，分別為22% 和21. 4% (參見非專利文獻1)。已經公開H3受體存在於突觸前膜，作為控制組胺的合成 與游離的自受體發揮功能(參見非專利文獻2)。另外，已經明確H3受體在控制組胺釋放的 同時，還控制乙醯膽鹼、5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等其他神經傳導物質的釋放(參 見非專利文獻3)。此外，提示H3受體在不存在激動劑的條件下是活性的，該活性可以被作 為反相激動物質作用的化合物抑制。這些事實提示H3受體拮抗物質或反相激動物質可以 增大由H3受體控制的神經傳導物質的釋放，成為與釋放異常相關的各種疾病的治療藥。使用動物模型的實驗顯示了 H3受體拮抗物質或反相激動物質作為認知障礙、阿 爾茨海默病(參見非專利文獻4和5)、注意缺陷 多動症(參見非專利文獻6)、精神分裂 症(參見非專利文獻7)、癲癇、中樞性痙攣等的治療藥利用的可能性。另外，還公開了 H3受體參與攝食行為(參見非專利文獻8)，作為H3受體拮抗物 質、或者反相激動物質的適應症，也可以預想到攝食障礙、肥胖、糖尿病、高脂血症等代謝系 統疾病。此外，還公開了組胺具有調節腦內的晝夜節律，保持覺醒和睡眠平衡的作用(參 見非專利文獻9和10)，作為H3受體拮抗物質、或者反相激動物質的適應症，也可以預想到 睡眠障礙、發作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律障礙、抑鬱症等伴有睡眠障礙的疾 病。而且，還公開了 H3受體存在於鼻黏膜的交感神經中，有報導指出通過聯用H3受體 拮抗物質和HI受體拮抗物質可以顯著改善鼻塞(參見非專利文獻11)。這表明H3受體拮 抗物質、或者反相激動物質單獨或與HI受體拮抗物質聯用可能對過敏性鼻炎等的治療有用。關於H3受體拮抗物質、或者反相激動物質，歸納整理於多份評論中(參見非專利 文獻12 15)，可以參考這些文獻。初期很多報導了以組胺本身作為先導化合物的咪唑類 化合物，但存在藥物代謝酶細胞色素P450(CYP)的抑制作用等擔心，尚未作為藥物進行開發。最近，很多報導了非咪唑類的H3受體拮抗物質或反相激動物質(參見專利文獻1 15)。但是，沒有涉及具有本發明公開的結構的化合物的報導。專利文獻1W02002012190國際公開公報專利文獻2W02002040461國際公開公報專利文獻3W02005007644國際公開公報專利文獻4W02005097751國際公開公報專利文獻5W02005097778國際公開公報專利文獻6W02005118547國際公開公報專利文獻7W02006014136國際公開公報專利文獻8W02006023462國際公開公報專利文獻9W02006045416國際公開公報專利文獻10W02006046131國際公開公報專利文獻11W02006059778國際公開公報專利文獻12W02006061193國際公開公報專利文獻13W02006107661國際公開公報專利文獻14W02006103057國際公開公報專利文獻15W02007094962國際公開公報非專利文獻lLovenberg T. ff.等，Molecular pharmacology, 55，1101-1107， 1999非專利文獻2Arrang J-M.等，Nature，302，832-837，198非專禾lj文獻3Brown R. E.等，Progress in Neurobiology, 63，637—672，200非專利文獻4Huang Y-ff.等，Behavioural Brain Research，151，287-293，200非專利文獻5Komater V. A.等，Behavioural Brain Research, 159，295—300， 200非專利文獻 6Passani M. B.等，Neuroscience and BiobehavioralReviews, 24, 107-113，2000非專利文獻7Fox G. B.等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，313，176-190，200非專利文獻8Hancock A. A.等，Curr. Opin. Investig. Drug，4，1190-119非專利文獻9Huang Z_L.等，Prog. Natr. Acad. Sci.，103，4687-4692，200非專利文獻10]Babier A. J.等，Br. J. Pharmacol.，143，649-661，200非專利文獻llMcLeod R. L.等，Am. J. Rhinol.，13，391-399，1999非專利文獻12Schwartz J. C.等，Trends in Pharmacol. Sci.，7，24-28，198非專利文獻13Passani M. B.等，Trends in Pharmacol. Sci.，25，618-625，200非專利文獻14Leurs R.等，Nature Drug Discovery, 4，107-122，200非專利文獻15Leurs R.等，Drug Discovery Today，10，1613-1627，200
發明內容
本發明的目的在於提供一種苯基吡唑衍生物，更詳細地說，提供一種對組胺H3受 體具有強效的結合抑制作用，對於組胺H3受體引起的障礙，例如認知障礙、阿爾茨海默病、 注意力缺陷 多動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙攣、攝食障礙、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、發作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律障礙、抑鬱症或過敏性鼻炎等疾病的 預防或治療有用的苯基吡唑衍生物。本發明人等進行了悉心研究，結果發現苯基吡唑衍生物中吡唑的4位具有特定取 代基的化合物對組胺H3受體具有強效的抑制活性，從而完成了本發明。以下例舉本發明的苯基吡唑衍生物(以下稱為「本發明化合物」)的方式。[1]式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化1
{式⑴中，R1和R2相同或不同，表示Q C6烷基或C3 C8環狀烷基，或者，R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4 7元飽和雜環(該飽 和雜環基團也可以被滷素或Ci c6烷基取代)，n表示0 2的整數，T表示氫原子、滷素或(^ C6烷基，R 表示式(I) (VIII)化2
(式⑴ (VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-0-或-NR"-，p表示0 3的整數，q表示0 1的整數，r和s相同或不同，表示0 2的整數，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z1為-CH2-時，其 氫原子也可以被R3取代)，R4和R5相同或不同，表示氫原子、Q C6烷基(該Q C6烷基也可以被滷素、 c3 c8環狀烷基、Ci C6烷氧基、羥基、羥基Ci c6烷氧基、c2 c7烷氧基羰基或羧基取 代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、Ci C6烷基、Ci c6烷氧基或 羥基取代)、或者式-(CH丄-Ar1 (式中，Ar1表示芳基(該芳基也可以被滷素、Q C6烷基、
c6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、 c6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，m表示0 2的整數)，R6表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z2為-CH2-時，其 氫原子也可以被R6取代)，R7表示氫原子或Q C6烷基，R8表示Q C6烷基(該Q C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、 C6 烷氧基或羥基取代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、Ci c6烷基、
C6烷氧基或羥基取代)、& (；烷氧基(該Ci c6烷氧基也可以被滷素、c3 c8環 狀烷基、Q C6烷氧基或羥基取代)、或式-(agrAi^式中，Ar2表示芳基(該芳基也可以 被滷素、 c6烷基、 c6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷 素、Ci C6烷基、Ci C6烷氧基、羥基或氰基取代)，1表示0 2的整數)，G 表示-CO-或-S02_，R9表示Q C6烷基、C3 C8環狀烷基、 C6烷氧基、芳基(該芳基也可以被 滷素、Ci C6烷基、Ci c6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、
c6烷基、 c6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示Q C6烷基、Q C6烷氧基、氨基、 C6烷基氨基、C2 C12 二烷基氨 基、4 7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰 基取代)、芳基(該芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或 雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，R11表示氫或& (；烷基。)}[2]式⑵表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化3
{式⑴中，R1和R2相同或不同，表示Q C6烷基或C3 C8環狀烷基，或者，R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4 7元飽和雜環(該飽 和雜環基團也可以被滷素或Ci c6烷基取代)，n表示0 2的整數，T表示氫原子、滷素或(^ (6烷基，R 表示式(I) (VIII)化4
(式⑴ (VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-0-或-NH-，p表示0 3的整數，q表示0 1的整數，r和s相同或不同，表示0 2的整數，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基或羥基(其中，Z1為-CH2_或_NH_時， 這些基團的氫原子分別可以被R3取代)，R4和R5相同或不同，表示氫原子、Q C6烷基(該Q C6烷基也可以被滷素、 c3 c8環狀烷基、 c6烷氧基或羥基取代)、c3 c8環狀烷基(該c3 c8環狀烷基也 可以被滷素、Ci C6烷基、Ci C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH丄-Ar1 (式中，Ar1表示 芳基(該芳基也可以被滷素、& (；烷基、& (；烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該 雜芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，m表示0 2的整 數)，R6表示滷素、Q C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z2 為-CH2-或-NH-時，這些基團的氫原子分別可以被R6取代。但Z2為-NH-時，R6為滷素、
c6烷基、Ci c6烷氧基或羥基)，R7表示氫原子或Q C6烷基，R8表示Q C6烷基(該Q C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、 C6 烷氧基或羥基取代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、Ci c6烷基、
C6烷氧基或羥基取代)、& (；烷氧基(該Ci c6烷氧基也可以被滷素、c3 c8環 狀烷基、Ci C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH2)fAr2(式中，Ar2表示芳基(該芳基也可 以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被 滷素、Q C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，1表示0 2的整數)，G 表示-CO-或-S02_，R9表示Q C6烷基、C3 C8環狀烷基、 C6烷氧基、芳基(該芳基也可以被 滷素、Ci C6烷基、Ci c6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、
c6烷基、 c6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示Q C6烷基、Q C6烷氧基、氨基、 C6烷基氨基、C2 C12 二烷基氨 基、4 7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰 基取代)、芳基(該芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或 雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代))}[3]式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化5
{式(1)中，R1和R2相同或不同，表示Q C6烷基或C3 C8環狀烷基，或者R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4 7元飽和雜環(該飽 和雜環基也可以被滷素或Ci c6烷基取代)，
n表示0 2的整數， T表示氫原子、滷素或(^ R表示式(I) (VIII)化6
C6燒基，
(式中，Z1和Z2相同或不同，表示碳原子或氧原子，
p表示0 2的整數，
q表示0 1的整數，
r和s相同或不同，表示0 2的整數，
R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基或羥基，
R4和R5相同或不同，表示氫原子、Q C6烷基(該Q
c6烷基也可以被滷素、
c3 c8環狀烷基、 c6烷氧基或羥基取代)、c3 c8環狀烷基(該c3 c8環狀烷基也 可以被滷素、Ci C6烷基、Ci C6烷氧基(該Ci c6烷氧基也可以被滷素、c3 c8環狀 烷基、 C6烷氧基或羥基取代)或羥基取代)、或者式-(ay^-Ar1 (式中，Ar1表示芳基 (該芳基也可以被滷素、& (；烷基、& (；烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳 基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，m表示0 2的整數)，R6表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基，R7表示氫原子或 C6烷基，R8表示Q C6烷基(該Q C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、Q C6 烷氧基或羥基取代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、Ci c6烷基、
C6烷氧基或羥基取代)、& (；烷氧基(該Ci c6烷氧基也可以被滷素、c3 c8環 狀烷基、Ci C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH2)fAr2(式中，Ar2表示芳基(該芳基也可 以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被 滷素、Q C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，
1表示0 2的整數)，G 表示-CO-或-S02_，R9表示Q C6烷基、C3 C8環狀烷基、& (；烷氧基、芳基(該芳基也可以被 滷素、Ci C6烷基、Ci c6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、
c6烷基、 c6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示Q C6烷基、Q C6烷氧基、氨基、Q C6烷基氨基、C2 C12 二烷基氨 基、4 7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰 基取代)、芳基(該芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或 雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、羥基或氰基取代))}[4]如上述[1] [3]中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式 (1)中，n 為 1，T表示氫原子或滷素，R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的5 6元飽和雜環(該飽和雜 環基也可以被Q C6烷基取代)。[5]如上述[1] [4]中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式 ⑴中，R為式⑴。[6]如上述[1] [4]中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式 ⑴中，R為式(II)。[7]如上述[1] [4]中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式 (1)中，R 為式(III)。[8]如[1]所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其用下式表示。化7
{式中，Z1 表示-CH2_ 或-0-，p表示0 3的整數，r表示0 2的整數，T表示氫原子或滷素，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z1為-CH2-時，其 氫原子也可以被R3取代)、RA表示(^ (；烷基}[9]如[1]所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其用下式表示。
1化8
{式中，Z1表示-0-或-NR11- 11表示氫或Q C6烷基)，p表示0 3的整數，r表示0 2的整數，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基}[10]如上述[1] [5]中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其選自4-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基]羰 基}嗎啉、4-{[1-(4-{3-[(2幻-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基]羰 基}嗎啉、4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑_4_基}羰基)嗎啉、4-({1-[4-(3_哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑_4_基}羰基)嗎啉、4-[(1-{4-[3-(2，2_ 二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)羰 基]嗎啉、氮雜環丁烷-1-基-(1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡 唑-4-基)甲酮、4_[(3，3_ 二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙 氧基}苯基)-lH-吡唑、[ (2R，6S) -2,6- 二甲基嗎啉 _4_ 基][1_ (4- {3-[ (2R) _2_ 甲基吡咯烷 基]丙氧 基}苯基)-lH-吡唑-4-基]甲酮、[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基](1， 4_氧雜氮雜環庚烷(6份2印￡111)-4-基)甲酮、(4-甲基哌嗪-1-基)[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]甲酮、[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基](吡咯 烷-1-基)甲酮、(1-{4-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)(嗎啉_4_基) 甲酮、(1-{4-[3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)(嗎啉_4_基) 甲酮、(1-{4-[3-(2，2_ 二氟吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)(嗎
16啉-4-基)甲酮、[l-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-基](嗎 啉-4-基)甲酮、[l-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丁氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基](嗎 啉-4-基)甲酮、[1-(3-氟-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基] (嗎啉-4-基)甲酮、[1-(2-甲基-4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基](嗎啉-4-基)甲酮、[1-(3-溴-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基] (嗎啉-4-基)甲酮、(2-羥基嗎啉-4-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]甲酮。[11]如上述[1] [4]和[6]中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其 選自l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲醯胺、l-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲醯胺、N-叔丁基-1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑_4_甲醯 胺、N-叔丁基-1-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-甲 醯胺、N-叔丁基-1-[4-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-叔丁基_1-{4-[3-( 二乙基氨基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-甲醯胺、N- (4-氟苯基)-1- {4- [3- (2-甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基} _1H_吡唑_4_甲 醯胺、^(4-氟苯基)-1-[4-(3-吡咯烷-1_基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-甲基苯基)-1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基}-lH_吡 唑-4-甲醯胺、1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)_丙氧基]-苯基}-lH_吡唑-4-甲酸4_氟苯甲 基醯胺、1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-lH_吡唑-4-甲酸二甲基醯 胺、l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸 二-(2-羥基乙基)-醯胺、^(2-羥基乙基)-1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-甲醯胺、^(2-羥基乙基)4-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁基酯、^(2-羥基乙基)4-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯
17基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸、N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]-l_(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基} 苯基)-lH-吡唑-4-甲醯胺。[12]認知障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷 多動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙 攣、攝食障礙、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、發作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜 節律障礙、抑鬱症或過敏性鼻炎的預防劑或治療劑，其特徵在於，含有上述[1] [11]中任 一項所述的苯基吡唑衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。本發明的化合物是優良的組胺H3受體拮抗物質或反相激動物質。
