一種齊墩果酸口腔崩解片及其製備方法
2023-12-05 12:43:56 2
專利名稱：：一種齊墩果酸口腔崩解片及其製備方法
技術領域：
：本發明屬藥物製劑，涉及一種適用於急慢性肝炎治療的口腔崩解片劑型，具體涉及一種具有高溶出度的齊墩果酸口腔崩解片及其製備方法。
背景技術：
：齊墩果酸(OleanolicAcid，OA)是五環三萜類化合物，廣泛分布於植物界，為一種天然產物化學成分。本品對肝損傷有一定的保護作用，可使升高的血清丙氨酸氨基轉移酶下降，促進肝細胞再生，加速壞死組織的修復。它是治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎比較理想的藥物，且毒性低副作用少。我國目前市售的只有齊墩果酸片和膠囊，由於齊墩果酸的強疏水性，其片劑和膠囊的溶出速度和溶出度均較低，這大大影響了它在胃腸道的溶出和吸收，導致人體生物利用度低，影響了其療效的全面發揮。另一方面，片劑和膠囊需用水服用，兒童、老人、吞咽困難者、取水不便的急症患者服用不方便，從而降低了患者服藥的依從性。口腔崩解片(orallydisintegratingtablet)是近年來全球醫藥界新興的藥物劑型，其優點是可在無水條件下送服，服用時將藥物放於舌面，就能於口腔中快速崩解，迅速溶出，隨吞咽動作入胃起效。與普通片劑相比，該製劑無需用水送服，克服了許多口服藥物的不良氣味和苦味，提高溶出度，提高療效，讓患者樂於服藥，特別適用於有吞咽困難患者、老年人、急症患者、取水不便的患者服藥。CN1704061A公開了一種齊墩果酸口腔崩解片及製備方法，該齊墩果酸口崩片的配方採用的是微粒化的齊墩果酸和填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、潤滑劑、助流劑等輔料製成口崩片。該發明中活性藥物採用微粒化的形式給藥，在一定程度上提高了藥物的溶出度，但是CN1704061A採用稀鹽酸溶液作為溶出介質，測定靈敏度不是很好、準確性和結果的穩定性不是很高，和人體吸收度相關性不是很好，不能很好地反映和人體吸收度相關性。經試驗比較，我們選擇了測定靈敏度好、準確性高、且與人體吸收度相關性更好的0.5%十二垸基硫酸鈉水溶液作為溶出度測試介質。經檢測，CN1704061A公開的齊墩果酸口腔崩解片，1小時內在37。C0.5。/。十二垸基硫酸鈉水溶液中的溶出度為70%左右。
發明內容本發明的目的是解決現有技術的不足，我們採用測定靈敏度好、準確性高、且與人體吸收度相關性更好的0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出度測試介質，通過對製劑工藝的改進，提供一種製備工藝簡單、溶出度更高、溶出性能更穩定的齊墩果酸口腔崩解片及其製備方法。按重量比計算該製劑的處方包含:a、齊墩果酸5~20%b、固體分散體載體2.5~40%c、粘合劑0~3%d、填充劑50~90%e、崩解劑0~28%f、泡騰劑0~10%g、矯味劑0.1~10%h、潤滑劑0.1~5%i、助流劑0~5%。另外對本發明中沒有特別指出的百分比均為重量百分比。本發明的技術特點是通過親水性固體分散載體將齊墩果酸製成固體分散體，顯著提高了齊墩果酸的溶出度，促進了藥物的吸收，大大提高了生物利用度；同時輔以填充劑、矯味劑、潤滑劑，使用常規片劑製藥設備、採用直接壓片或溼法制粒工藝製成口腔崩解片。固體分散體載體和齊墩果酸的重量比的比值優選為0.5-5。本發明口腔崩解片中固體分散體載體可選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯垸酮、乳糖中的一種或幾種的組合。本發明口腔崩解片中填充劑可選自微晶纖維素(MCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種的組合。本發明口腔崩解片中矯味劑可選自天然或人工合成的甜味劑、酸味劑及芳香劑，如甘露醇、山梨醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜、擰檬酸、薄荷香精、各種香料、穀氨酸鈉等。本發明口腔崩解片中潤滑劑可選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或幾種的組合等。進一步，還可以輔以粘合劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑，改善藥物的性能。本發明口腔崩解片中粘合劑可選自聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、羥丙甲纖維素中的一種或兩種的組合。本發明口腔崩解片中崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯聚乙烯吡咯垸酮(PPVP)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯CMC-Na)中的一種或幾種的組合。本發明口腔崩解片中泡騰劑可選自下列混合物中的一種或幾種的組合a)碳酸鈣與有機食用酸的混合物；b)碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物；C)碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物；d)碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物；其中有機食用酸可選擇檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、已二酸、琥珀酸、抗壞血酸或馬來酸中的一種或幾種的組合。本發明口腔崩解片中助流劑可選自微粉矽膠、滑石粉中的一種或兩種的組合或不選。上述所有技術方案均可以通過向處方中加入佔處方重量比為0.1-5%的表面活性劑，以增加疏水性主藥的親水性，從而有利於其溶出吸收，進一步提高其溶出度。表面活性劑可加在固體分散體中或粘合劑中或處方中的其他單一成分中或處方中幾種成分中，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利於其溶出吸收，提高其溶出度。如在固體分散體中加入表面活性劑，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利於其溶出吸收，提高其溶出度。