具有心血管活性的喹唑酮的製作方法

2023-12-05 11:13:01 1

專利名稱：具有心血管活性的喹唑酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有心血管活性的喹唑酮和含有它們的藥物組合物。
本發明化合物具有如下通式(Ⅰ)的結構
式中Z是式
所示基團中的一個，其中氮原子直接與芳香環相連;R1和R2獨立地為氫，C1-C6烷基，C5-C7環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6脂醯基;或R1與R2用碳原子相連在一起，形成5-7個碳原子的脂環基;R3是氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，
R6是氫，C1-C6烷基，C5-C7環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基;OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，甲醯基，C2-C6脂醯基;CORd，COORd，CONRdRd′;
Y是C2-C6烷撐基，環戊撐基，環己撐基，環庚撐基;
Ra，Rb和Rc可相同或彼此不同，是氫，C1-C6烷基，C5-C7環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6脂醯基;Rd和Rd′除不是氫外，意義與Ra，Rb和Rc相同;Re是氫或C1-C5烷基，X是O或S。
本發明也包括式(Ⅰ)化合物的藥用鹽，非對映異構體，對映體及它們的混合物。
這裡所說的烷基，優選指的是甲基，乙基丙基，異丙基，丁基，2-甲基丁基，戊基，3-甲基丁基，異戊基，己基和類似基團，而烷氧基優選選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，2-甲基丁氧基，叔丁氧基。C2-C6烷撐基鏈可以是直鏈或支鏈，為乙撐基，2-甲基乙撐基，1，3-丙撐基，1，4-丁撐基，2-乙基乙撐基，2-甲基丙撐基，1，5-戊撐基，2-乙基丙撐基，2-甲基丁撐基，1，6-已撐基，1-乙基-1-甲基丙撐基，3-甲基戊撐基及類似基團。
US3908011公布了有抗心絞痛活性的6，7，8-三烷氧基-4-氨基喹唑啉，WO89/05808公布了有肌松作用的有機雜環的硝酸酯。
本發明化合物具有心血管方面的活性。
本發明化合物可根據如下通式1製備反應式1
式中Z，Y，R4和R5的意義同上，Hal為滷素，例如是氯、溴和碘。
用常規滷化試劑，式(Ⅱ)化合物的游離羥基可被滷原子取代，例如氯化亞碸、氯化硫醯，三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、溴化硫醯等等。反應是在惰性有機溶劑中，溫度由大約室溫到反應混合物的回流溫度間進行的。這樣得到的式(Ⅲ)化合物，通過適當的方法引入-ONO2基團，變成式(Ⅰ)的所需產物，引入ONO2基例如在隋性有機溶劑如乙腈存在下用硝酸銀處理。以式(Ⅲ)化合物計算，所用的硝酸銀最好是摩爾過量，反應溫度在反應混合物的沸騰溫度到室溫之間進行，在大約2-6小時時間內反應完全。然後按常規的方法得到所需的最終的式(Ⅰ)產物。
另外，式(Ⅰ)化合物也可直接由式(Ⅱ)化合物與摩爾過量的三氟甲烷磺酸酐和硝酸四烷銨鹽反應，開始溫度為大約-60°-0℃。雖然三氟甲烷磺酸酐和硝酸四烷銨鹽的用量對反應的進行不是很嚴格的，但以每摩爾起始的酸酐計，這些試劑最好用大約2或更多的摩爾當量。
反應可在多種有機溶劑中進行，極性和非極性的均可。例如含有1-4個碳原子的滷代脂烴，苯，甲苯，環己烷，二噁烷，四氫呋喃，低碳脂酸的低碳烷酯，二-(C1-C4)烷醚、吡啶，二甲基亞碸，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，乙腈和它們的混合物都可方便地使用。
反應2小時後，溫度升至大約25-50℃，並在此溫度下反應大約1-4小時。然後按常規方法處理。
相應於式(Ⅱ)化合物的式(Ⅱa)化合物，Z為
是氫，C1-C6烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6-脂醯基;式(Ⅱa)化合物可按反應式2製備。