具體實施例方式本說明書中採用的用語定義如下。在本發明中，「滷素」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 C6烷基」表示碳原子數1 6個的直鏈狀或支鏈狀烷基，表示甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基等基團。"C3 C8環狀烷基表示碳原子數3 8個的環狀烷基，表示環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基或環辛基。 C6烷氧基」表示碳原子數1 6個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，表示甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、 新戊氧基或正己氧基等基團。"C2 C7烷氧基羰基」表示結合了碳原子數1 6個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的 羰基，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧 基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基或正己 氧基羰基等基團。「羥基Q C6烷氧基」表示羥基取代的碳原子數1 6個的直鏈狀或支鏈狀的烷 氧基，表示2-羥基乙氧基、2-羥基-正丙氧基、3-羥基-正丙氧基、2-羥基-1-甲基乙氧基 或6-羥基-正己氧基等基團。 C6烷基氨基」表示碳原子數1 6個的直鏈狀或支鏈狀烷基取代的氨基，表 示甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔 丁基氨基、正戊基氨基、異戊基氨基、新戊基氨基或正己基氨基等基團。"C2 C12 二烷基氨基」表示2個碳原子數1 6個的直鏈狀或支鏈狀烷基取代的 氨基，表示二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、N, N-異丙基甲基氨基、二正丁基氨基、 二異丁基氨基、N, N-仲丁基乙基氨基、N, N-叔丁基甲基氨基、二正戊基氨基、N, N-異戊基 甲基氨基、N，N-新戊基甲基氨基或二正己基氨基等基團。「4 7元飽和雜環」表示1-氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基或1-氮 雜環庚烷基(az印anyl)等基團。「與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4 7元飽和雜環」表示1-氮雜環丁烷基、 1"吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基或1-氮雜環庚烷基等基團。「芳基」表示苯基或萘基。「雜芳基」表示5元 6元的單環式或9元 10元的雙環式芳香族雜環形成的基團，可以例舉吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡 咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吲哚 基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基或苯並三唑基 等基團。更詳細地說，表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧 啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹 啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-6-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-5-基、喹喔啉-2-基、喹喔 啉-6-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡唑-3-基、吡 唑-4-基、咪唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、異噁唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、 異噻唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、吲哚-2-基、吲哚-5-基、吲哚-7-基、苯並呋喃_3_基、 苯並噻吩-3-基、苯並咪唑-2-基、吲唑-5-基、苯並噁唑-2-基、苯並噻唑-2-基或苯並三 唑-4-基等基團。本發明化合物的優選方式如下所示。n 優選 1。T優選氫原子或滷素。R的優選方式之一是下式(I)。化9
式(I)中，Z1表示-CH2_、-0-或-NR11- (R11 表示氫或 C6 烷基)，p表示0 3的整數，r表示0 2的整數，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z1為-CH2-時，其 氫原子也可以被R3取代)。式(I)的結構的優選方式用下式表示。化10
(其中，R3、R"、p和r如上述定義。)R3優選為滷素、Q C6烷基和羥基。R11優選為& (；烷基。
式(la)中，p優選表示1 2的整數。式(lb)和式(Ic)中，p優選表示2 3的整數。式(I)的結構的更優選方式用下式表示。化11
R的其他優選方式是下式(II)。化12
式(II)中，R4和R5優選相同或不同，表示氫原子、。 (；烷基(該。 (；烷基 也可以被滷素、c3 C8環狀烷基、 C6烷氧基、羥基、或羥基Ci c6烷氧基取代)、或者 式-(吼-Ar1 (式中，Ar1表示芳基(該芳基也可以被滷素、 C6烷基、 C6烷氧基、 羥基或氰基取代)，m表示0 2的整數)。R的其他優選方式是下式(III)。化13
式(III)中，Z2表示-CH2_、-0-或-NR11-(R11表示氫或Q C6烷基)，q表示0 1的整數，s表示0 2的整數，R6表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z2為-CH2-時，其 氫原子也可以被R6取代)。式(III)的結構的優選方式用下式表示。化14
(其中，R6、s和q如上述定義。)s優選表示0 1的整數。另外，-NRf的優選方式是R1和R2與相鄰的氮原子連在一起相互結合的5 6 元飽和雜環(例如，1-吡咯烷基、哌啶子基)(該飽和雜環基也可以被Q C6烷基取代)。 1-吡咯烷基的情況下，優選2位被1個Q C6烷基取代。-NRiR2的更優選方式是下式表示的基團。化15
而且，判斷藥物的有用性時，不僅考慮主要活性，還有必要從副作用和毒性的角 度等各種方面進行評價。具體而言，有報導指出以抑制H3受體為目標的情況下，阿片受 體(opioid receptor)參與腦功能調節機理，對y、S和K受體也具有親和性，認為有 依賴性、不快感(dysphoria)、抑鬱樣症狀等副作用，另外，對o 1受體具有拮抗作用的情 況下，對乙醯膽鹼游離和NMDA受體機能有影響，不能充分發揮認知功能增強作用(參見 J. Pharmacol. Exp. Ther.，2002，Arp, 301 (1)，249-257 禾口 Neuropsychopharmacology，2007， Mar, 32 (3)，514-521)。因此，希望有對阿片受體不具有親和性，選擇性地作用於H3受體的 化合物。在對阿片受體的親和性低的方面優選的是苯基吡唑衍生物的吡唑的4位具有特 定的取代基，且其他取代基進一步如下限定的化合物其是下式表示的苯基吡唑衍生物、或 其可藥用鹽。化17-NRiR2的進一步優選的方式是下式表示的基團。化16
{式中，Z1表示-0-或-NR11- (R11表示氫或Q C6烷基)，p表示0 3的整數，r表示0 2的整數，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基}在上述式中，優選方式如下所述..t優選為-0-。R3優選為滷素、Q C6烷基和羥 基。R優選為0。在細胞毒性低的方面優選的是苯基吡唑衍生物的吡唑的4位具有特定的取代基， 且其他取代基進一步如下限定的化合物其是下式表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化18
{式中，Z1 表示-CH2_ 或-0-，p表示0 3的整數，r表示0 2的整數，T表示氫原子或滷素，R3表示滷素、 C6烷基、Q C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z1為_CH2_時，其 氫原子也可以被R3取代)，Ra表示Q C6烷基}在上述式中，如下所述.J}優選為-0-。Ra優選為甲基。R3優選為Q C6烷基和 羥基。r優選為0。在本發明中，可藥用鹽可以例舉與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機酸形成的 鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯 甲酸、樟腦磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、穀氨酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、半 乳糖二酸、萘-2-磺酸等有機酸形成的鹽，與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅 離子、鋁離子等1種或多種金屬離子形成的鹽，與氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽鹼、二乙胺、 4-苯基環己基胺、2-氨基乙醇、苯乍生(benzathine)等胺形成的鹽等。本發明的化合物可以作為各種溶劑合物存在。另外，基於作為藥物的適用性方面，也有水合物的情況。本發明的化合物包括所有對映體、非對映異構體、互變異構化合物、其任意比例的 混合物、消旋體等。本發明的化合物也包括一個以上的氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被放 射性同位素或穩定同位素置換的化合物。這些標記化合物對於例如代謝或藥物動態研究、 作為受體配體的生物學分析等有用。本發明的化合物可以與1種或2種以上的可藥用載體、賦形劑或稀釋劑組合製成 藥物製劑。作為上述載體、賦形劑和稀釋劑，可以例舉水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、樹膠、明膠、藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基 纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、烷基對羥基benzosorbate、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻 油、橄欖油、大豆油等各種油等。另外，也可以在上述載體、賦形劑或稀釋劑中根據需要混合一般使用的增量劑、粘 結劑、崩解劑、PH調節劑、溶解劑等添加劑，按照常用的製劑技術製成片劑、丸劑、膠囊劑、顆 粒齊IJ、粉劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼劑等口服或非口服用藥物。本發 明的化合物對於成人患者作為1次的給藥量，可以將0. 001 500mg，1日1次或分數次口 服或非口服給藥。另外，該給藥量可以根據作為治療對象的疾病的種類、患者的年齡、體重、 症狀等適當增減。作為本發明化合物的期望的特性(profile)，可以例舉藥效優良、體內動態優良 (口服吸收性好 沒有特定組織的蓄積性)、物理化學性質優良、毒性低等。本發明的化合物可以按照下述方法製備。(製備本發明化合物的方法)本發明化合物可以按照公知的有機化學方法製備，例如可以按照下述反應式所述 的方法進行製備。下述反應式1 10中，R、R1 R1(l、T、G、Z1、Z2、p、q、r、s和n與上述含 義相同。另外，X1 X3相同或不同，表示氯原子、溴原子、碘原子等滷素原子或者甲磺醯氧 基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等有機磺醯氧基等離去基團，Y1 Y4相 同或不同，表示滷素原子或有機磺醯氧基等離去基團、或者羥基，Z3表示碳原子或氧原子，t 表示0或1的整數。以下說明反應式1表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物(2) 製備本發明化合物(1)的工序。(反應式1)化19
(步驟1)步驟1是通過化合物(2)和公知化合物(3)的偶聯反應得到化合物(4)的步驟。 化合物(2)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該偶聯反應可 以在鹼存在的條件下，在溶劑中或無溶劑的條件下，按照使苯酚和烷基滷反應的一般方法 實施。另外，也可以根據需要加入例如碘化鉀、溴化鈉等添加物。作為本反應中使用的鹼， 可以例舉吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、氫化鈉等。作為本反應中使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；四氫 呋喃、1，4_二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等滷代烴類；N，N-二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸； 乙腈；水或這些溶劑的混合溶劑，其中優選四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、2-丁酮。本 反應的反應溫度通常為0°C 150°C，優選15°C 100°C，反應時間通常為1 48小時，優 選1 12小時。(步驟2)步驟2是通過偶聯反應使化合物(4)和化合物(5)縮合，得到化合物(6)的步驟。 化合物(5)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該偶聯反應可 以在鹼存在或不存在的條件下，在溶劑中或無溶劑的條件下，按照使胺和烷基滷反應的一 般方法實施。另外，也可以根據需要加入例如碘化鉀、溴化鈉等添加物。作為本反應中使用 的鹼，可以例舉吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等。作為本反應中使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、異丙醇等醇類； 四氫呋喃、1，4_二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等滷代烴類；N，N-二甲基 甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基 亞碸；乙腈；水或這些溶劑的混合溶劑，其中優選四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈。本反 應的反應溫度通常為0°C 150°C，優選15°C 100°C，反應時間通常為1 48小時，優選 1 12小時。(步驟如)步驟3a是通過偶聯反應使化合物(6)和化合物(7)縮合，得到本發明化合物(1) 的步驟。化合物(7)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該偶 聯反應可以在鹼存在的條件下，使用配體和催化劑，在溶劑中，按照吡咯化合物的氮原子進 行芳香化的一般方法實施，例如按照(Kunz等，Synlett，2003年，15卷，2428-2439頁)記 載的方法或參照其的方法實施。作為本反應中使用的催化劑，可以例舉縮合反應中一般使用的銅催化劑，例如銅(0)、碘化銅(I)、氯化銅(I)、氧化銅(I)、溴化銅(I)三(三苯基膦) 絡合物、三氟甲磺酸銅(I)苯絡合物等。作為本反應中使用的配體，可以例舉使用銅催化劑 的縮合反應中一般使用的配體，例如N，N』 -二甲基乙二胺、N, N』 - 二甲基環己烷-1，2_ 二 胺、2-氨基吡啶、1，10-菲咯啉、2-羥基苯甲醛肟、乙二醇等。作為本反應中使用的鹼，可以 例舉碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、甲醇鈉、氫氧 化四丁基銨等，其中優選碳酸鉀、碳酸銫。作為本反應中使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、 異丙醇等醇類；四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等滷代烴 類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮 等酮類；二甲基亞碸；乙腈；水或這些溶劑的混合溶劑，其中優選甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮。本反應的反應溫度通常為0°C 150°C，優選40°C 120°C，反應時 間通常為1 48小時，優選1 12小時。(反應式2)化20
(工程4)化合物(6)也可以通過化合物(2)與化合物(8)的偶聯反應得到。化合物(8)是 公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該偶聯反應在Y1是滷素原子 等離去基團的情況下，可以按照與步驟1同樣的方法實施。Y1為羥基的情況下，作為該偶聯反應，可以例舉光延反應(Mitsimobu Reaction)， 例如在三苯基膦、三丁基膦等有機磷化合物與偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶 氮二甲酸二叔丁酯等偶氮化合物組合得到的試劑、或者氰基甲基三丁基正膦等磷葉立德 (Phosphorus ylide)試劑的存在下，在溶劑中進行的方法。作為本反應中使用的溶劑，可以 例舉四氫呋喃、1，4_二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等滷代烴類；N，N-二 甲基甲醯胺、N, N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸；乙腈或這 些溶劑的混合溶劑，其中優選四氫呋喃、甲苯。本反應的反應溫度通常為0°C 120°C，優選 15°C 80°C，反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。以下說明反應式3表示的本發明化合物的製備方法。該製造工序是由化合物 (1-1)製備本發明化合物(1-2)和(1-3)的工序。(反應式3)化21
(工程5)工程5是通過水解將化合物(1-1)的乙氧基羰基轉變成羧酸，得到化合物(9)的 步驟。該水解反應可以按照一般的酯的水解反應實施，例如可以按照在強酸存在下在溶劑 中或無溶劑的條件下反應的方法、在鹼存在下在溶劑中反應的方法等、(T.W.Greene and P. G. M. Wut 著 Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，John Wiley and Sons 公司)記載的方法或者參照其的方法實施。本反應的反應溫度通常為0°C 120°C，優選 15°C 80°C，反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。(步驟6a)步驟6a是通過偶聯反應使化合物(9)和化合物(10)或(11)縮合，分別得到本發 明化合物(1-2)或(1-3)的步驟。化合物(10)和化合物(11)是公知化合物，或者是可以由 公知化合物容易地合成的化合物。該偶聯反應可以按照一般的羧酸的醯胺化方法實施，可 以例舉將羧酸衍生為醯氯或醯溴等醯滷後與胺反應的方法、使由羧酸和氯甲酸酯等得到的 混合酸酐與胺反應的方法、將羧酸衍生為1-苯並三唑基酯或琥珀醯亞胺酯等活性酯後與 胺反應的方法、使羧酸在脫水縮合劑存在下與胺反應的方法等。這些反應均可以在鹼存在 或不存在的條件下，在溶劑中進行。作為本反應中使用的脫水縮合劑，可以例舉3-(3_ 二甲 基氨基丙基)-1_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳化二亞胺、二苯基磷醯基疊氮化物、 羰基二咪唑等，根據需要也可以使用1-羥基苯並三唑、羥基琥珀醯亞胺等活化劑。作為本 反應中使用的鹼，可以例舉吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。作 為本反應中使用的溶劑，可以例舉四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、 二氯甲烷等滷代烴類；N，N- 二甲基甲醯胺、N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯 胺類；丙酮、2- 丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈；水或這些溶劑的混合溶劑，其中優選甲苯、 四氫呋喃或N，N- 二甲基甲醯胺。本反應的反應溫度通常為0°C 120°C，優選15°C 40°C， 反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。(反應式4)化22
26 (步驟7a)另外，本發明的化合物(1-2)和(1-3)也可以通過化合物(1-1)與化合物(10)或 (11)的偶聯反應分別得到。該偶聯反應可以按照一般的羧酸酯的酯-醯胺轉換反應實施， 可以例舉使羧酸酯在溶劑中或無溶劑的條件下與伯胺或仲胺反應的方法。另外，根據需要 也可以加入例如甲醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰、三甲基鋁等添加物。本反應使用溶劑的情況下， 作為溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯、 二甲苯等烴類；N，N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類； 丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈；水或這些溶劑的混合溶劑，其中優選甲苯、四氫呋 喃、二甲基亞碸。本反應的反應溫度通常為15°C 150°C，優選15°C 100°C，反應時間通 常為1 48小時，優選1 12小時。以下說明反應式5表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物(9) 製備本發明化合物(1-4)和(1-5)的工序。(步驟乩)步驟6b是使化合物(9)與氨反應得到本發明化合物(1-4)的步驟。該反應可以 按照與步驟6a同樣的方法實施。作為具體實例，例如可以通過使羧酸在脫水縮合劑的存在 下與氨水反應的方法實施。(步驟8)步驟8是將化合物(1-4)的氨基甲醯基轉變成氰基，得到本發明化合物(1-5)的 步驟。本步驟可以按照將氨基甲醯基轉變成氰基的一般反應實施，例如可以通過在脫水劑 存在的條件下，在溶劑中或無溶劑的條件下使之反應實施。另外，根據需要也可以加入例如 N, N-二甲基甲醯胺、氯化鈉等添加物。作為本反應中使用的脫水劑，可以例舉5氧化磷、5 氯化磷、3氯化磷、磷醯氯、亞硫醯氯、草醯氯、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐等。本反應使用溶 劑的情況下，作為溶劑，可以例舉四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；N，N-二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；乙腈或這些溶劑的混合 溶劑。本反應的反應溫度通常為0°C 120°C，優選15°C 80°C，反應時間通常為1 48 小時，優選1 12小時。 以下說明反應式6表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物(6) 製備本發明化合物(1-6)、(1-7)和(1-8)的工序。 (步驟北)步驟3b是通過偶聯反應將化合物(6)和化合物(7-1)縮合，得到本發明化合物 (1-6)的步驟。該反應可以按照與步驟3a同樣的方法實施。(步驟9)步驟9是將化合物(1-6)的硝基還原，得到化合物(12)的步驟。本步驟可以按照 將硝基轉變為氨基的一般還原反應實施，可以例舉使用鈀-碳、鉬、蘭尼鎳、銠-氧化鋁等催 化劑加氫的催化還原反應、使用鋅、鐵、錫或氯化錫(II)在酸性條件下進行的還原反應、使 用氫化鋰鋁等金屬氫化物的還原反應等。作為具體實例，例如可以通過以鈀-碳作為催化 劑，在甲醇溶劑中進行加氫的催化還原反應實施。(步驟 10a)步驟10a是通過偶聯反應將化合物(12)和化合物(13)縮合，得到本發明化合物 (1-7)的步驟。化合物(13)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。 該偶聯反應在G是CO、Y2是羥基的情況下，可以按照與步驟6a同樣的方法實施。Y2為滷素原子的情況下，該偶聯反應可以通過在鹼存在或不存在的條件下，在溶 劑中或無溶劑的條件下，使化合物(12)和化合物(13)反應實施。作為本反應中使用的鹼， 可以例舉吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。作為本反應中使 用的溶劑，可以例舉四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等滷 代烴類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類或這些 溶劑的混合溶劑，其中優選四氫呋喃、甲苯。本反應的反應溫度通常為0°C 120°C，優選 15°C 80°C，反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。(步驟11)步驟11是使化合物(1-7)和化合物(14)反應，得到本發明化合物(1-8)的步驟。化合物(14)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該反應可以 按照一般的醯胺或磺醯胺的烷基化方法實施，例如可以通過在鹼存在的條件下，在溶劑中 使化合物(1-7)和化合物(14)反應實施。另外，根據需要也可以添加例如溴化四丁基銨、 18-冠-6-醚等添加物。作為本反應中使用的鹼，可以例舉氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、氫氧 化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、正丁基鋰等。作為本反應中使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、異丙 醇等醇類；四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二 甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸；乙腈；水或這些溶劑的混合溶 劑，其中優選四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺。本反應的反應溫度通常為0°C 150°C，優選 15°C 100°C，反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。以下說明反應式7表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物(12) 製備本發明化合物(1-8)的工序。(反應式7)化25
(步驟12)步驟12是通過化合物(12)的伯氨基的烷基化反應得到化合物(15)的步驟。該 烷基化反應可以按照將伯氨基轉變為仲氨基的一般烷基化方法實施，可以例舉在鹼存在的 條件下使用烷基滷或烷基甲磺酸酯等烷基化劑反應的方法、使用醛的還原性氨基化反應的 方法、使用羧酸及其衍生物製成醯胺後用硼烷等金屬氫化物還原的方法、與醇脫水縮合的 方法等。(步驟10b)步驟10b是通過偶聯反應將化合物(15)和化合物(13)縮合，得到本發明化合物 (1-8)的步驟。該偶聯反應可以按照與步驟10a同樣的方法實施。以下說明反應式8表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物(12) 製備本發明化合物(1-9)和(1-10)的工序。(反應式8)化26
(12)[步驟 10c](,.9}[步驟 13.] ^islpMfO^ (1.10)(步驟10c)
29
步驟10c是通過偶聯反應將化合物(12)和化合物(16)縮合，得到本發明化合物 (1-9)的步驟。化合物(16)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。 該偶聯反應可以按照與步驟10a同樣的方法實施。(步驟1如)步驟13a是通過化合物(1_9)的分子內環化反應得到本發明化合物(1_10) 的步驟。該分子內環化反應可以按照文獻記載的方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，2002年，45卷，3972-3983頁)或參照其的方法實施。作為本反應中使用的鹼， 可以例舉氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鈉等。作為本反應中使用的溶劑，可以 例舉四氫呋喃、1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙 醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等醯胺類；丙酮、2-丁酮等酮類；二甲基亞碸；乙腈或這些溶劑 的混合溶劑，其中優選四氫呋喃、甲苯。本反應的反應溫度通常為0°C 150°C，優選15°C 80°C，反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。以下說明反應式9表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物(12) 製備本發明化合物(1-11)的工序。(反應式9)化27
(步驟14)步驟14是通過化合物(12)和化合物(17)的縮合反應，得到本發明化合物(1-11) 的步驟。化合物(17)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該縮 合反應可以按照一般胺與酸酐的縮合方法實施，可以例舉在酸存在或不存在的條件下，使 化合物(12)與化合物(17)在加熱條件下在溶劑中或無溶劑的條件下反應的方法等。作為 本反應中使用的酸，可以例舉硫酸、鹽酸等。作為本反應中使用的溶劑，可以例舉四氫呋喃、 1，4_ 二氧六環等醚類；甲苯、苯等烴類；氯仿、二氯甲烷等滷代烴類或這些溶劑的混合溶 劑，其中優選甲苯或四氫呋喃。本反應的反應溫度通常為0°C 150°C，優選40°C 120°C， 反應時間通常為1 48小時，優選1 12小時。另外，本步驟的反應中間體化合物(18) 可以通過進一步進行分子內脫水環化反應，轉變成化合物(1-11)。該脫水環化反應可以按 照一般的脫水縮合方法實施，可以例舉在醋酸酐存在下在溶劑中或無溶劑的條件下加熱的 方法等。以下說明反應式10表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由化合物 (12)製備本發明化合物(1-12)的工序。(反應式10)化28
(步驟 lOd)步驟lOd是通過偶聯反應將化合物(12)和化合物(19)縮合，得到化合物(20)的 步驟。化合物(19)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。該偶聯 反應可以按照與步驟10a同樣的方法實施。(步驟I5)步驟15是將化合物(20)轉變成化合物(21)的步驟。作為該轉變的方法，可以例 舉在溶劑中使之與氫化鋰鋁反應的方法等。(步驟I6)步驟16是通過分子間環化反應將化合物(21)與化合物(22)縮合，得到本發明化 合物(1-12)的步驟。該分子間環化反應可以按照例如(Journal of American Chemical Society，1955年，77卷，633頁)記載的方法或參照其的方法實施。另外，本步驟的反應中 間體化合物(23)可以通過進一步進行分子內環化反應，轉變成化合物(1-12)。該環化反應 可以按照一般羥基通過烷基滷進行烷基化的方法實施，可以例舉在氫化鈉存在下在溶劑中 或無溶劑的條件下加熱的方法等。以下說明反應式11表示的本發明化合物的製備方法。該製備工序是由本發明化 合物(1-2)中R4 = 2-羥基乙基、R5 =叔丁氧基羰基甲基的化合物(1-13)製備本發明化合 物(1-14)和(1-15)的工序。(反應式11)化29
(步驟17)步驟17是通過水解將化合物(1-13)的叔丁氧基羰基轉變成羧酸，得到本發明化 合物(1-14)的步驟。該水解反應可以按照一般酯的水解反應實施，可以按照在強酸存在下 在溶劑中或無溶劑的條件下反應的方法、在鹼存在下在溶劑中反應的方法等、(T. ff. Greene
and P. G. M. Wuts 著，Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，John Wiley andSons公司)記載的方法或參照其的方法實施。作為具體實例，可以例舉在氯仿等溶劑中加 入三氟乙酸使之反應的方法、在甲醇等溶劑中加入氫氧化鈉水溶液使之反應的方法等。本 反應的反應溫度通常為0°C 120°C，優選15°C 80°C，反應時間通常為1 48小時，優選 1 12小時。(步驟I8)步驟18是通過化合物(1-14)的分子內環化反應，得到本發明化合物(1-15)的步 驟。該分子內環化反應可以按照在酸性條件下或脫水劑共存的條件下在溶劑中或無溶劑的 條件下使羧酸與醇脫水縮合的方法等將羧酸轉變成酯的常規方法實施。以下給出實施例和試驗例，具體說明本發明，但本發明並不受此限制。實施例中記載的各種儀器數據採用以下測定儀器測定。MS 譜島津 LCMS-2010EV 或 micromass Platform LC匪R譜J匪-ECA600 (日本電子)IR 譜Spectrum One (Perkin Elmer)熔點Thermoplus TG8120 (Rigaku)熱質量測定裝置(Thermogravimetry) Thermoplus TG8120 (Rigaku)實施例1l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸乙酯的 製備(1) 1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯的製備化30
在4-碘苯酚(20. 0g)和1-溴-3-氯丙烷(18. 6g)的2_ 丁酮(200mL)溶液中，加 入碳酸鉀(25. lg)，在100°C下攪拌5小時。將反應混合物放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯 萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮，得到橙色油狀的 標題化合物(28. 4g)。(2) (2R)-l-[3_(4-碘苯氧基)丙基]_2_甲基吡咯烷的製備化31
將實施例1-⑴得到的1-(3_氯丙氧基)_4_碘苯(2.79g)、(R)_2_甲基吡咯 烷(0.961g)、碘化鈉(0. 282g)和碳酸鉀(2. 60g)的乙腈(2. 8mL)懸濁液，在密封管中，在 100°C下攪拌5小時。將反應混合物放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽 水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。用矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷 乙酸乙酯=10 1)精製得到的殘渣，得到黃色油狀的標題化合物(3. 27g)。
(3)l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸乙 酯的製備化32
將實施例1_(2)得到的(2R)-l-[3_(4-碘苯氧基)丙基]_2_甲基吡咯烷(1. 60g)、 1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0. 779g)、(rac-trans-N，N，_ 二甲基環己烷 _1，2-二胺(0. 263g)、 碘化銅(0. 088g)和碳酸銫(3. 02g)的N，N-二甲基甲醯胺(2. 5mL)懸濁液，在120°C下攪拌 4小時。將反應混合物放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。在減壓條件下濃縮有機層，用 矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=3 1)精製得到的殘渣，得到黃色油狀的 標題化合物(1. llg)。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37 (t，J = 7. 3Hz,3H)，1. 39-1. 45 (m, 1H)，1. 65-1. 73 (m, 1H)，1. 74-1. 82 (m, 1H)，1. 89-2. 06 (m, 3H)， 2. 12 (q, J = 8. 7Hz, 1H)，2. 18-2. 23 (m, 1H)，2. 26-2. 34 (m, 1H)，2. 95-3. 02 (m, 1H)，3. 18 (td, J = 8. 6,2. 5Hz, 1H), 4. 03-4. 10(m，2H)，4. 33 (q, J = 7. 3Hz，2H)，6. 99 (d, J = 9. 2Hz，2H)， 7. 58 (d, J = 9. 2Hz，2H)，8. 07 (s, 1H)，8. 30 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；358(M+H) +實施例2l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲醯胺的制 備(l)l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸鹽 酸鹽的製備化33
在實施例1-(3)得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(1. llg)中，在室溫下加入濃鹽酸(7.0mL)，在80°C下攪拌2小 時。在減壓條件下濃縮反應混合物，得到淡茶色固體狀的標題化合物(1.08g)。(2) l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲醯胺 的製備化34
在實施例2_(1)得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽(1.08g)的N，N-二甲基甲醯胺(llmL)懸濁液中，在室溫 下加入1-羥基苯並三唑1水合物(0.539g)，攪拌5分鐘。在反應混合物中加入1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0. 679g)，在室溫下攪拌30分鐘，加入氨水 (25%,0. 702g)，在室溫下攪拌過夜。在反應混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙 酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。用矽膠柱 色譜法(展開溶劑氯仿甲醇=20 1)精製得到的殘渣，得到無色固體狀的標題化合 物(0. 504g)。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 36-1. 46 (m, 1H)，1. 65-1. 83(m，2H)，1. 87-2. 06(m，3H)，2. 11 (q, J = 9. 0Hz，lH)，2. 17-2. 24 (m，1H)， 2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 93-3. 03 (m, 1H)，3. 13-3. 20 (m, 1H)，4. 02-4. 10 (m, 2H)，5. 60 (br. s, 2H)，6. 94-7. 02 (m, 2H)，7. 52-7. 60 (m, 2H)，7. 91 (s，1H)，8. 29 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；329(M+H) +實施例3l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲腈的製備化35
在實施例2-⑵得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-甲醯胺(0.466g)的N，N-二甲基甲醯胺(5. OmL)溶液中，在冰冷條件下 滴加亞硫醯氯(1. OmL)，在0°C下攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水和飽和碳酸氫鈉水 溶液，調節至PH8，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件 下濃縮。用矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=1 1)精製得到的殘渣，用己 烷二異丙基醚=1 1洗滌得到的晶體，得到無色固體狀的標題化合物(0. 253g)。1H 匪R(600MHz，CHL0R0F0RM-d) Sppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 46(m， 1H)，1. 65-1. 83(m，2H)，1. 88-2. 06 (m，3H)，2. 11 (q, J = 8. 7Hz, 1H)，2. 16-2. 24 (m, 1H)， 2. 25-2. 34 (m, 1H)，2. 93-3. 03 (m, 1H)，3. 12-3. 23 (m, 1H)，4. 02-4. 11 (m, 2H)，6. 95-7. 02 (m, 2H)，7. 50-7. 57 (m, 2H)，7. 95 (s, 1H)，8. 18 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；311(M+H) +實施例4l-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H-吡唑_4_甲醯胺的制
(1) (2S)-l-[3_(4-碘苯氧基)丙基]_2_甲基吡咯烷的製備 按照與實施例1-⑵同樣的方法，用(S)-2_甲基吡咯烷代替(R)-2_甲基吡咯烷， 得到標題化合物。(2)l-(4-{3-[(2S)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸鹽 酸鹽的製備 按照與實施例1_(3)和實施例2-⑴同樣的方法，用實施例4-⑴得到的 (2S)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙 基]-2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。(3) l-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲醯胺 的製備 按照與實施例2_(2)同樣的方法，用實施例4_(2)得到的1_(4_{3_[ (2S)_2_甲基 吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽代替l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡 咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz,3H) 1. 37-1. 44 (m, 1H) 1. 57-1. 72 (m, 2H) 1. 87-1. 94 (m, 1H) 1. 95-2. 03 (m, 1H) 2. 08-2. 13 (m, 2H) 2. 16-2. 22 (m, 1H) 2. 25-2. 32 (m, 1H) 2. 94-3. 00 (m, 1H) 3. 19-3. 24 (m, 1H) 4. 02-4. 08 (m, 2H) 6. 97 (d, J = 8. 7Hz，2H)7. 56 (d, J = 8. 7Hz，2H)7. 93 (s, 1H)8. 30 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；329(M+H) +實施例5
35
l-(4-{3-[(2S)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH_吡唑-4-甲腈的製備化39
按照與實施例3同樣的方法，用實施例4_(3)得到的l-(4-{3-[(2S)_2-甲基吡咯 烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺代替1- (4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷基] 丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 08 (d, J = 6. 4Hz,3H) 1. 38-1. 44 (m, 1H) 1. 59-1. 82 (m, 2H) 1. 88-1. 95 (m, 1H) 1. 96-2. 04 (m, 2H) 2. 08-2. 13 (m, 1H) 2. 16-2. 23 (m, 1H) 2. 25-2. 34 (m, 1H) 2. 93-3. 01 (m, 1H) 3. 14-3. 20 (m, 1H) 4. 04-4. 09 (m, 2H) 6. 99 (d, J = 9. 2Hz，2H)7. 54 (d, J = 9. 2Hz，2H)7. 95 (s, 1H)8. 18 (s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；311(M+H) +實施例64-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]羰 基}嗎啉的製備(1)4-(1H_吡唑-4-基羰基)嗎啉的製備化40
將1H-吡唑-4-甲酸(1.05g)、l-{3_( 二甲基氨基)丙基} _3_乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽(2. 5g)、1_羥基苯並三唑水合物(1. 6g)和嗎啉(1. 2g)的氯仿(18mL)懸濁液，在室溫 下攪拌過夜。在減壓條件下濃縮反應混合物，用NH型矽膠柱色譜法(展開溶劑氯仿甲 醇=100 0 95 5)和矽膠柱色譜法(展開溶劑氯仿甲醇=100 0 90 10)精 製得到的殘渣，用乙酸乙酯洗滌得到的無色固體，得到無色固體狀的標題化合物(1. 00g)。(2) 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑 _4_ 基] 羰基}嗎啉的製備化41
將實施例1-⑵得到的(2R)-l-[3_(4-碘苯氧基)丙基]_2_甲基吡咯烷(0. 30g)、實施例6-(1)得到的4-(lH-吡唑-4-基羰基)嗎啉(0. 19g)、(rac-trans-N, N，- 二甲基 環己烷-1，2-二胺(0.049g)、碘化銅(0.017g)和碳酸銫(0. 57g)的N，N-二甲基甲醯胺 (0. 5mL)懸濁液，在120°C下攪拌1. 5小時。將反應混合物放冷至室溫，加入水，用乙酸乙酯 萃取。在減壓條件下濃縮有機層，用NH型矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯= 2 1 1 1)精製得到的殘渣，用異丙基醚洗滌得到的晶體，得到白色固體狀的標題化合 物(0. 20g)。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 46 (m, 1H)，1. 64-1. 82(m，2H)，1. 87-2. 05(m，3H)，2. 11 (q, J = 8. 7Hz, 1H)，2. 16-2. 23 (m, 1H)， 2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 94-3. 02 (m, 1H)，3. 13-3. 20 (m, 1H)，3. 67-3. 81 (m, 8H)，4. 01-4. 10 (m, 2H)，6. 94-7. 01 (m, 2H)，7. 52-7. 58 (m, 2H)，7. 78 (s, 1H)，8. 13 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；399(M+H) +實施例74-{[1-(4-{3-[(2幻-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]羰 基}嗎啉的製備化42
按照與實施例6_(2)同樣的方法，用實施例4_(1)製備的(2S)-l-[3_(4-碘苯氧 基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯燒，得到標 題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 46 (m, 1H)，1. 64-1. 82(m，2H)，1. 87-2. 05(m，3H)，2. 11 (q, J = 8. 7Hz, 1H)，2. 16-2. 23 (m, 1H)， 2. 25-2. 33 (m, 1H) ,2. 94-3. 02 (m, 1H) ,3. 13-3. 20 (m, 1H) ,3. 67-3. 81 (m，8H)，4. 01-4. 10 (m, 2H)，6. 94-7. 01 (m, 2H)，7. 52-7. 58 (m, 2H)，7. 78 (s, 1H)，8. 13 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；399(M+H) +實施例84-({l-[4_(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)嗎啉的製備化43按照與實施例1-⑵和實施例6-⑵同樣的方法，用吡咯烷代替(R)-2_甲基吡咯 烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 75—1. 82 (m，4H)，1. 98—2. 05 (m，2H)，
2. 49-2. 56 (m，4H) ,2. 59-2. 67 (m，2H) , 3. 67-3. 81 (m，8H) ,4. 06 (t, J = 6. 4Hz，2H)， 6. 94-7. 01 (m, 2H)，7. 52-7. 58 (m, 2H)，7. 77 (s, 1H)，8. 13 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；385(M+H) +實施例94-({1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑_4_基}羰基)嗎啉的製備化44
按照與實施例1-⑵和實施例6-⑵同樣的方法，用哌啶代替(R)-2_甲基吡咯 烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 41 — 1. 48 (m，2H)，1. 55—1. 63 (m，4H)， 1. 96-2. 03 (m, 2H)，2. 34-2. 50 (m, 6H)，3. 70-3. 80 (m, 8H)，4. 05 (t，J = 6. 4Hz,2H)，6. 98 (d, J =9. 2Hz，2H)，7. 56 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 78 (s, 1H)，8. 14 (s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；399(M+H) +實施例104-[(1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_基)羰 基]嗎啉的製備化45
按照與實施例1-⑵和實施例6-⑵同樣的方法，用2，2_ 二甲基哌啶代替 (R)-2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 0. 97 (s, 6H) , 1. 60-1. 66 (m, 2H), 1. 71-1. 80(m，2H)，1. 90-1. 98(m，2H)，2. 54(t，J = 7. lHz,2H) ,2. 76 (t, J = 7. 3Hz,2H), 3. 68-3. 80 (m, 8H) ,4. 06 (t, J = 6. 4Hz,2H)，6. 95-7. 00 (m, 2H)，7. 53-7. 58 (m, 2H)，7. 78 (s, 1H) ,8. 13 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；413(M+H) +實施例11N-叔丁基-l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基}_1H_吡唑_4_甲醯 胺的製備(1) N-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺的製備化46
Qjt-^-^o