反應式2
化合物(Ⅳ)在乙酸酐或二氯亞碸或磷醯氯中於大約25°-100℃反應1-4小時，可得化合物(Ⅴ)。
化合物(Ⅴ)與H2NYOH(Y的定義同前)在無溶劑或有惰性溶劑存在下，於大約30℃-130℃反應1-5小時，得到化合物(Ⅱa)，隋性溶劑例如苯，甲苯，硝基苯，滷代脂烴，四氫呋喃，四氫吡喃，二甲基甲醯胺。
尤其是式(Ⅱa)化合物中R3是氫，Y的定義與式(Ⅰ)同時可按反應式3製備。
反應式3
磷氨基苯甲醯胺(Ⅵ)，式中R6為氫，在無溶劑存在下，溫度大約為50°-140℃與原甲酸三乙酯反應大約4-12小時縮合。
相當時式(Ⅲ)化合物的式(Ⅲc)化合物(式中Z為
，R1定義同前，但不包括C5-C7環烷基，R2為氫，R6選自CORa，COORd，CONRaRb)按如下反應式製備。
反應式4
式中Y及Hal的定義同前，R4和R5的定義同反應式1，但基團
＝NRa,-N＝CHNRaRb，
，-N=CH-ph除外。
化合物(Ⅲa)轉變成(Ⅲb)，或用硼氫化物如硼氫化鈉，氰代硼氫化鈉，硼氫化鉀於醇性溶劑如甲醇，乙醇在溫度為0°-70℃反應大約2-8小時，或用氫化方法在醇性溶劑如甲醇或乙醇，在酸的存在下如三氟乙酸，乙酸，用pd/c。pt/c，ptO2為催化劑在室溫下壓力為大約1-5atm反應5-72小時。
化合物(Ⅲb)的醯化用醯滷，羧酸酐，滷素取代的碳酸酯，二取代的胺甲醯滷在惰性溶劑中如滷代烴，四氫呋喃，在鹼的存在下如三乙胺，吡啶或在兩相系統中如滷代烴和無機鹼(如NaOH，KOH，Na2CO3)的水溶液，於溫度大約為0°-50℃反應2-10小時。
化合物(Ⅱb)相當於式(Ⅱ)中Z為
化合物，R6是氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，酯，醯胺，腈，R1，R2和Y的定義同式(Ⅰ)，式(Ⅱb)可按反應式5製備。
反應式5
化合物(Ⅱb)由適當取代的鄰氨基苯甲醯胺(Ⅵ)在稀酸中與羰基化合物反應而獲得(The Chemistry of Heterocyclic，Compounds，Vol.25，P.392-393，Interscience出版社(1967))。
化合物(Ⅱc)相當於式(Ⅱ)中Z為
化合物，X為S，R6的定義同反應式5，R4，R5和Y的定義同式(Ⅰ)，可由鄰氨基苯甲醯胺開始，然後在若R6是氫，可轉變成式(Ⅱd)的化合物，即式(Ⅱ)中Z為
的化合物，R3為滷素，-SRa，
;
若R3是滷素或-SH，(Ⅱc)可轉變為(Ⅱe)，(Ⅱe)中的R3定義與式(Ⅰ)同，但氫，滷素和含硫基團除外。反應按反應式6進行。
反應式6
該化合物(Ⅱc)可由鄰氨基苯甲醯胺(Ⅵ)與CSz在醇溶劑和無機鹼如NaOH，KOH中於溫度大約為25°-100℃進行縮合反應而獲得，或者與硫代羰基二咪唑在隋性溶劑如苯、四氫呋喃、滷代烴中、於溫度大約為0°-50°縮合大約1-5小時而得到。
(Ⅱd)中R3為Cl的化合物由化合物(Ⅱe)與滷化試劑如氯、溴、氯化亞碸反應，反應在溶劑如滷代烴、冰乙酸中進行。
(Ⅱd)中R3＝Cl，R4＝R5＝H的化合物可按The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol.25，P.244-245，Interscience publishers(1967)中所述的方法獲得。
(Ⅱd)中R3為SRa，
，的化合物的獲得是用滷代烷烷基化(Ⅱc)化合物，是在無機鹼如K2CO3，或金屬氫化物如NaH，KH存在下於非質子偶極溶劑如丙酮或二甲基甲醯胺中進行，或者另外用醯滷，羧酸酐，滷代烷基或芳基碳酸酯，二烷基或二芳基氨甲醯滷進行鹼化，反應是在惰性溶劑如苯，甲苯、滷代烴、四氫呋喃於有機鹼如三乙胺、吡啶存在下進行，或在滷代烴和無機鹼如NaOH，KOH，Na2CO3的水溶液構成的兩相系統中進行。
最後，式(Ⅱc)化合物(X＝O，R4，R5，R6和Y的定義同式(Ⅰ))可
鄰氨基苯甲醯胺(Ⅵ)用滷代烷基或芳基碳酸酯處理生成化合物(Ⅶ)，後者用無機鹼如NaOH，KOH處理，在醇溶劑如甲醇、乙醇於溫度大約為20°-100℃反應大約1-10小時，生成化合物(Ⅱc)。
如前所提及，本發明化合物具有心血管作用，尤其表現有離體顯著的血管擴張性質和動物顯著的抗心絞痛作用。