38 按照與實施例6_(1)同樣的方法，用2-甲基丙烷-2-胺代替嗎啉，得到標題化合 物。(2)1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷的製備化47
按照與實施例1-⑵同樣的方法，用2-甲基吡咯烷代替(R)-2_甲基吡咯烷，得到 標題化合物。(3) N-叔丁基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基} _1H_吡唑_4_甲 醯胺的製備化48
按照與實施例1_(3)同樣的方法，分別用實施例11_(2)得到的1-[3-(4_碘苯氧 基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，用實施 例11_(1)得到的N-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺代替1H-吡唑-4-甲酸乙酯，得到標題化 合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 11 (d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 47 (s，9H)， 1. 75-1. 82 (m, 1H)，1. 90-1. 96 (m, 1H)，1. 98-2. 05(m，2H)，2. 11-2. 17 (m, 1H)，2. 20-2. 25 (m, 1H)，2. 29-2. 36 (m, 1H)，2. 96-3. 02 (m, 1H)，3. 17-3. 21 (m, 1H)，4. 03-4. 09 (m, 2H)，5. 63 (br. s.，1H)，6. 98 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 55 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 82 (s，1H)，8. 21 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；385(M+H) +實施例12N-叔丁基-1-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_甲 醯胺的製備化49
按照與實施例11_(2)和實施例11_(3)同樣的方法，用2，5_ 二甲基吡咯烷代替 2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 11 (d，J = 6. 0Hz，6H)，1. 33-1. 41 (m，2H)， 1. 47 (s,9H)，1. 77-1. 85 (m, 2H)，1. 91-2. 04 (m, 2H)，2. 55-2. 64 (m, 2H)，2. 73-2. 77 (m, 2H)， 4. 04 (t, J = 6. 2Hz，2H)，5. 61(s，lH)，6. 97(d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 56 (d，J = 9. 2Hz，2H)， 7. 82(s，lH)，8. 21(s，lH)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；399(M+H) +實施例l3N-叔丁基-l-[4_(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑_4_甲醯胺的製備化50
按照與實施例11_(2)和實施例11_(3)同樣的方法，用吡咯烷代替2-甲基吡咯 烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 46 (s, 9H) , 1. 76-1. 81 (m,4H), 1. 98-2. 05 (m, 2H)，2. 49-2. 56 (m, 4H)，2. 58-2. 67 (m, 2H) ,4. 05 (t, J = 6. 6Hz,2H)，5. 60 (s, 1H)，6. 92-7. 01 (m, 2H)，7. 50-7. 58 (m, 2H)，7. 81 (s，1H)，8. 20 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;371 (M+H) +實施例14N-叔丁基-l_{4-[3-( 二乙基氨基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑_4_甲醯胺的製備化51
按照與實施例11_(2)和實施例11_(3)同樣的方法，用二乙胺代替2-甲基吡咯 烷，得到標題化合物。 1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 2. 55 (q，J = 7. 0Hz，4H)，2. 59-2. 63 (m, 2H)，4. 05 (t, J = 6. 4Hz，2H)，5. 60 (s, 1H) ,6. 97(d，2H)，7. 55 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 82 (s, 1H)， 8. 20 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；373(M+H) +實施例l5^(4-氟苯基)-1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基}_1H-吡唑_4_甲 醯胺的製備(1)1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-甲酸鹽酸鹽的 製備化52
按照與實施例1_(3)和實施例2-⑴同樣的方法，用實施例11_(2)得到的 1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]_2_甲基 吡咯烷，得到標題化合物。(2) N- (4-氟苯基)-1- {4- [3- (2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基} -1H-吡 唑-4-甲醯胺化53
按照與實施例2-⑵同樣的方法，分別用實施例15_(1)得到的1-{4-[3-(2_甲基 吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽代替l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡 咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽，用4-氟苯胺代替氨水，得到標題 化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 10 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 40-2. 35 (m, 9H)， 2. 97-3. 03 (m, 1H)，3. 17-3. 23 (m, 1H)，4. 05-4. 12 (m, 2H)，6. 99-7. 02 (m, 2H)，7. 15-7. 20 (m, 2H)，7. 48 (s, 1H)，7. 56-7. 62 (m, 2H)，8. 00 (s, 1H)，8. 37 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；423(M+H) +實施例l6^(4-氟苯基)-1-[4-(3-吡咯烷-1_基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醯胺的制 備化54

按照與實施例1_(2)、1_(3)、實施例2_(1)和實施例15_(2)同樣的方法，用吡咯烷 代替2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 77-1. 83 (m，4H)，2. 00-2. 07 (m，2H)， 2. 52-2. 58(m，4H)，2. 66 (t, J = 7. 6Hz，2H)，4. 07 (t, J = 6. 4Hz，2H)，6. 99 (d, J = 9. 2Hz, 2H) ,7. 06 (t, J = 8. 5H z，2H)，7. 47 (s，1H)，7. 54-7. 61 (m，2H)，7. 58 (d，J = 9. 2Hz，2H)， 8. 00 (s, 1H), 8. 37 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；409(M+H) +實施例l7N-(4-甲基苯基)-l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基}-lH_吡 唑-4-甲醯胺的製備化55
按照與實施例15_(2)同樣的方法，用4-甲基苯胺代替4-氟苯胺，得到標題化合 物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 12 (br. s. , 3H) , 1. 46 (br. s. , 1H), 1. 66-1. 87 (m, 2H)，1. 89-2. 39 (m, 9H)，3. 01 (br. s.，1H)，3. 21 (br. s.，1H)，4. 04-4. 12 (m, 2H)，7. 00(d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 18(d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 42 (s, 1H)，7. 49(d, J = 8. 3Hz，2H)， 7. 60 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 99 (br. s.，1H) ,8. 36 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ； 419(M+H) +實施例l8l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)_丙氧基]-苯基}-lH_吡唑-4-甲酸4_氟苯甲 基醯胺的製備化56
按照與實施例15_(2)同樣的方法，用4-氟苯甲基胺代替4-氟苯胺，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz,3H), 1. 41 (dddd, J = 12. 5，10. 4,8. 7,6. 0Hz, 1H)，1. 65-1. 72 (m, 1H)，1. 73-1. 82 (m, 1H)，1. 87-1. 95 (m, 1H)，1. 95-2. 05(m，2H)，2. 11 (q, J = 9. 2Hz, 1H)，2. 16-2. 22 (m, 1H)，2. 25-2. 32 (m, 1H)， 2. 94-3. 01 (m, 1H)，3. 14-3. 20 (m, 1H)，4. 02-4. 09 (m, 2H)，4. 59 (d, J = 6. 0Hz，2H)， 6. 05-6. 10 (m, 1H)，6. 95-6. 99 (m, 2H)，7. 01-7. 06 (m, 2H)，7. 30-7. 35 (m, 2H)，7. 55 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 88 (s, 1H)，8. 28 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；437(M+H) +實施例19l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-lH_吡唑-4-甲酸二甲基醯 胺的製備化57
按照與實施例15_(2)同樣的方法，用二甲胺代替4-氟苯胺，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 45 (m, 1H)，1. 64-1. 72 (m, 1H)，1. 73-1. 82 (m, 1H)，1. 87-1. 95 (m, 1H)，1. 95-2. 06(m，2H)，2. 11 (q, J =8. 7Hz, 1H)，2. 16-2. 23 (m, 1H)，2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 94-3. 01 (m, 1H)，3. 03-3. 33 (m, 7H)， 4. 02-4. 09 (m, 2H)，6. 94-7. 01 (m, 2H)，7. 54-7. 59 (m, 2H)，7. 86 (s, 1H)，8. 17 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；357(M+H) +實施例201-(4- {3- [ (2R) _2_甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸 二-(2-羥基乙基)-醯胺的製備化58
按照與實施例15_(2)同樣的方法，用二乙醇胺代替4-氟苯胺，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 47 (m， 1H)，1. 65-1. 83(m，4H)，1. 87-2. 06 (m，3H)，2. 12 (q，J = 9. 0Hz, 1H)，2. 16-2. 23 (m, 1H)， 2. 26-2. 36 (m, 1H)，2. 94-3. 02 (m, 1H)，3. 13-3. 21 (m, 1H)，3. 70 (br. s.，4H)，3. 83-4. 08 (m, 6H)，6. 90-6. 99 (m, 2H)，7. 50-7. 56 (m, 2H)，7. 99 (s, 1H)，8. 32 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；417(M+H) +
實施例21氮雜環丁烷-1-基-(1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡 唑-4-基)甲酮的製備化59
按照與實施例15_(2)同樣的方法，用環丁基胺代替4-氟苯胺，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 45 (m, 1H)，1. 65-1. 72 (m, 1H)，1. 73-1. 81 (m, 1H)，1. 88-1. 95 (m, 1H)，1. 95-2. 05 (m, 2H)，2. 10 (q, J =8. 9Hz, 1H)，2. 17-2. 22 (m, 1H)，2. 25-2. 32 (m, 1H)，2. 36-2. 43 (m, 2H)，2. 94-3. 01 (m, 1H)， 3. 17 (td, J = 8. 6,2. 5Hz, 1H)，4. 02-4. 09(m，2H)，4. 17-4. 24 (m，2H)，4. 41-4. 48 (m, 2H)， 6. 95-6. 99 (m, 2H)，7. 54-7. 58 (m, 2H)，7. 85 (s, 1H)，8. 22 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；369(M+H) +實施例224-[(3，3_ 二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙 氧基}苯基)-lH-吡唑的製備化60
按照與實施例2_(2)同樣的方法，用3，3-二氟吡咯烷代替氨水，得到標題化合物。1H 匪R(600MHz，CHL0R0F0RM-d) Sppm 1. 10 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 48(m， 1H)，1. 65-1. 84(m，2H)，1. 88-1. 96 (m, 1H)，1. 97-2. 07 (m, 2H) , 2. 09-2. 16 (m, 1H)， 2. 17-2. 25 (m, 1H)，2. 27-2. 35 (m, 1H)，2. 39-2. 56 (m, 2H)，2. 95-3. 03 (m, 1H)，3. 14-3. 23 (m, 1H)，3. 87-4. 14 (m, 6H)，6. 99 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 58 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 92 (br. s.，1H)， 8. 26 (br. s.，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；419(M+H) +實施例23(4-氟苯基)[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)-lH_吡 唑-4-基]甲酮的製備(l)l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_甲酸甲 氧基甲基醯胺的製備化61
44 按照與實施例2-(2)同樣的方法，用N，0- 二甲基羥基胺代替氨水，得到標題化合 物。(2) (4-氟苯基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基]甲酮的製備化62
在實施例23_(1)得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-甲酸甲氧基甲基醯胺(0.25g)的四氫呋喃(3mL)溶液中，在冰浴條件下 滴加4-氟苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1.0M 4. OmL)，在室溫下攪拌2小時。在反應混合物 中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，在減壓條件下濃縮，用NHS 矽膠柱色譜法(展開溶劑己烷乙酸乙酯=5 1 4 1)和矽膠柱色譜法(展開溶 劑氯仿甲醇=95 5)精製得到的殘渣，得到淡藍色固體狀的標題化合物(0. llg)。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 10 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 39-1. 47 (m，1H)，
1.64-1. 84(m，2H)，1. 90-1. 96 (m, 1H)，1. 99-2. 06(m，2H)，2. 12-2. 21 (m, 1H)，2. 24 (s，1H)，
2.34 (s, 1H)，2. 97-3. 03 (m, 1H)，3. 17-3. 23 (m, 1H)，4. 04-4. 10 (m, 2H)，7. 00 (d, J = 9. 2Hz, 2H)，7. 17-7. 22(m，2H)，7. 61(d，J = 9. 2Hz，2H)，7. 93(dd, J = 8. 7,5. 5Hz，2H)，8. 08 (s, 1H)， 8. 34 (s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；408(M+H) +實施例24[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基](苯 基)甲酮的製備化63
按照與實施例23_(2)同樣的方法，用苯基溴化鎂代替4-氟苯基溴化鎂，得到標題 化合物。
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 4Hz,3H)，1. 38-1. 45 (m, 1H)，1. 64-1. 73 (m，1H)，1.74-1. 81 (m，lH)，1.87-2. 07 (m，3H)，2. 11 (q, J = 9. 0Hz, 1H), 2. 18-2. 23 (m, 1H)，2. 27-2. 32 (m, 1H)，2. 96-3. 01 (m, 1H)，3. 15-3. 19 (m, 1H)，4. 04-4. 10 (m, 2H)，7. 00 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 49-7. 53 (m, 2H)，7. 57-7. 63 (m, 3H)，7. 89 (d, J = 6. 9Hz,2H)， 8. ll(s，lH)，8. 35 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；390(M+H) +實施例25(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)(吡啶_2_基) 甲酮的製備(1) (1H-吡唑-4-基)_吡啶-2-基甲酮的製備化64
在4-碘吡唑(1. 0g)的四氫呋喃(10mL)溶液中，在_10°C下滴加正丁基鋰的己烷 溶液(2. 6M，4. 8mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至_10°C，加入吡啶甲酸乙酯 (0. 86g)，在室溫下攪拌1. 5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取。用 飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。用NH型矽膠柱色譜法(展開 溶劑己烷乙酸乙酯=1 1 1 2)精製得到的殘渣，得到無色固體狀的標題化合物 (0. 090g)。(2) (l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_基)(吡 啶-2-基)甲酮的製備化65
按照與實施例1_(3)同樣的方法，分別用實施例11_(2)得到的1-[3-(4_碘苯氧 基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，用實施 例25- (1)得到的(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲酮代替1H-吡唑-4-甲酸乙酯，得到標 題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09(d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 38-1. 45 (m, 1H)， 1. 63-1. 72 (m, 1H)，1. 74-1. 82 (m, 1H)，1. 89-1. 96 (m, 1H)，1. 97-2. 05 (m, 2H)，2. 09-2. 14 (m, 1H) , 2. 17-2. 24 (m，1H) , 2. 27-2. 33 (m, 1H) , 2. 94-3. 01 (m, 1H) , 3. 16-3. 20 (m, 1H)， 4. 04-4. 10(m，2H)，7. 00(d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 48-7. 51 (m，1H)，7. 65 (d，J = 8.7Hz，2H)， 7. 87-7. 91 (m, 1H)，8. 18-8. 20 (m, 1H)，8. 54 (s, 1H)，8. 74-8. 76 (m, 1H)，9. 04 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;391 (M+H) +
4實施例26[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基](吡 啶-4-基)甲酮的製備化66
按照與實施例25-(1)和實施例25-(2)同樣的方法，分別用異煙酸乙酯代替吡啶 甲酸乙酯，用實施例1-⑵得到的(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替 1-[3-(4_碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。1H 匪R (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 44 (m， 1H)，1. 65-1. 72 (m, 1H)，1. 73-1. 81 (m, 1H)，1. 88-1. 95 (m, 1H)，1. 96-2. 05 (m, 2H)，2. 11 (q，J =9. 0Hz, 1H)，2. 17-2. 23 (m, 1H)，2. 26-2. 32 (m, 1H)，2. 95-3. 01 (m, 1H)，3. 17 (td, J = 8. 5， 2. 8Hz，1H)，4. 04-4. 10 (m, 2H)，7. 00 (d，J = 9. 2Hz，2H)，7. 60 (d，J = 9. 2Hz，2H)，7. 67 (d，J =6. 0Hz，2H)，8. 10 (s，1H) ,8. 35 (s, 1H) ,8. 83 (d, J = 6. 0Hz，2H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;391(M+H) +實施例27l-[l_(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]乙 酮的製備化67
按照與實施例23-(2)同樣的方法，用甲基碘化鎂代替4-氟苯基溴化鎂，得到標題 化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 08(d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 45 (m, 1H)， 1. 64-1. 72 (m, 1H)，1. 74-1. 81 (m, 1H)，1. 88-1. 94 (m, 1H)，1. 96-2. 04 (m, 2H)，2. 08-2. 14 (m, 1H)，2. 17-2. 23 (m, 1H)，2. 26-2. 32 (m, 1H)，2. 48 (s,3H)，2. 95-3. 00 (m, 1H)，3. 15-3. 19 (m, 1H), 4. 03-4. 09 (m, 2H), 6. 99 (d, J = 9. 2Hz,2H) ,7. 58 (d, J = 9. 2Hz，2H)，8. 05 (s，1H)， 8. 28 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；328(M+H) +實施例28l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_4_硝基_1H_吡唑的製備化68
按照與實施例1_(3)同樣的方法，用4-硝基-1H-吡唑代替1H-吡唑_4_甲酸乙 酯，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 36-1. 47 (m, 1H)，1. 65-1. 83(m，2H)，1. 87-1. 95(m，1H)，1. 96-2. 06(m，2H)，2. 11 (q, J = 9. 0Hz, 1H), 2. 16-2. 24 (m, 1H)，2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 91-3. 03 (m, 1H)，3. 12-3. 23 (m, 1H)，4. 02-4. 13 (m, 2H)，6. 96-7. 07 (m, 2H)，7. 53-7. 63 (m, 2H)，8. 23 (s, 1H)，8. 51 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;331(M+H) +實施例294-氯-N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基]丁基醯胺的製備(l)l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基胺的 製備化69
在實施例28得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_4_硝 基-1H-吡唑(0. 67g)的甲醇(10mL)溶液中，加入10%鈀碳(0. 067g)，在氫氣環境中在室 溫下攪拌4小時。硅藻土過濾反應混合物，在減壓條件下濃縮濾液，用NH型矽膠柱色譜法 (展開溶劑己烷乙酸乙酯=3 1 1 1)精製得到的殘渣，得到黃色固體狀的標題 化合物(0. 258g)。(2)4-氯-N-[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷 基]丙氧基}苯基)_1H_ 吡 唑-4-基]丁基醯胺的製備化70
在實施例29_(1)得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基胺(0. 256g)和吡啶(0. 135g)的氯仿(2. 6mL)溶液中，加入4-氯丁醯 氯(0. 132g)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。 用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮，得到淡黃色固體狀的標題化合物(0. 224g)。1H NMR (600MHz，DMS0-d6) S ppm 1. 36 (d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 54—1. 67 (m，1H)， 1. 82-2. 21 (m, 6H)，2. 30-2. 52 (m, 3H)，2. 97-3. 13 (m, 2H)，3. 33-3. 45 (m, 2H)，3. 52-3. 72 (m, 3H)，4. 00-4. 16 (m, 2H)，7. 02 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 54-7. 74 (m, 3H)，8. 42 (s, 1H)，10. 19 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；405(M+H) +實施例30l-[l_(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]吡 咯烷-2-酮的製備化71
在實施例29-(2)得到的4-氯4-[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧 基}苯基)-lH-吡唑-4-基]丁基醯胺(0. 224g)的四氫呋喃(2.0mL)懸濁液中，加入氫化 鈉(礦物油混合物、55%0.111g)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水，用氯仿 萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。用NH型矽膠柱色譜 法(展開溶劑氯仿甲醇=100 1)精製得到的殘渣，用二異丙基醚洗滌得到的晶體， 得到淡黃色固體狀的標題化合物(0. 127g)。1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 4Hz,3H)，1. 36-1. 46 (m, 1H)，1. 64-1. 84 (m, 2H)，1. 87-2. 07 (m, 3H)，2. 07-2. 16 (m, 1H)，2. 16-2. 33 (m, 4H)，2. 57 (t，J =8. 0Hz，2H)，2. 94-3. 02 (m, 1H)，3. 13-3. 22 (m, 1H) ,3. 80 (t, J = 7. 3Hz,2H)，4. 00-4. 09 (m, 2H)，6. 92-6. 99 (m, 2H)，7. 54-7. 61 (m, 2H)，7. 65 (s, 1H)，8. 43 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；369(M+H) +實施例31l-[l_(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]吡 咯烷-2-酮的製備化72
按照與實施例28、實施例29-(1)、29_(2)和實施例30同樣的方法，用實施例 4-(1)得到的(2S)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧 基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。
1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 4Hz,3H)，1. 36-1. 46 (m, 1H)，1. 64-1. 84 (m, 2H)，1. 87-2. 07 (m, 3H)，2. 07-2. 16 (m, 1H)，2. 16-2. 33 (m, 4H)，2. 57 (t，J =8. 0Hz，2H)，2. 94-3. 02 (m, 1H)，3. 13-3. 22 (m, 1H) ,3. 80 (t, J = 7. 3Hz,2H)，4. 00-4. 09 (m, 2H)，6. 92-6. 99 (m, 2H)，7. 54-7. 61 (m, 2H)，7. 65 (s, 1H)，8. 43 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；369(M+H) +實施例321-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑_4_基}吡咯烷_2_酮的制 備化73
按照與實施例1-⑵、實施例28、實施例29_(1) ,29-(2)和實施例30同樣的方法， 用吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 72-1. 82 (m，4H)，2. 02 (q，J = 6. 9Hz，2H)， 2. 19-2. 28 (m, 2H)，2. 47-2. 66 (m, 8H)，3. 76-3. 84 (m, 2H)，4. 06 (t，J = 6. 4Hz,2H)，6. 96 (d, J =9. 2Hz，2H)，7. 58 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 65 (s, 1H) ,8. 44 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；355(M+H) +實施例33(l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)氨基甲酸 2-氯乙酯的製備化74
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用氯甲酸2-氯乙酯代替4_氯丁醯氯，得到標 題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 91—2. 38 (m，7H)，2. 49—3. 51 (m，4H)， 3. 67-3. 97 (m, 4H)，4. 02-4. 16 (m, 2H)，4. 36-4. 51 (m, 3H)，6. 70 (s, 1H)，6. 87-6. 97 (m, 2H)， 7. 51-7. 61(m，3H)，8. 09 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；407(M+H) +實施例343-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基} _1H_吡唑_4_基)_1，3_噁 唑烷-2-酮的製備CN 101855211 A
說明書
43/70 頁化75
按照與實施例30同樣的方法，用實施例33得到的(1-{4_[3-(2_甲 基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)氨基甲酸2-氯乙酯代替 4-氯4-[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-基]丁基 醯胺，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 45 (m, 1H)，1. 64-1. 82(m，2H)，1. 87-2. 05(m，3H)，2. 11 (q, J = 8. 9Hz, 1H)，2. 16-2. 23 (m, 1H)， 2. 25-2. 32 (m, 1H)，2. 94-3. 01 (m, 1H)，3. 14-3. 20 (m, 1H)，3. 97-4. 08 (m, 4H)，4. 52-4. 57 (m, 2H)，6. 93-6. 98 (m, 2H)，7. 54-7. 57 (m, 2H)，7. 59 (s, 1H)，8. 18 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;371(M+H) +實施例355-氯戊酸(pentanoyl acid) (1_ {4_[3_ (2-甲基吡咯烷 基)丙氧基]苯 基}-1H-吡唑-4-基)醯胺的製備化76
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用5-氯新戊醯氯代替4-氯丁醯氯，得到標題 化合物。1H NMR (600MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 28-1. 42 (m, 3H) , 1. 54-1. 79 (m, 5H), 1. 83-2. 32 (m, 7H)，3. 06 (br. s.，2H)，3. 24-3. 48 (m, 2H)，3. 54-3. 68 (m, 3H)，4. 04 (br. s.， 2H)，7. 01 (d，J = 9. 2Hz,2H)，7. 60-7. 74 (m, 3H)，8. 39 (s, 1H)，10. 09 (s, 1H)MS (ESI) (Positive) m/z ；419(M+H) +實施例361-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)哌啶_2_酮 的製備化77
51 按照與實施例30同樣的方法，用實施例35得到的5-氯戊酸(1-{4-[3-(2_甲基吡 咯烷-1-基)丙氧基]苯基} -1H-吡唑-4-基)醯胺代替4-氯-N- [1- (4- {3- [ (2R) -2-甲 基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]丁基醯胺，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 36-1. 45 (m, 1H)，1. 63-1. 82 (m, 2H)，1. 85-2. 05 (m, 7H)，2. 10 (q, J = 8. 9Hz, 1H)，2. 16-2. 22 (m, 1H)， 2. 24-2. 32 (m, 1H)，2. 58 (t, J = 6. 6Hz,2H)，2. 94-3. 01 (m, 1H)，3. 14-3. 20 (m, 1H)，3. 72 (t, J =6. 2Hz,2H)，4. 00-4. 08 (m, 2H)，6. 95 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 54-7. 59 (m, 2H)，7. 70 (s, 1H)， 8. 49 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；383(M+H) +實施例37N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]乙 醯胺的製備化78
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用乙醯氯代替4-氯丁醯氯，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 47 (m， 1H)，1. 64-1. 73 (m, 1H)，1. 74-1. 83 (m, 1H)，1. 88-2. 06 (m, 3H)，2. 12 (q, J = 8. 9Hz, 1H)， 2. 15-2. 24(m，4H)，2. 26-2. 33 (m, 1H)，2. 95-3. 02 (m, 1H)，3. 18 (td, J = 8. 6,2. 5Hz, 1H)， 4. 01-4. 09(m，2H)，6. 96 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 18 (s，1H)，7. 55 (d, J = 2. 3Hz，2H)，7. 57 (s, 1H) ,8. 37 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；343(M+H) +實施例38N-甲基-N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基]乙醯胺的製備化79
在實施例37得到的N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]乙醯胺(0. 34g)的四氫呋喃(3. 5mL)溶液中，加入氫化鈉(礦物油混 合物、55% 0. 048g)，在冰冷條件下滴加碘代甲烷(0. 225g)，在室溫下攪拌1. 5小時。在反 應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，在減 壓條件下濃縮。用NH型矽膠柱色譜法(展開溶劑乙酸乙酯己烷=1 1 乙酸乙酯) 精製得到的殘渣，用二異丙基醚洗滌得到的晶體，得到白色固體狀的標題化合物(0. 187g)。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 08 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 47 (m，1H)， 1. 60-1. 83 (m, 2H)，1. 86-2. 07 (m, 5H)，2. 07-2. 15 (m, 1H)，2. 16-2. 24 (m, 1H)，2. 25-2. 34 (m, 2H)，2. 93-3. 03 (m, 1H)，3. 14-3. 21 (m, 1H)，3. 24 (s,2H)，3. 40 (s, 1H)，4. 00-4. 10 (m, 2H)， 6. 92-7. 01 (m, 2H)，7. 50-7. 60 (m, 8/3H)，7. 66 (s, 1/3H)，7. 77 (s, 2/3H)，8. 42 (s, 1/3H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；357(M+H) +實施例39N-乙基-N-(l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_基) 乙醯胺的製備化80
按照與實施例38同樣的方法，用碘代乙烷代替碘代甲烷，得到標題化合物。1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 10 (d, J = 6. 0Hz,3H), 1. 15 (t，J = 7. lHz，3H 5/6)，1. 24-1. 32 (m, 1H)，1. 34 (t，J = 7. 3Hz，3H 1/6)，1. 38-1. 46 (m, 1H)， 1. 66-1. 74 (m, 1H)，1. 74-1. 83 (m, 1H)，1. 89-2. 34 (m, 8H)，2. 30 (s, 1H)，2. 96-3. 03 (m, 1H)，
3.19 (td, J = 8. 6，2. 5Hz, 1H)，3. 69 (q, J = 6. 9Hz,2H 5/6)，3. 78 (q, J = 7. 0Hz，2H 1/6)，
4.03-4. 11 (m, 2H) ,6. 95-7. 01 (m, 2H)，7. 54-7. 65(m，3H)，7. 77 (s，1H 5/6) ,8. 41 (s, 1H 1/6)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;371 (M+H) +實施例404-氰基-N-(l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_基) 苯甲醯胺的製備化81
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用4-氰基苯甲醯氯代替4-氯丁醯氯，得到標 題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 10 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 47 (m， 1H)，1. 66-1. 74 (m, 1H)，1. 74-1. 83 (m, 1H)，1. 89-2. 06 (m，3H)，2. 12 (q，J = 8. 7Hz, 1H)， 2. 19-2. 24 (m, 1H) ,2. 27-2. 33 (m, 1H)，2. 96-3. 02 (m, 1H)，3. 18 (td, J = 8. 7,2. 8Hz, 1H)， 4. 03-4. ll(m，2H)，6. 99 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 60 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 72 (s，1H)，7. 81 (d，J =8. 3Hz，2H)，7. 92 (s, 1H)，7. 99 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8. 55 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；430(M+H) +實施例414-甲氧基-N-(l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷基)丙氧基]苯基}_1H_吡唑_4_基) 苯甲醯胺的製備化82
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用4-甲氧基苯甲醯氯代替4_氯丁醯氯，得到 標題化合物。1H 匪R(600MHz，CHL0R0F0RM-d) Sppm 1. 10 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 39-1. 46(m， 1H)，1. 65-1. 82(m，2H)，1. 89-2. 06 (m，3H)，2. 12 (q，J = 8. 7Hz, 1H)，2. 18-2. 24 (m, 1H)， 2. 27-2. 33 (m, 1H)，2. 96-3. 02 (m, 1H)，3. 19 (td, J = 8. 6,2. 5Hz, 1H)，3. 88 (s, 3H)， 4.03-4. 10(m，2H)，6.96-7.01(m，4H)，7.60(d，J = 9. 2Hz，2H)，7. 69 (s，1H)，7. 74 (s，1H)， 7. 85 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8. 55 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；435(M+H) +實施例424-羥基4-[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基]苯甲醯胺的製備化83
將實施例29_(1)得到的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基胺(0. 191g)、4-羥基苯甲酸(0.097g)、l-羥基苯並三唑1水合物 (0. 107g)和3-(3-二甲基氨基丙基)-1_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0. 18g)的氯仿(6.4mL) 懸濁液，在室溫下攪拌4日。在減壓條件下濃縮反應混合物，用NH型矽膠柱色譜法(展開 溶劑氯仿 氯仿甲醇=10 1)精製殘渣，得到無色無定形的標題化合物(0. 137g)。1H NMR (600MHz, DMS0_d6) 8 ppm 1. 00 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 24-1. 32 (m, 1H)，
1.58-1. 70 (m，2H)，1. 80-1. 95(m,3H) ,2. 04(q, J = 8. 7Hz, 1H) , 2. 09-2. 15 (m, 1H)，
2.20-2. 29 (m, 1H)，2. 87-2. 96 (m, 1H)，3. 08 (td, J = 8. 4，3. 0Hz, 1H)，4. 05 (t，J = 6. 2Hz, 2H), 6. 87(d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 03(d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 68(d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 83 (s, 1H)， 7. 86 (d, J = 8. 7Hz,2H)，8. 53 (s, 1H)，10. 14 (br. s.，1H)，10. 32 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;421(M+H) +實施例43N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]吡 啶-3-甲醯胺的製備化84
按照與實施例29- (2)同樣的方法，用煙醯氯鹽酸鹽代替4-氯丁醯氯，得到標題化 合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 47 (m， 1H)，1. 65-1. 83(m，2H)，1. 87-2. 06 (m，3H)，2. 11 (q, J = 9. 0Hz, 1H)，2. 17-2. 24 (m, 1H)， 2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 94-3. 02 (m, 1H)，3. 14-3. 21 (m, 1H)，4. 02-4. 10 (m, 2H)，6. 95-7. 00 (m, 2H)，7. 43-7. 48 (m, 1H)，7. 56-7. 62 (m, 2H)，7. 73 (s, 1H)，7. 96 (s, 1H)，8. 19-8. 23 (m, 1H)， 8. 54 (s, 1H)，8. 76-8. 80 (m, 1H)，9. 08-9. 12 (m, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；406(M+H) +實施例44N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]吡 啶-4-甲醯胺的製備化85
按照與實施例29- (2)同樣的方法，用異煙醯氯鹽酸鹽代替4-氯丁醯氯，得到標題化合物。1H NMR(600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 4Hz,3H)，1. 38-1. 46 (m, 1H)，1. 65-1. 82(m，2H)，1. 87-2. 06 (m，3H)，2. 11 (q, J = 8. 7Hz, 1H)，2. 17-2. 23 (m, 1H)， 2. 26-2. 33 (m, 1H)，2. 95-3. 01 (m, 1H)，3. 15-3. 20 (m, 1H)，4. 02-4. 09 (m, 2H)，6. 95-6. 99 (m, 2H)，7. 56-7. 60 (m, 2H)，7. 71 (d，J = 4. 6Hz,3H)，8. 02 (s, 1H)，8. 54 (s, 1H)，8. 77-8. 84 (m, 2H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；406(M+H) +實施例452-(4-羥基苯基)4-[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-1H-吡唑-4-基]乙醯胺的製備化86
按照與實施例42同樣的方法，用4-羥基苯基乙酸代替4-羥基苯甲酸，得到標題 化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 11 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 44 (dddd，J =17. 0,4. 0,2. 5,2. 2Hz, 1H)，1. 66-1. 75 (m, 1H)，1. 75-1. 84 (m, 1H)，1. 88-2. 03 (m, 3H)， 2. 11-2. 25(m，2H)，2. 29-2. 38 (m, 1H)，2. 97-3. 05 (m, 1H)，3. 15-3. 21 (m, 1H)，3. 63(s，2H)， 4. 02 (t, J = 6. 9Hz，2H)，6. 77-6. 82(m，2H)，6. 86-6. 92(m，2H)，7. 12(d，J = 8. 7Hz，2H)， 7. 34 (s, 1H)，7. 43-7. 51 (m, 3H)，8. 32 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；435(M+H) +實施例46N-[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH_吡 唑-4-基]-2-(卩比啶-3-基)乙醯胺的製備化87