這些有利的生物學性質伴有可忽略的降血壓作用，而這種副作用是在已知用於治療的硝基衍生物中是顯著的。
因此，本發明化合物可以認為是具有特異的抗心絞痛作用的潛在的藥物。它們也證明有抗心律失常作用，這又是一有利的性質，因為心絞痛病往往多少伴有明顯的心律失常。
離體血管擴張作用用家兔主動脈條評價擴張血管作用(VSRL)，先用去甲腎上腺素使其收縮，再按K.Murakami等於Eur.J.Pharmacol.，141，195，1987敘述的方法試驗。確定IC50，即使主動脈條收縮作用受50%抑制的受試有效物質的μmol/l濃度。
表1報告了本發明中一些有代表性化合物的結果表1化合物 IC50(μmol/l)ITF 1427 2.8ITF 1428 0.078ITF 1437 0.19在體抗心絞痛作用按照M.Leitold等Arzneim.Forsch.36，1454，1986敘述的方法用體重為350-400g麻醉的Sprague Dawley大鼠評價在體的抗心絞痛作用。受試動物靜脈注射Arg-血管加壓素1國際單位/kg或3mg/kg，可誘發可重複的冠狀動脈痙攣，用心電圖可證明T波的寬度增加了。靜脈注射以4種逐增劑量的本發明化合物，是在給Arg-血管加壓素1小時之前注射的。抗心絞痛作用以ED50表示，即T-波與對照相比抑制其50%的增加量的劑量。
下述實施例2的化合物作為一個實例，證明其ED50為0.18mg/kg。
本發明也涉及這些新化合物作為抗心絞痛藥物的用途，涉及它們在所有工業上可用的各方面以及用於製備藥物組合物。這些藥物組合物的實例有片劑，糖衣片劑，糖漿及安瓿劑，後者既可口服也可肌肉或靜脈注射。組合物中可含單一有效成分或與藥劑學常規用的載體和賦形劑合用。
用於治療心絞痛的活性成分的劑量根據所用化合物的特性和為使患者在24小時內獲得最有效治療效果時所選擇的劑量，可以有較寬的範圍。
下面的實施例進一步說明本發明內容。
H-NMR譜在Varian Gemini200核磁儀上於DMSO中測定;13C-NMR在Varian Gemini200核磁儀上測定，用DMSO在39.5ppm的峰作為參比峰。
實施例1A.N-(2-羥乙基)鄰氨基苯甲醯胺29g(0.191moles)鄰氨基苯甲酸甲酯與100ml(1.66moles)乙醇胺的混合物加熱到170℃，並保持此溫度直至生成的甲醇完全蒸出。反應混合物冷至室溫，用二氯甲烷溶解，飽和NaCl水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，真空蒸發。
得到25g本標題化合物，為油狀物，可直接用於下步反應。
B.3-(2′-羥乙基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮1A項製備的產物25g(0.138moles)與127ml(0.763moles)原甲酸三乙酯的混合物加熱到130℃，8小時。得到的溶液冷卻後，沉澱出本標題產物8g，mp.120-122℃(正己烷)。
C.3-(2′-氯乙基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮
1B項製備得到的產物7.7g(0.040moles)溶於250ml氯仿中，溶液冷至0℃，滴加入3.57ml(0.048moles)氯化亞碸，溶液於70℃加熱5小時，然後用水洗，硫酸鈉乾燥，蒸掉溶劑，得6g本標題產物，mp.122-123℃(乙酸乙酯)。
D.3-(2′-硝基氧乙基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮1C項得到的產物5.2g(0.025moles)溶於100ml乙腈中，向此溶液中加入12.8g(0.075moles)硝酸銀。
混合物於85℃加熱10小時。冷後，濾除生成的鹽，蒸除溶劑。得到的粗產物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發至幹，得4.4g本標題產物。mp.109-110℃(己烷)。
1HNMR(DMSO)(200 MHz)δs，1H，11.53;dd，1H，7.91;dt，1H，7.65;t，1H，7.19;d，1H，7.17;m，2H，4.76;m，2H，4.29.
13CNMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm162.34;150.42;139.66;135.36;127.62;122.82;115.44;113.80;71.17;37.76.
實施例2A.3-甲基-1，3-苯並噁嗪-4-酮N-乙醯基鄰氨基苯甲酸15g(0.083moles)於100ml乙酸酐的溶液於130℃加熱1小時。混合物蒸發至幹得13.5g本標題產物，可直接用於下步反應。
B.3-(2′-羥乙基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮2A項製備的產物13.5g(0.083moles)於170ml(2.83moles)乙醇胺的溶液，於130℃加熱2小時。將生成的混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑，得到的粗產物用乙酸乙酯結晶，得8.5g本標題產物，mp.155-157℃。
C.3-(2′-氯乙基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮2B項製備的產物7.5g(0.036moles)按1C項所述方法得本標題產物4.7g，mp.130-131℃(己烷)。
D.3-(2′-硝基氧乙基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮2C項製備的產物4.3g(0.019moles)按1D項所述方法得本標題產物3.7g，mp.102-104℃(己烷)。
1HNMR(DMSO)(200MHz)δdd，1H，8.11;dt，1H，7.82;d，1H，7.60;t，1H，7.50;t，2H，4.88;t，2H，4.47;s，3H，2.63.
13CNMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm161.79;155.09;147.27;134.76;126.80;126.65;126.46;120.05;71.22;41.62.
實施例3A.N-(2-乙氧羰基氧乙基)-2′-乙氧胺甲醯基苯甲醯胺N-(2-羥乙基)鄰氨基苯甲醯胺25g(0.1387moles)於125ml氯代甲酸-乙酯的溶液於0℃下緩慢加入36ml三乙胺(0.2774moles)。反應混合物加熱回流8小時，然後蒸發至幹。得到的粗產物用水處理，乙酸乙酯萃取。合併有機層，水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空蒸發，得到43g本標題產物，為油狀物，可直接用於下一步。
B.3-(2′-羥乙基)-喹唑啉-2，4-二酮3A產物43g(0.1387moles)和氫氧化鉀16g(0.2774moles)於350ml乙醇中加熱回流3小時。蒸除溶劑，得到粗產物用水溶解，加乙酸調節pH到大約7，濾集得到的固體，水洗，幹後得5.5g本標題產物，mp.247-249℃(水)。
C.3-(2′-硝基氧乙基)-喹唑啉-2，4-二酮3B項製備的化合物4.7g(24.7mmoles)和硝酸四丁銨鹽15g(49.42mmoles)於二氯甲烷140ml，二甲基甲醯胺140ml和吡啶4ml的溶液，冷卻到-50℃，滴加入三氟甲烷磺酸酐8ml(49.42mmoles)於94ml二氯甲烷的溶液。於此溫度下將反應混合物攪拌15分鐘，升至室溫，室溫攪拌30分鐘，然後用水、0.5%鹽酸水溶液，5%碳酸氫鈉水溶液和再用水洗滌，最後用無水硫酸鈉乾燥，蒸發掉溶劑後，得到的粗品用矽膠柱純化，得1.6g本標題化合物，mp.192-193℃(乙酸乙酯)。
1HNMR(DMSO)(200 MHz)δs，1H，8.41;dd，1H，8.18;dt，1H，7.86;d，1H，7.71;t，1H，7.58;t，2H，4.89;t，2H，4.40.
13CNMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm160.70;148.13(2);134.75;127.49;127.43;126.35;121.72;71.40;43.60.
實施例41-乙醯基-3-(2′-硝基氧乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-酮A.1-乙醯基-3-(2′-氯乙基)1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-酮按照實施例1C所述製備的3-(2′-氯乙基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮8.6g(0.412mmoles)於300ml乙醇和1.5ml三氟乙酸的溶液中加入10%鈀碳860mg。室溫下氫化，於2atm反應24小時，濾除催化劑，蒸發溶劑。粗產物溶於200ml四氫呋喃和30ml吡啶中，然後於0℃下慢慢加入乙醯氯29.3ml(0.338moles)。室溫下攪拌反應混合物4小時，再於0℃下加入15ml吡啶和15ml乙醯氯(0.1731moles)，室溫攪拌此混合物過夜。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用1M鹽酸溶液洗液，無水硫酸鈉乾燥，蒸去溶劑，得本標題產物10.5g，可直接用於下步。
B.1-乙醯基-3-(2′-硝基氧乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-4-酮4A得到產物6.3g(0.0251moles)和硝酸銀8.4g於乙腈140ml的溶液加熱回流2小時。冷後，濾除生成的鹽，蒸發溶劑。得到的粗產物用水處理，乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑，得6.5g粗產物，經矽膠柱層析，乙酸乙酯/己烷3∶2為洗脫劑，得到4.5g本標題產物，mp.85-86℃(己烷)。
1H-NMR(DMSO)(200 MHz)δd，1H，7.90;m，2H，7.69-7.57;t，1H，7.38;s，2H，5.23;t，2H，4.73;t，2H，3.99;s，3H，2.30.
13C-NMR(DMSO)(50.3 MHz)ppm169.29;162.77;140.43;132.58;127.98;125.87;123.91;123.54;71.60;58.33;42.42;22.38.
權利要求
1.通式(Ⅰ)化合物，其藥用鹽，以及非對映異構體，對映體及其混合物
式中Z是式
基團中的一個，其中氮原子直接與芳香環相連；R1和R2獨立為氫，C1-C6烷基，C5-C7環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6脂醯基；或R1與R2用碳原子相連在一起，形成5-7個碳原子的脂環基；R3是氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任選1或2個獨立選自下基團取代的苯基OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6脂醯基；或R1與R2用碳原子相連在一起，形成5-7個碳原子的脂環基；R3是氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，被任選1或2個獨立選自下基團取代的苯基OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6-脂醯基；或
R6是氫，C1-C6烷基，C5-C7環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6脂醯基CORd，COORd，CONRdRd′；Y是C2-C6烷撐基，環戊撐基，環已撐基，環庚撐基；Ra，Rb和Rc可相同或彼此不同，是氫，C1-C6烷基，C5-C7環烷基，苯基，被任選1或2個獨立選自如下基團取代的苯基OH，滷素，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6-烷硫代，羧基，(C1-C4)烷氧羰基，取代的氨甲醯基，氰基，甲醯基，C2-C6脂醯基；Rd和Rd′除不是氫外，意義與Ra，Rb和Rc相同；Re是氫或C1-C5烷基；X是O或S。
2.含有治療有效量的權利要求1的至少1個化合物與藥用載體混合而成的藥物組合物。
3.權利要求1的化合物以製備治療抗心絞痛的藥劑。
4.按照權利要求1的化合物作為抗心絞痛藥物的用途。
全文摘要
式(I)化合物、及其藥用鹽、製備方法和作為抗心絞痛藥物的用途。
文檔編號C07D239/90GK1078465SQ9310423
公開日1993年11月17日 申請日期1993年4月15日 優先權日1992年4月17日
發明者A·薩拉, F·本那迪尼, G·伯託裡尼, G·多納, G·格羅莫, S·利瓦伊 申請人:伊塔爾法馬科聯合股份公司