按照與實施例42同樣的方法，用3-吡啶基乙酸代替4-羥基苯甲酸，得到標題化 合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 36-1. 46 (m, 1H)，1. 63-1. 82 (m, 2H)，1. 86-2. 05 (m, 3H)，2. 10 (q, J = 9. 2Hz, 1H)，2. 15-2. 22 (m, 1H)，2. 24-2. 33 (m, 1H)，2. 92-3. 02 (m, 1H)，3. 13-3. 20 (m, 1H)，3. 72 (s,2H)，3. 99-4. 08 (m, 2H)， 6. 91-6. 98 (m, 2H)，7. 30-7. 41 (m, 2H)，7. 49-7. 57 (m, 3H)，7. 72 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，8. 36 (s, 1H),8. 53-8. 61(m,2H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；420(M+H) +實施例47N-[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基]-2-(吡啶-4-基)乙醯胺的製備化88
按照與實施例42同樣的方法，用4-吡啶基乙酸代替4-羥基苯甲酸，得到標題化 合物。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 45 (m, 1H)，1. 65-1. 72 (m, 1H)，1. 72-1. 81 (m, 1H)，1. 86-2. 04 (m, 3H)，2. 10 (q, J = 8. 7Hz, 1H)，
2.15-2. 22 (m, 1H)，2. 24-2. 32 (m, 1H)，2. 93-3. 00 (m, 1H)，3. 13-3. 19 (m, 1H)，3. 71 (s,2H)，
3.99-4. 07 (m, 2H)，6. 91-6. 96 (m, 2H)，7. 28 (d, J = 6. 0Hz,2H)，7. 39 (s, 1H)，7. 50-7. 55 (m, 3H)，8. 36 (s, 1H)，8. 59-8. 62 (m, 2H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；420(M+H) +實施例48N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]甲 磺醯胺的製備化89
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用甲磺醯氯代替4-氯丁醯氯，得到標題化合 物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09(d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 38-1. 47 (m, 1H)， 1. 64-1. 83 (m, 2H)，1. 87-2. 06 (m, 3H)，2. 07-2. 34 (m, 3H)，2. 95-3. 02 (m, 4H)，3. 14-3. 21 (m, 1H) ,4. 02-4. 08 (m，2H) ,6. 94-6. 98 (m, 2H) , 7. 51-7. 55(m，2H) , 7. 59-7. 61 (m, 1H)， 7. 92-7. 94 (m, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；379(M+H) +實施例49N-甲基-N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑-4-基]甲磺醯胺的製備化90
按照與實施例38同樣的方法，用實施例48得到的N_[l_ (4_ {3_[ (2R) _2_甲基吡 咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-基]甲磺醯胺代替N-[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基 吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙醯胺，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 08 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 45 (m, 1H)，1. 64-1. 82(m，2H)，1. 87-2. 03(m，3H)，2. 11 (q, J = 9. 0Hz, 1H)，2. 17-2. 23 (m, 1H)， 2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 83 (s,3H)，2. 94-3. 01 (m, 1H)，3. 14-3. 20 (m, 1H)，3. 30 (s, 3H)， 4. 01-4. 09 (m, 2H)，6. 94-6. 99 (m, 2H)，7. 51-7. 56 (m, 2H)，7. 65 (s, 1H)，7. 91 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；393(M+H) +實施例504-氰基-N-(l-{4-[3_(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_基) 苯磺醯胺的製備化91
按照與實施例29_(2)同樣的方法，用4-氰基苯磺醯氯代替4-氯丁醯氯，得到標 題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 17 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 49-1. 57 (m，1H)， 1. 73-1. 81 (m, 1H)，1. 84-1. 93 (m, 1H)，1. 96-2. 12 (m, 3H)，2. 31-2. 41 (m, 2H)，2. 50-2. 58 (m, 1H)，3. 02-3. 09 (m, 1H)，3. 31 (td, J = 8. 9，3. 2Hz，1H)，4. 00 (t，J = 6. 4Hz,2H)，5. 55 (br. s.， 1H)，6. 88 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 31 (s，1H)，7. 43 (d, J = 9. 2Hz,2H)，7. 72 (d, J = 8. 7H z. 2H)， 7. 76 (s, 1H)，7. 88 (d, J = 8. 7Hz,2H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；466(M+H) +實施例51N-[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]吡 啶-3-磺醯胺的製備化92
按照與實施例29- (2)同樣的方法，用吡啶-3-磺醯氯代替4_氯丁醯氯，得到標題 化合物。1H 匪R (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 10 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 40-1. 48 (m， 1H)，1. 67-1. 74 (m, 1H)，1. 76-1. 85 (m, 1H)，1. 89-2. 06 (m，3H)，2. 16 (q, J = 8. 7Hz, 1H)， 2. 20-2. 27 (m, 1H) , 2. 31-2. 38 (m, 1H) , 2. 99 (dd, J = 8. 3,4. 1Hz，1H) ,3. 17-3. 23 (m, 1H)，3. 99-4. 06(m，2H)，6. 90-6. 95(m，2H)，7. 32(s，1H)，7. 41 (dd，J = 8. 0，4. 8Hz，1H)， 7. 44-7. 48 (m, 2H)，7. 80 (s, 1H)，8. 00-8. 04 (m, 1H)，8. 76-8. 79 (m, 1H)，9. 01 (d，J = 1. 8Hz, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；442(M+H) +實施例52l-(l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)吡咯烷_2， 5_ 二酮的製備化93
將按照與實施例29_(1)同樣的方法得到的1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷-1-基)丙氧 基]苯基}-lH-吡唑-4-基胺(0. 186g)和琥珀酸酐(0.074g)的甲苯(12mL)溶液，在加熱 回流條件下攪拌4小時。用冰浴冷卻反應混合物，過濾收集析出的晶體，用甲苯洗滌，得到 無色粉末狀的N-(l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH-吡唑-4-基)琥珀 醯胺酸(0. 191g)。將得到的N-(l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH-吡 唑-4-基)琥珀醯胺酸(0. 108g)的乙酸酐(5. 4mL)懸濁液在加熱回流條件下攪拌30分鐘。 將反應混合物放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用硫酸鈉乾燥有機層， 在減壓條件下濃縮，用NH型矽膠柱色譜法(展開溶劑己烷乙酸乙酯=1 1)精製得 到的殘渣，用二異丙基醚洗滌得到的固體，得到無色粉末狀的標題化合物(0. 044g)。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 10 (d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 38-1. 47 (m， 1H)，1. 65-1. 73 (m, 1H)，1. 74-1. 83 (m, 1H)，1. 88-2. 06 (m, 3H)，2. 12 (q, J = 8. 7Hz, 1H)， 2. 17-2. 24 (m, 1H)，2. 26-2. 34 (m, 1H)，2. 89 (s, 4H)，2. 95-3. 03 (m, 1H)，3. 18 (td, J = 8. 7， 2. 8Hz, 1H)，4. 03-4. 10(m，2H)，6. 98 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 60 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8. 32 (s, 1H) ,8. 53 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；383(M+H) +實施例53
59
(2，6_ 二甲基嗎啉-4-基)[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]甲酮的製備化94
按照與實施例2-⑵同樣的方法，用順_2，6- 二甲基嗎啉代替氨水，得到標題化合 物。1H NMR (600MHz，CHLOROFORM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 22 (br. s.， 6H)，1. 38-1. 46 (m, 1H)，1. 63-1. 84(m，3H)，1. 87-2. 06 (m，3H)，2. 12 (q，J = 8. 9Hz, 1H)， 2. 17-2. 25 (m, 1H)，2. 25-2. 34 (m, 1H)，2. 55 (br. s.，1H)，2. 81-3. 05 (m, 2H)，3. 18 (td, J = 8. 7,2. 8Hz, 1H)，3. 62 (br. s.，2H)，4. 00-4. ll(m，2H)，4. 53 (br. s.，1H)，6. 99 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 57 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 77 (s, 1H) ,8. 13 (s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；427(M+H) +實施例54[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基](1， 4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)甲酮的製備化95
按照與實施例2_(2)同樣的方法，用高嗎啉代替氨水，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 47 (m，1H)， 1. 65-1. 73 (m, 1H)，1. 73-1. 83 (m, 1H)，1. 87-1. 95 (m, 1H)，1. 96-2. 06 (m, 4H)，2. 07-2. 15 (m, 1H) , 2. 16-2. 24 (m，1H) , 2. 25-2. 33 (m, 1H) , 2. 95-3. 02 (m, 1H) , 3. 14-3. 21 (m, 1H)， 3. 76-3. 89(m，8H)，4. 02-4. 09(m，2H)，6. 98(d，J = 9. 2Hz,2H) ,7. 56 (d, J = 8.7Hz，2H)， 7. 75-7. 86 (m, 1H)，8. 13-8. 21 (m, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；413(M+H) +實施例55(4-甲基哌嗪-1-基)[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]甲酮的製備化96

按照與實施例2-⑵同樣的方法，用4-甲基哌嗪代替氨水，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 10 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 48 (m，1H)， 1. 62-2. 07 (m, 5H)，2. 08-2. 16 (m, 1H)，2. 17-2. 25 (m, 1H)，2. 26-2. 37 (m, 4H)，2. 46 (br. s.， 4H)，2. 95-3. 03 (m, 1H)，3. 15-3. 22 (m, 1H)，3. 78 (br. s.，4H)，4. 02-4. 11 (m, 2H)，6. 98 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 57 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 79 (s, 1H) ,8. 13 (s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；412(M+H) +實施例56[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基](吡咯 烷-1-基)甲酮的製備化97
按照與實施例2_(2)同樣的方法，用吡咯烷代替氨水，得到標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 10(d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 47 (m, 1H)， 1. 64-2. 07 (m, 9H)，2. 09-2. 15 (m, 1H)，2. 17-2. 24 (m, 1H)，2. 26-2. 34 (m, 1H)，2. 95-3. 03 (m, 1H)，3. 15-3. 22 (m, 1H) ,3. 66(t, J = 6. 9Hz,2H) ,3. 75(t, J = 6. 6Hz,2H)，4. 02-4. 11 (m, 2H)， 6. 96-7. 01 (m, 2H)，7. 56-7. 61 (m, 2H)，7. 96 (s, 1H)，8. 28 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；383(M+H) +實施例57(1-{4-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)(嗎啉_4_基) 甲酮的製備化98
按照與實施例1_(2)和實施例6-(2)同樣的方法，用3-甲基吡咯烷代替(R)_2_甲 基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 04 (d，J = 6. 9Hz，3H)，1. 31-1. 40 (m，1H)，1. 97-2. 07 (m, 4H)，2. 22-2. 31 (m, 1H)，2. 44-2. 50 (m, 1H)，2. 55-2. 61 (m, 1H)，2. 62-2. 68 (m, 1H) ,2. 69-2. 76 (m, 1H)，2. 83-2. 89 (m, 1H)，3. 71-3. 81 (m，8H)，4. 06 (t，J = 6. 4Hz，2H)， 6. 95-7. 01 (m, 2H)，7. 53-7. 59 (m, 2H)，7. 78 (s, 1H)，8. 14 (s, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；399(M+H) +實施例58(1-{4-[3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-lH_吡唑-4-基)(嗎啉_4_基) 甲酮的製備化99
按照與實施例1-⑵和實施例6-(2)同樣的方法，用2-乙基吡咯烷代替(R)-2_甲 基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR(600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 0. 87 (t，J = 7. 3Hz，3H)，1. 16-1. 29 (m，1H)， 1. 39-1. 49 (m, 1H)，1. 67-1. 82 (m, 3H)，1. 87-1. 95 (m, 1H)，1. 95-2. 06 (m, 2H)，2. 08-2. 14 (m, 1H)，2. 13-2. 19 (m, 1H)，2. 19-2. 27 (m, 1H)，2. 90-3. 07 (m, 1H)，3. 11-3. 26 (m, 1H)， 3. 68-3. 85 (m, 8H)，3. 93-4. 13 (m, 2H)，6. 93-7. 05 (m, 2H)，7. 49-7. 61 (m, 2H)，7. 78 (s, 1H)， 8. 14(s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z ；413(M+H) +實施例59(l-{4-[3_(2，2-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑_4_基)(嗎 啉-4-基)甲酮的製備化100
按照與實施例1-⑵和實施例6-⑵同樣的方法，用2，2_ 二氟吡咯烷代替 (R)-2-甲基吡咯烷，得到標題化合物。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 94—2. 03 (m，2H)，2. 23—2. 34 (m，2H)， 2. 66 (t, J = 7. 1Hz，2H)，2. 76 (t, J = 7. 1Hz，2H)，2. 93 (t, J = 13. 3Hz,2H)，3. 68-3. 83 (m, 8H), 4. 07 (t, J = 6. 2Hz，2H)，6. 94-7. 02 (m，2H)，7. 54-7. 60 (m，2H)，7. 79 (s, 1H) ,8. 15 (s， 1H)
1 II)
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;421 (M+H) +實施例邠[l-(4-{2-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基](嗎 啉-4-基)甲酮的製備(1) 1-(2-氯乙氧基)-4-碘苯的製備化101
在4-碘苯酚(l.Og)的乙腈(10mL)溶液中，加入碳酸銫(3. 0g)、1_溴_2_氯乙 烷(0.8g)，升溫至100°C，攪拌4小時。追加1-溴-2-氯乙烷(l.Og)，在100°C下攪拌4小 時。將反應混合物放冷至室溫，過濾不溶物，在減壓條件下濃縮濾液。用NH型矽膠柱色譜 法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=11 1)精製得到的殘渣，得到黃色油狀的標題化合 物(0. 87g,68% )。(2) (2R)-l-[2_(4-碘苯氧基)乙基]_2_甲基吡咯烷的製備化102
在(2R)-2-甲基吡咯烷(0. 60g)和碳酸銫(1. 2g)的乙腈(3mL)懸濁液中，加入實 施例60-(1)得到的1-(2_氯乙氧基)-4_碘苯(0.87g)，升溫至100°C，攪拌9小時。將反 應混合物放冷至室溫，過濾不溶物，在減壓條件下濃縮濾液。用NH型矽膠柱色譜法(展開 溶劑正己烷乙酸乙酯=9 1 1 1)精製得到的殘渣，得到無色油狀的標題化合物 (0. 80g,78% )。(3) [l-(4-{2-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基] (嗎啉-4-基)甲酮的製備化103
按照與實施例6同樣的方法，用實施例60_(2)得到的(2R)-1_[2_(4-碘苯氧基) 乙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到標題化 合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 15 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 41-1. 51 (m，1H)， 1. 69-1. 77 (m, 1H)，1. 78-1. 88 (m, 1H)，1. 90-1. 98 (m, 1H)，2. 25-2. 33 (m, 1H)，2. 39-2. 46 (m, 1H)，2. 52-2. 60 (m, 1H)，3. 18-3. 30 (m, 2H)，3. 70-3. 81 (m, 8H) ,4. 09-4. 19 (m, 2H)，6. 97-7. 03 (m, 2H)，7. 54-7. 60 (m, 2H)，7. 79 (s, 1H)，8. 14 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；385(M+H) +實施例61[l-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丁氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基](嗎 啉-4-基)甲酮的製備(1)1-(4-氯丁氧基)-4-碘苯的製備化104
在4-碘苯酚(l.Og)的乙腈(10mL)溶液中，加入碳酸銫(3. 0g)、1_氯_4_碘丁烷 (1. 2g)，升溫至100°C，攪拌4小時。將反應混合物放冷至室溫，過濾不溶物，在減壓條件下 濃縮濾液。用NH型矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=7 3 1 1)精製 得到的殘渣，得到褐色油狀的標題化合物(1. 4g,99% )。(2) (2R)-l-[4_(4-碘苯氧基)丁基]_2_甲基吡咯烷的製備化105
在(2R)-2-甲基吡咯烷(0. 8g)和碳酸銫(1. 7g)的乙腈(5mL)懸濁液中，加入實 施例61-(1)得到的1-(4_氯丁氧基)-4-碘苯(1. 4g)，升溫至100°C，攪拌9小時。將反 應混合物放冷至室溫，過濾不溶物，在減壓條件下濃縮濾液。用NH型矽膠柱色譜法(展開 溶劑正己烷乙酸乙酯=9 1 1 1)精製得到的殘渣，得到無色油狀的標題化合物 (1. 4g,89% )。(3) [l-(4-{4-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丁氧基}苯基)-1H-吡唑 _4_ 基] (嗎啉-4-基)甲酮的製備化106
按照與實施例6同樣的方法，用實施例61_(2)得到的(2R)-l-[2_(4-碘苯氧基) 乙基]-2-甲基吡咯烷(0. 8g)代替(2R)-l-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到 標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 10 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 38-1. 47 (m，1H)， 1. 63-1. 96 (m, 7H)，2. 03-2. 12 (m, 2H)，2. 22-2. 31 (m, 1H)，2. 79-2. 88 (m, 1H)，3. 14-3. 21 (m,1H) ,3. 71-3. 81 (m，8H)，4. 02 (t，J = 6. 4Hz，2H)，6. 94-7. 01 (m，2H)，7. 53-7. 59 (m, 2H)， 7. 79 (s, 1H) ,8. 14 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；413(M+H) +實施例62[1-(3-氟-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基] (嗎啉-4-基)甲酮的製備(1) (2R)-1-(3-氯丙基)-2-甲基吡咯烷的製備化107
在(R)-2-甲基吡咯烷(18. 0g)和1_溴_3_氯丙烷(100. 0g)的丙酮(360mL)溶 液中，在冰浴條件下滴加氫氧化鈉水溶液(5M 50mL)，升溫至80°C，攪拌4小時。用乙醚萃 取反應混合物，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。用NHS 矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=4 1 1 1)和矽膠柱色譜法(展開 溶劑氯仿甲醇=9 1)精製得到的殘渣，得到黃色油狀的標題化合物(17. 8g,52% )。(2) (2R)-l-[3-(4-溴_2_氟苯氧基)丙基]_2_甲基吡咯烷的製備化108
在4-溴-2-氟苯酚(0. 57g)和碳酸銫(1. 6g)的乙腈(2. 5mL)懸濁液中，加入實 施例62-(1)得到的(2R)-l-(3-氯丙基)-2_甲基吡咯烷(0. 40g)，升溫至100°C，攪拌4小 時。將反應混合物放冷至室溫，過濾不溶物，在減壓條件下濃縮濾液。用NH型矽膠柱色譜 法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=10 1 3 1)精製得到的殘渣，得到黃色油狀的 標題化合物(0. 73g、94% )。(3) [1-(3_氟-4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)-lH_吡 唑-4-基](嗎啉-4-基)甲酮的製備化109
在實施例62_(2)得到的(2R)-l-[3_(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]_2_甲基吡咯 烷(0. 72g)和嗎啉-4-基(1H-吡唑-4-基)甲酮(0. 45g)的N，N-二甲基甲醯胺(3mL) 溶液中，加入碳酸銫(1.6g)和碘化銅(0. lg)、(1R，2R)-N，N，- 二甲基環己烷-1，2-二胺 (0. 36mL)，升溫至130°C，攪拌6小時。將反應混合物放冷至室溫，過濾不溶物，在減壓條件下濃縮濾液。用矽膠柱色譜法(展開溶劑氯仿甲醇=11 1 3 1)和NH型矽膠 柱色譜法(展開溶劑氯仿甲醇=10 0 100 1)精製得到的殘渣，得到無色固體 狀的標題化合物(0. 34g,36% )。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 09 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 47 (m，1H)， 1. 66-1. 74 (m, 1H)，1. 74-1. 83 (m, 1H)，1. 87-1. 96 (m, 1H)，1. 99-2. 08 (m, 2H)，2. 08-2. 16 (m, 1H)，2. 18-2. 27 (m, 1H)，2. 27-2. 35 (m, 1H)，2. 96-3. 05 (m, 1H)，3. 13-3. 21 (m, 1H)， 3. 70-3. 81 (m, 8H)，4. 10-4. 21 (m, 2H)，7. 02-7. 09 (m, 1H)，7. 32-7. 37 (m, 1H)，7. 45-7. 51 (m, 1H)，7. 76-7. 81 (m, 1H)，8. 14 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；417(M+H) +實施例63[l-(2-甲基-4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-基](嗎啉-4-基)甲酮的製備化110
按照與實施例62同樣的方法，用4-溴-3-甲基苯酚代替4_溴_2_氟苯酚，得到 標題化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM_d) 8 ppm 1. 10 (d，J = 6. 0Hz，3H)，1. 39-1. 48 (m，1H)，
1.67-1. 74 (m, 1H)，1. 75-1. 84 (m, 1H)，1. 89-1. 97 (m, 1H)，1. 98-2. 06 (m, 2H)，2. 09-2. 16 (m, 1H)，2. 18 (s,3H)，2. 20-2. 25 (m, 1H)，2. 26-2. 35 (m, 1H)，2. 95-3. 04 (m, 1H)，3. 15-3. 22 (m, 1H)，3. 72-3. 82 (m, 8H)，4. 02-4. 10 (m, 2H)，6. 80 (dd, J = 8. 7,2. 8Hz, 1H)，6. 84 (d, J =
2.8Hz, 1H)，7. 21 (d, J = 8. 7Hz, 1H)，7. 81 (s, 1H)，7. 86 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；413(M+H) +實施例M[1-(3-溴-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基] (嗎啉-4-基)甲酮的製備化111
在實施例6得到的4-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]羰基}嗎啉(0. 500g)的乙酸(8.0ml)溶液中，滴加溴(0. 200g)，在 室溫下攪拌過夜。在反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，在減壓條件下濃縮，在得到 的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。在減壓條件下濃縮有機層，用NH型矽膠
o、 r\
66柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=1 1)精製得到的殘渣，得到無色固體狀的標 題化合物(0. 175g)。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 02-2. 37 (m，12H)，3. 01-3. 23 (m，2H)， 3. 71-3. 79(m，8H)，4. 10—4. 17 (m，2H)，6. 97 (d，J = 8. 7Hz，1H)，7. 54 (dd，J = 8. 7,2. 8Hz, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7. 89 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，8. 12 (s，1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；477(M+H) +實施例65(2-羥基嗎啉-4-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]甲酮的製備化112
在實施例20得到的1- (4- {3- [ (2R) _2_甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-甲酸二 _(2_羥基乙基)-醯胺(l.Og)的氯仿(8mL)溶液中，加入Dess-Martin試劑 (1. lg)，在室溫下攪拌16小時。在反應混合物中加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌 有機層，用硫酸鎂乾燥，在減壓條件下濃縮。將得到的殘渣用矽膠柱色譜法(展開溶劑氯 仿甲醇=4 1)精製，再用製備TLC(lmm厚、展開溶劑氯仿甲醇=9 1)精製，得 到無色無定形的標題化合物(0. 022g)。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 13 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 40-2. 49 (m， 10H)，2. 97-3. 07 (m, 1H)，3. 23 (br. s，1H)，3. 49-4. 20 (m, 7H)，5. 07 (t, J = 3. 2Hz, 1H)， 6. 97 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 55 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 87 (br. s, 1H) ,8. 19 (s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；415(M+H) +實施例66^(2-羥基乙基)-1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1H_吡 唑-4-甲醯胺的製備化113
將實施例2_(1)製備的l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-甲酸鹽酸鹽(1.00g)、2-氨基乙醇(0. 400g)、l-乙基-3-(3-二甲基氨基 丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0. 580g)、1_羥基苯並三唑1水合物(0. 460g)和N，N- 二甲基 甲醯胺(10mL)的混合物在室溫下攪拌4天。在減壓條件下濃縮反應混合物，用矽膠柱色譜法(展開溶劑氯仿甲醇=18 1)精製得到的殘渣，得到無色固體狀的標題化合物 (0. 920g)。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09(d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-1. 47 (m, 1H)， 2. 21 (s，8H)，2. 93-3. 25 (m, 2H)，3. 56-3. 64 (m, 2H)，3. 79-3. 86 (m, 2H)，4. 00-4. 09 (m, 2H)， 6. 34-6. 41(m，lH)，6. 97 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 55 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 91 (s，1H)，8. 28 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；373(M+H) +實施例67^(2-羥基乙基)4-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯的製備(l)N-{2_(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)乙基}-l_(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯 烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-甲醯胺的製備化114
將實施例66製備的^(2-羥基乙基)_1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙 氧基}苯基)-lH-吡唑-4-甲醯胺(0. 500g)、叔丁基氯二甲基矽烷(0. 303g)、咪唑(0. 273g) 和N，N-二甲基甲醯胺(5.0mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。在反應混合物加入飽和食 鹽水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，在減壓條件下濃縮。用矽膠柱色譜法(展 開溶劑正己烷乙酸乙酯=1 1)精製得到的殘渣，得到無色固體狀的標題化合物 (0. 550g)。(2)N-{2_(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)乙基}-N-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯 烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯的製備化115
在實施例67_(1)製備的N-{2_(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)乙 基}-1-(4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0. 700g) 的N，N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，加入氫化鈉(礦物油混合物、55% 0.058g)，在室溫 下攪拌20分鐘。在反應混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯(0. 281g)，攪拌30分鐘。在反應混 合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，在減壓條件下濃縮。用矽膠柱色譜法(展開溶劑正己烷乙酸乙酯=1 1)精製得到的殘渣，得到無色油狀的標題化合物 (0. 220g)。(3川-(2-羥基乙基)4-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯的製備化116
在實施例67_(2)製備的N-{2_(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)乙 基}-N-{[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-lH-吡唑_4_基]羰 基}甘氨酸叔丁酯(0.220g)的四氫呋喃(2.0ml)溶液中，加入氟化四丁基銨的四氫呋喃 溶液(1.0M 0.37ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓條件下濃縮反應混合物，用矽膠柱色 譜法(展開溶劑氯仿甲醇=18 1)精製得到的殘渣，得到無色油狀的標題化合物 (0. 180g)。1H NMR (600MHz, CHL0R0F0RM-d) 8 ppm 1. 09 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 37-2. 38 (m， 22H)，2. 92-4. 26 (m, 6H)，6. 94-7. 20 (m, 2H)，7. 20-7. 28 (m, 2H)，7. 49-7. 60 (m, 1H)， 7. 71-8. 42 (m, 1H)MS (ESI/APCI Dual) (Positive)m/z ；487(M+H) +實施例68^(2-羥基乙基)4-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸的製備化117
在實施例67- (3)製備的N- (2_羥基乙基)_N_ {[1_ (4- {3- [ (2R) _2_甲基吡咯 烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(0. 218g)的1，4- 二氧 六環(4.0ml)溶液中，加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(4M 4. 0ml)，在室溫下攪拌1小時。在減 壓條件下濃縮反應混合物，用十八烷基甲矽烷基(0DS)柱色譜法(展開溶劑乙腈水= 95 5)精製得到的殘渣，得到無色無定形的標題化合物(0.075g)。1H NMR (600MHz，METHAN0L-d3) S ppm 1. 37-1. 50 (m, 3H) , 1. 70-1. 81 (m, 1H), 1. 91-2. 34 (m, 5H)，3. 12-3. 24 (m, 1H)，3. 43-3. 61 (m, 3H)，3. 65-3. 83 (m, 5H)，4. 12 (br. s.，4H)，7. 03 (s，2H)，7. 60-7. 66 (m, 2H)，7. 88-8. 04 (m, 1H)，8. 30-8. 54 (m, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ;431 (M+H) +實施例69N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]-l_{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯 基}-lH-吡唑-4-甲醯胺的製備化118
按照與實施例2-(2)同樣的方法，用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替氨水，得到標題 化合物。1H NMR (600MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 1. 03—1. 13 (m，3H)，1. 37—2. 34 (m，9H)， 2. 94-3. 01 (m, 1H)，3. 14-3. 21 (m, 1H)，3. 61-3. 70 (m, 6H)，3. 76-3. 81 (m, 2H)，4. 01-4. 09 (m, 2H), 6. 39-6. 44 (m, 1H), 6. 97 (d, J = 9. 2Hz,2H) ,7. 55 (d, J = 9. 2Hz，2H)，7. 92 (s，1H)， 8. 27 (s, 1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z ；417(M+H) +實施例了04-{[1-(4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1H_吡唑_4_基]羰 基}嗎啉1鹽酸鹽的製備化119
在實施例6-⑵得到的4-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]羰基}嗎啉(2.62g)的乙酸乙酯(18mL)溶液中，加入鹽酸的乙酸乙 酯溶液(4M 2. 46mL)，在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集析出的晶體，得到粗晶體(2. 9g)。將 得到的粗晶體的乙醇(9mL)懸濁液加熱回流，製成溶液，過濾，在濾液中加入乙醇(6mL)，在 放冷至室溫的同時攪拌30分鐘。再將混合物在冰浴條件下攪拌1. 5小時，過濾收集析出的 晶體，乾燥，得到無色粉末狀的標題化合物(2. 67g)。1H NMR (600MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 10-1. 43 (m, 3H) , 1. 54-2. 24 (m, 6H), 2. 99-3. 23 (m, 2H)，3. 33-3. 52 (m, 2H)，3. 47-3. 89 (m, 9H)，4. 02-4. 19 (m, 2H)，7. 01-7. 10 (m, 2H) , 7. 73-7. 82 (m，2H)，7. 90 (s，1H) ,8. 69 (s, 1H) IR(KBr, cnf1) 750，827，944，996，1048， 1119，1251，1439，1518，1552，1602，2453，2552，2865
C22H30N403x 1HC1 的元素分析計算值:C60. 75% H 7. 18% N 12. 88%測得值:C60. 55% H 7. 12% N 12. 81%熔點203.0°C熱重量分析直至熔點(203. 0°C )無變化實施例了14-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基]羰 基}嗎啉1鹽酸鹽2水合物的製備化120將實施例70得到的4-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-1H-吡唑-4-基]羰基}嗎啉1鹽酸鹽裝入溼度調節至93 %的乾燥器中，保存2天，得 到無色粉末狀的標題化合物。熱重量分析在51°C附近減少7. 32% (相當於2H20)實施例724-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑_4_基]羰 基}嗎啉1氫溴酸鹽的製備化121
在實施例6-⑵得到的4-{[l-(4-{3-[(2R)_2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯 基)-lH-吡唑-4-基]羰基}嗎啉(1. 0g)的乙醇(5mL)溶液中加入氫溴酸的乙醇溶液(1. 5M 2. OmL)，在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下濃縮反應混合物，加入乙醇甲醇=95 5 溶液(10mL)，製成溶液，在用冰浴冷卻的同時攪拌3小時。過濾收集析出的固體，乾燥，得到 無色粉末狀的標題化合物(1. lg)。1H NMR (600MHz, DMS0-d6) 8 ppm 1. 12-1. 43 (m, 3H) , 1. 54-1. 67 (m, 1H), 1. 84-2. 28 (m, 5H)，3. 08-3. 18 (m, 2H)，3. 41-3. 51 (m, 2H)，3. 57-3. 73 (m, 9H)，4. 09-4. 16 (m, 2H)，7. 09(d，J = 9. 2Hz，2H)，7. 81 (d，J = 9. 2Hz，2H)，7. 91-7. 96 (m，1H)，8. 72 (s，1H)， 9. 25 (br. s.，1H) C22H30N403x lHBr 的元素分析計算值C55. 12% H 6. 52% N 11. 69%測得值:C54. 99% H 6. 44% N 11. 67%熔點202.0°C試驗例1 :H3受體結合試驗使人H3受體表達CH0-K1細胞的膜標準品(Euroscreen公司，ES-392-M，蛋白質 15u g/200u 1)、R(-)-a -甲基[3H]組胺(Amersham公司，TRK-1017，比活性 1. 74TBq/mmol, 2nM)和試驗藥物在室溫下反應1小時。反應結束後，通過用0. 3%聚乙烯亞胺處理的玻璃 濾器(GF/C)抽濾反應混合物，用含有5mM EDTA的50mM Tris-HCl洗滌液(pH7. 4)洗滌玻 璃濾器5次。洗滌後，乾燥玻璃濾器，加入閃爍體，用液體閃爍計數器測定濾器上的放射活 性。以10i!MR(-)-a-甲基組胺存在下實施反應時的R(-)-a-甲基[3H]組胺結合量 作為非特異性結合度，以總R(-)_a _甲基[3H]組胺結合度與非特異性結合度的差作為特 異性R(-)_a -甲基[3H]組胺結合度。使一定濃度(2nM)的R(-)_a _甲基[3H]組胺在上述 條件下與各種濃度的各試驗藥物反應，得到抑制曲線。由抑制曲線求得R(-)_a-甲基[3H] 組胺的結合50%被抑制的試驗藥物濃度(IC5(I)。實施例化合物的IC5(I值如表1所示。表1-1
表1—2
N.T.是指「未進行試驗」試驗例2 [35S] GTP- y _S結合試驗使與試驗例1使用的相同的人H3受體膜標準品(蛋白質7. 5 ii g/100 u 1)、30 u M OTP、100UM R(-)-a-甲基組胺和試驗化合物在室溫下反應30分鐘。反應結束後，再添加 [35S]GTP-Y-S(0.2nM)，接著反應30分鐘。反應結束後，通過玻璃濾器(GF/C)抽濾反應混 合物，用含有lOOmM氯化鈉、ImM氯化鎂的20mM HEPES洗滌液(pH7. 4)洗滌玻璃濾器3次。 洗滌後，乾燥玻璃濾器，加入閃爍體，用液體閃爍計數器測定濾器上的放射活性。以不存在R(_) - a -甲基組胺的條件下實施反應時的[35S]GTP_ y _S結合量作為非 特異性結合，以與R(-)_a-甲基組胺存在下得到的總結合的差作為特異性[35S]GTP-y_S 結合度。使一定濃度的[35S]GTP-y_S(0. 2nM)和R(-)-a-甲基組胺(lOOyM)在上述條件 下與各種濃度的各試驗藥物反應，得到抑制曲線。由抑制曲線求得[35S]GTP-Y-S結合50%被抑制的試驗藥物濃度(IC5(1)。結果，實施例6的化合物的IC5(1值為3. InM,實施例30的化 合物的IC50值為1.7nM。試驗例3 [3H] 二丙諾啡(diprenorphine)結合試驗對y受體的親和性通過[3H] 二丙諾啡結合試驗進行評價，在Cer印公司實施。P 受體標準品使用人重組P受體。將人重組P受體與[3H] 二丙諾啡(0.4nM)在22°C下溫 育120分鐘。以在liiM納曲酮(naltrexone)存在下實施反應時的[3H] 二丙諾啡結合量 作為非特異性結合度，以總[3H] 二丙諾啡結合度與非特異性結合度的差作為特異性[3H] 二 丙諾啡結合度。試驗例4 [3H] DADLE結合試驗對S受體的親和性通過[3H]DADLE結合試驗進行評價，在Cer印公司實施。5受 體標準品使用人重組S受體。將人重組5受體與[3H]DADLE(0.5nM)在22°C下溫育120 分鐘。以10 yM納曲酮存在下實施反應時的[3H]DADLE結合量作為非特異性結合度，以總 [3H]DADLE結合度與非特異性結合度的差作為特異性[3H]DADLE結合度。試驗例5 [3H] (+)噴他佐辛(pentazocine)結合試驗對o 1受體的親和性通過[3H] (+)噴他佐辛結合試驗進行評價，在Cerep公司實 施。o 1受體標準品使用Jurkat cells膜。將Jurkat cell膜與[3H] (+)噴他佐辛(8nM) 在22°C下溫育120分鐘。以10 ii M氟哌啶醇(haloperidol)存在下實施反應時的[3H] (+) 噴他佐辛結合量作為非特異性結合度，以總[3H] (+)噴他佐辛結合度與非特異性結合度的 差作為特異性[3H] (+)噴他佐辛結合度。試驗例6 [3H] U69593結合試驗對K受體的親和性通過[3H]TO9593結合試驗進行評價，在Cer印公司實施。k 受體標準品使用大鼠重組k受體。將大鼠重組k受體與[3H]TO9593(lnM)在22°C下溫育 60分鐘。以10iiM納絡酮(naloxone)存在下實施反應時的[3H]TO9593結合量作為非特異 性結合度，以總[3H]TO9593結合度與非特異性結合度的差作為特異性[3H]TO9593結合度。試驗例3 6中實施例70的化合物的10 y M濃度下各配體結合的抑制率如表2 所示。表2表2阿片受體結合試驗 另外，試驗例5中實施例54和55的化合物的10 y M濃度下配體結合的抑制率分別為39%和3%。試驗例7 人肝代謝穩定性試驗使用人肝微粒體(Xenotech，H0630)，計算體外(in vitro)代謝半衰期。 反應溶液(300 UL)的組成是在含有終濃度2. 4mM MgCl2、l. 5mM葡萄糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate, G-6-P)、0. 18U/mL 葡萄糖 _6_ 磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-P DH)、69mM KC1、0. 16mM0 -煙醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸鹽氧化型 (^ -nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate, oxidized form, NADP)禾口 lmg 微粒 體蛋白(microsomal protein)/mL 的 250mM Na—K—phosphate 緩7中液，pH7. 4 中含有 1 y M評 價化合物。反應是在37°C下溫育5分鐘後，通過加入NADP溶液開始進行反應。溫育時間 為0、10、20、30、45和60分鐘。反應通過加入與反應溶液等量的CH3CN CH30H(1/1)溶液 終止。反應終止後的樣品在3639xg、4°C下離心10分鐘，用LC/MS測定得到的上清液。用 觀察到直線性的時間由斜率計算出代謝半衰期。結果，實施例6的化合物的代謝半衰期為 180分鐘以上。試驗例8 社會性認知試驗實驗使用Sprague-Dawley系大鼠(雄性)，按照過去報導的方法進行(Shimazaki 等，European Journal of Pharmacology，575，94-97，2007)。將成年大鼠(9 周齡)裝入 試驗籠中，馴化30分鐘。30分鐘後，將幼年大鼠(4周齡)裝入已裝有成年大鼠的試驗籠 中，放置5分鐘。測定5分鐘內成年大鼠對幼年大鼠進行社會性行為(嗅(sniffing)、理毛 (grooming)、跟隨(following))的時間(第1次探索時間)。然後，將大鼠從試驗籠中取 出，放回到飼養籠(home cage) 0 85分鐘後，將成年大鼠裝入試驗籠中，馴化30分鐘。與第 1次探索同樣，將幼年大鼠裝入試驗籠中，測定5分鐘內成年大鼠對幼年大鼠進行社會性行 為(嗅(sniffing)、理毛(grooming)、跟隨(following))的時間(第2次探索時間)。社 會性認知用第2次探索時間/第1次探索時間表示。被測物質(實施例70的化合物)在 第1次社會性行為之後立即口服給予。結果如表3所示。表3
n = 18、顯著性差異通過t檢驗測定被測物質給藥組與溶劑給予組相比，第2次探索時間/第1次探索時間顯著減少， 顯示具有認知功能增強作用。試驗例9 大鼠分布試驗使用SD大鼠，單次口服給予實施例70的化合物3mg/kg (游離體，2. 75mg/kg)，確 認給藥1、2、4、8、24小時後在血漿 腦 肝臟 腎臟 脾臟 肺 心臟 肌肉 脂肪 精 巢 骨髓 腎上腺的組織分布。使用高效液相色譜/串聯質量分析儀(LC-MS/MS)進行定 量。結果顯示實施例70的化合物的游離體(實施例6的化合物)的未變化體和主代謝物 在任何臟器中均迅速消失。
試驗例10 細胞毒性試驗接種來源於中國倉鼠肺成纖維細胞的CHL/IU細胞(DS PharmaBiomedical Co.，Ltd.，Japan)，第二天交換成含有各種濃度的試驗化合物的培養基(MEM+2mM L-Glutamine+10% CS (均購自Invitrogen))，再培養48小時後，用細胞計數試劑盒_8 (Cell counting kit-8)((株)同仁化學研究所)求出細胞生存率，得到以橫軸作為試驗化合物 濃度，以縱軸作為細胞生存率的曲線。由該曲線求出細胞生存率達到50%的試驗化合物濃 度，結果實施例56,62和70的化合物分別為275,441和> 640 u mol/L。工業實用性本發明可以提供對組胺H3受體具有強效的結合抑制作用，對組胺H3受體引起的 障礙，例如認知障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷 多動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙攣、 攝食障礙、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、發作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律 障礙、抑鬱症或過敏性鼻炎等疾病的預防或治療有用的藥品，認為會對醫藥產業的發展做 出巨大貢獻。
權利要求
式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化1{式(1)中，R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8環狀烷基，或者，R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4～7元飽和雜環(該飽和雜環基團也可以被滷素或C1～C6烷基取代)，n表示0～2的整數，T表示氫原子、滷素或C1～C6烷基，R表示式(I)～(VIII)化2(式(I)～(VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-O-或-NR11-，p表示0～3的整數，q表示0～1的整數，r和s相同或不同，表示0～2的整數，R3表示滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z1為-CH2-時，其氫原子也可以被R3取代)，R4和R5相同或不同，表示氫原子、C1～C6烷基(該C1～C6烷基也可以被滷素、C3～C8環狀烷基、C1～C6烷氧基、羥基、羥基C1～C6烷氧基、C2～C7烷氧基羰基或羧基取代)、C3～C8環狀烷基(該C3～C8環狀烷基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH2)m-Ar1(式中，Ar1表示芳基(該芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)，m表示0～2的整數)，R6表示滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z2為-CH2-時，其氫原子也可以被R6取代)，R7表示氫原子或C1～C6烷基，R8表示C1～C6烷基(該C1～C6烷基也可以被滷素、C3～C8環狀烷基、C1～C6烷氧基或羥基取代)、C3～C8環狀烷基(該C3～C8環狀烷基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羥基取代)、C1～C6烷氧基(該C1～C6烷氧基也可以被滷素、C3～C8環狀烷基、C1～C6烷氧基或羥基取代)、或式-(CH2)1-Ar2(式中，Ar2表示芳基(該芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)，l表示0～2的整數)，G表示-CO-或-SO2-，R9表示C1～C6烷基、C3～C8環狀烷基、C1～C6烷氧基、芳基(該芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)、芳基(該芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羥基或氰基取代)，R11表示氫或C1～C6烷基。)}FPA00001137064000011.tif,FPA00001137064000012.tif
2. R8表示C1 C6烷基(該C1 C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基 或羥基取代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6 烷氧基或羥基取代)、& (；烷氧基(該C1 C6烷氧基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)、或式-(CH2) rAr2(式中，Ar2表示芳基(該芳基也可以被滷素、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，1表示O 2的整數)， G 表示-CO-或-SO2-,R9表示C1 C6烷基、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基、芳基(該芳基也可以被滷素、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、氨基、C1 C6烷基氨基、C2 C12 二烷基氨基、 4 7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取 代)、芳基(該芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳 基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)， R11表示氫或C1-C6烷基。)} 2.式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化3
R1和R2相同或不同，表示C1 C6烷基或C3 C8環狀烷基，或者，R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4 7元飽和雜環(該飽和雜 環基團也可以被滷素或C1 C6烷基取代)， η表示0 2的整數， T表示氫原子、滷素或C1 C6烷基， R表示式(I) (VIII)化4
3. (式(I) (VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-0-或-NH-， P表示0 3的整數， q表示0 1的整數， r和s相同或不同，表示0 2的整數，R3表示滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或羥基(其中，Z1為-CH2-或-NH-時，這些 基團的氫原子分別可以被R3取代)，R4和R5相同或不同，表示氫原子、C1 C6烷基(該C1 C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)X3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷 素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH2)m-Ar1 (式中，Ar1表示芳基(該 芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基 也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，m表示O 2的整數)，R6表示滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z2為-CH2-或-NH-時， 這些基團的氫原子分別可以被R6取代。但Z2為-NH-時，R6為滷素、C1 C6烷基、C1 C6 烷氧基或羥基)，R7表示氫原子或C1 C6烷基，R8表示C1 C6烷基(該C1 C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧 基或羥基取代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)、& (；烷氧基(該C1 C6烷氧基也可以被滷素、C3 C8環狀烷 基、C1 C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH2) fAA式中，Ar2表示芳基(該芳基也可以被 滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)， 1表示O 2的整數)， G 表示-CO-或-SO2-,R9表示C1 C6烷基、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基、芳基(該芳基也可以被滷素、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、氨基、C1 C6烷基氨基、C2 C12 二烷基氨基、 4 7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取 代)、芳基(該芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳 基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代))} 3.式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化5
R1和R2相同或不同，表示C1 C6烷基或C3 C8環狀烷基，或者R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4 7元飽和雜環(該飽和雜 環基也可以被滷素或C1 C6烷基取代)， η表示0 2的整數， T表示氫原子、滷素或C1 C6烷基， R表示式(I) (VIII)化6
(I)(Il) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII)(式中、Z1和Z2相同或不同，表示碳原子或氧原子，ρ表示O 2的整數，q表示O 1的整數，r和s相同或不同，表示O 2的整數，R3表示滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或羥基，R4和R5相同或不同，表示氫原子、C1 C6烷基(該C1 C6烷基也可以被滷素、C3 C8 環狀烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)X3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷 素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基(該C1 C6烷氧基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)或羥基取代)、或者式-(Ogm-ArY式中，Ar1表示芳基(該芳基也 可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以 被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，m表示O 2的整數)， R6表示滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或酮基， R7表示氫原子或C1 C6烷基，R8表示C1 C6烷基(該C1 C6烷基也可以被滷素、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧 基或羥基取代)、C3 C8環狀烷基(該C3 C8環狀烷基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或羥基取代)、& (；烷氧基(該C1 C6烷氧基也可以被滷素、C3 C8環狀烷 基、C1 C6烷氧基或羥基取代)、或者式-(CH2) fAA式中，Ar2表示芳基(該芳基也可以被 滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)， 1表示O 2的整數)， G表示-CO-或 SO2-,R9表示C1 C6烷基、C3 C8環狀烷基、C1 C6烷氧基、芳基(該芳基也可以被滷素、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)，R10表示C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、氨基、C1 C6烷基氨基、C2 C12 二烷基氨基、 4 7元飽和雜環(該飽和雜環也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取 代)、芳基(該芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代)或雜芳 基(該雜芳基也可以被滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或氰基取代))}
4.如權利要求1 3中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式(1)中， η為1,T表示氫原子或滷素，R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的5 6元飽和雜環(該飽和雜環基 也可以被C1-C6烷基取代)。
5.如權利要求1 4中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式(1)中，R為式(I)。
6.如權利要求1 4中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式(1)中， R為式(II)。
7.如權利要求1 4中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，上述式(1)中， R 為式(III)。
8.如權利要求1所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其用下式表示。化7
{式中，Z1表示-CH2-或-0-， ρ表示O 3的整數， r表示O 2的整數， T表示氫原子或滷素，R3表示滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或酮基(其中，Z1為-CH2-時，其氫原 子也可以被R3取代)、 Ra表示C1 C6烷基}
9.如權利要求1所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其用下式表示。化8
{式中，Z1表示-ο-或-NR1MR11表示氫或C1 C6烷基)， ρ表示O 3的整數， r表示O 2的整數，R3表示滷素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基或酮基}
10.如權利要求1 5中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其選自4_ {[1- (4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-IH-吡唑-4-基]羰基} 嗎啉、4_ {[1- (4- {3- [ (2S) -2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-IH-吡唑-4-基]羰基} 嗎啉、4-({l-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-IH-吡唑-4-基}羰基)嗎啉、 4_ ({1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-IH-吡唑-4-基}羰基)嗎啉、 4-[(1-{4-[3-(2，2_ 二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-基)羰基] 嗎啉、氮雜環丁烷-1-基-(1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1Η-吡 唑-4-基)甲酮、4_ [ (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷基]丙氧基} 苯基)-IH-吡唑、[(2札6幻-2，6-二甲基嗎啉-4-基][1-(4-{3-[(210-2-甲基吡咯烷基]丙氧基} 苯基)-IH-吡唑-4-基]甲酮、 [1-(4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-IH-吡唑_4_基](1，4-氧雜 氮雜環庚烷-4-基)甲酮、(4-甲基哌嗪-1-基)[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1Η_吡 唑-4-基]甲酮、[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1Η-吡唑_4_基](吡咯 烷-1-基)甲酮、 (1-{4-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-基)(嗎啉-4-基) 甲酮、(1-{4-[3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-基)(嗎啉-4-基) 甲酮、(1-{4-[3-(2，2-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1Η-吡唑-4-基)(嗎啉-4-基) 甲酮、[l-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-1Η-吡唑-4-基](嗎 啉-4-基)甲酮、[l-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丁氧基}苯基)-1Η-吡唑-4-基](嗎 啉-4-基)甲酮、[1-(3-氟-4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1Η-吡唑-4-基](嗎 啉-4-基)甲酮、[1-(2_甲基-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-IH-吡唑-4-基] (嗎啉-4-基)甲酮、[1-(3-溴-4-{3-[(21 )-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-IH-吡唑-4-基](嗎 啉-4-基)甲酮、(2-羥基嗎啉-4-基)[l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)_1Η_吡 唑-4-基]甲酮。
11.如權利要求1 4和6中任一項所述的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽，其選自 l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1Η-吡唑-4-甲醯胺、 l-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1Η-吡唑-4-甲醯胺、 N-叔丁基-l-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-甲醯胺、 N-叔丁基-1-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-甲醯胺、N-叔丁基-l-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-IH-吡唑-4-甲醯胺、 N-叔丁基-1-{4-[3-( 二乙基氨基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-甲醯胺、 ^(4-氟苯基)-1-{4-[3-(2_甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-甲醯胺、N-(4-氟苯基)-1-[4-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-IH-吡唑-4-甲醯胺、 N-(4-甲基苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-IH-吡唑-4-甲 醯胺、1-{4- [3- (2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-IH-吡唑-4-甲酸4-氟苯甲基醯胺、1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1Η-吡唑-4-甲酸二甲基醯胺、 l-(4_{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-IH-吡唑-4-甲酸二-(2-羥 基乙基)_醯胺、N-(2-羥基乙基)-l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)_1Η_吡 唑-4-甲醯胺、N- (2-羥基乙基)-N- {[1- (4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)-IH-吡 唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁基酯、N- (2-羥基乙基)-N- {[1- (4- {3- [ (2R) -2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)-IH-吡 唑-4-基]羰基}甘氨酸、Ν-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-l-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯 基)-IH-吡唑-4-甲醯胺。
12.認知障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷·多動症、精神分裂症、癲癇、中樞性痙攣、攝食障礙、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、發作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律障 礙、抑鬱症或過敏性鼻炎的預防劑或治療劑，其特徵在於，含有權利要求1 11中任一項所 述的苯基吡唑衍生物或其可藥用鹽作為有效成分。
全文摘要
本發明提供認知障礙、阿爾茨海默病、注意力缺陷·多動症、精神分裂症、攝食障礙、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、發作性睡眠、睡眠呼吸暫停綜合症、晝夜節律障礙、抑鬱症、或過敏性鼻炎等疾病的預防或治療藥。式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可藥用鹽。化1，{式(1)中，R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8環狀烷基，或者R1和R2形成與相鄰的氮原子連在一起相互結合的4～7元飽和雜環(該飽和雜環基也可以被滷素或C1～C6烷基取代)，n表示0～2的整數，T表示氫原子、滷素或C1～C6烷基，R表示式(I)等}。化2。
文檔編號A61P3/06GK101855211SQ20088011570
公開日2010年10月6日 申請日期2008年11月13日 優先權日2007年11月13日
發明者中村年男, 增田誠治, 太田裕之, 島崎聰立, 柏修平, 民田智子, 田續誠, 茶木茂之, 藤野彩, 野澤大 申請人:大正製藥株式會社