本發明口腔崩解片中表面活性劑可優選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80中的一種或兩種的組合。更進一步，處方中同時含有固體分散體、表面活性劑和崩解劑，這三者之間協同作用，達到更好的溶出效果。本發明首先將齊墩果酸和固體分散體載體以粉碎法或研磨法製成齊墩果酸固體分散體，然後再按配方加入填充劑、矯味劑、潤滑劑，採用直接壓片或溼法制粒工藝製備，提高了齊墩果酸的溶出度，解決現有技術的不足；進一步輔以粘合劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑，使用常規片劑製藥設備、採用直接壓片或溼法制粒工藝製成口腔崩解片。上述所有技術方案均可以通過向處方中加入佔處方重量比為0.1-5%的表面活性劑，可增加疏水性主藥的親水性，從而有利於其溶出吸收，進一步提高其溶出度。表面活性劑可加在固體分散體中或粘合劑中或處方中的其他單一成分中或處方中幾種成分中，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利於其溶出吸收，提高其溶出度。如選用親水性固體分散體載體與表面活性劑將齊墩果酸製成固體分散體，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利於其溶出吸收，顯著提高了齊墩果酸的溶出度。經試驗比較，我們選擇了測定靈敏度好、準確性高、且與人體吸收度相關性更好的0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出度測試介質。經檢測，CN1704061A公開的齊墩果酸口腔崩解片，1小時內在37°。0.5%十二垸基硫酸鈉水溶液中的溶出度為70%左右。本發明的口崩片的崩解時限為5~50秒，1小時內在37^0.5%十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出度為80%以上，甚至90%以上。本發明口崩片具有適當硬度，便於包裝攜帶；且便於服用，服用時只需將藥物置於舌面，便能迅速崩解，其崩解時間約在550秒內完成。特別適合那些有吞咽困難患者、兒童、老年人、急症患者、取水不便的患者服藥。具體實施方式實施例1:製劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g乳糖20.0g十二烷基硫酸鈉1.8g交聯聚乙烯吡咯烷酮15.0g含0.5%十二烷基硫酸鈉的2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液25.0g微晶纖維素72.0g甘露醇48.0g阿斯巴甜L5g桔子香精0.5g硬脂酸鎂1.7g共製成1000片製備方法1:將齊墩果酸、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合後一起打粉製成200目的固體分散體，加入交聯聚乙烯吡咯垸酮，用含0.5%十二烷基硫酸鈉的2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，烘乾整粒，加入微晶纖維素(可直接壓片型)、甘露醇(可直接壓片型)、阿斯巴甜、桔子香精、硬脂酸鎂，壓片即得。製備方法2:將齊墩果酸、乳糖混合後一起打粉製成200目的固體分散體，加入十二烷基硫酸鈉微粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，用含0.5%十二垸基硫酸鈉的2%聚乙烯吡咯垸酮水溶液50目制粒，烘乾整粒，加入微晶纖維素(可直接壓片型)、甘露醇(可直接壓片型)、阿斯巴甜、桔子香精、硬脂酸鎂，壓片即得。實施例2:製劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g乳糖20.0g微晶纖維素(PH301)60.0g甘露醇40.0g低取代羥丙基纖維素35.0g交聯聚乙烯吡咯垸酮12.0g阿斯巴甜l,Og薄荷香精0.5g桔子香精0.5g微粉矽膠3.0g硬脂酸鎂1.7g共製成1000片製備方法將齊墩果酸與乳糖混合後置球磨機中研磨粉碎製成固體分散體，過200目，加入微晶纖維素(PH301)、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、薄荷香精、桔子香精，過80目篩混合均勻；再與硬脂酸鎂、微粉矽膠混合，過篩混勻後直接壓片即得。實施例3:製劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g聚乙二醇6000lO.Og乳糖lO.Og微晶纖維素(PH302)90.0g交聯羧甲基纖維素鈉7.5g碳酸氫鈉3.0g檸檬酸3.0g阿斯巴甜l.Og薄荷香精0.5g硬脂酸鎂1.2g共製成1000片製備方法將齊墩果酸、聚乙二醇6000、乳糖混合後置球磨機中研磨粉碎製成固體分散體，過200目，加入微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、阿斯巴甜、薄荷香精，過80目篩混合均勻；再與硬脂酸鎂混勻後直接壓片即得。實施例4:製劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g聚乙烯吡咯垸酮2.0g乳糖10.0g十二垸基硫酸鈉3.6g微晶纖維素50.0g甘露醇10.0g含0.1%十二垸基硫酸鈉的2%PVP水溶液19.0g阿斯巴甜0.5g薄荷香精0.25g微粉矽膠2.5g硬脂酸鎂0.75g共製成1000片製備方法將齊墩果酸、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸鈉打粉製成200目的固體分散體，加入微晶纖維素、甘露醇，用含0.1%十二垸基硫酸鈉的2%PVP水溶液60目制粒，60。C乾燥後整粒，加入阿斯巴甜、薄荷香精、微粉矽膠、硬脂酸鎂混勻後壓片即得。實施例5:製劑配方由以下組份組成齊墩果酸15.0g乳糖30.0g微晶纖維素120.0g甘露醇lOO.Og羧甲基澱粉鈉12.5g交聯羧甲基纖維素鈉12.5g0.5%聚山梨酯80的2%PVP水溶液36.2g阿斯巴甜l.Og薄荷香精0.6g9草莓香精0.6g硬脂酸鎂2.5g共製成1000片製備方法將齊墩果酸、乳糖打粉製成200目的固體分散體，加入微晶纖維素、甘露醇、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，用含0.5。/。聚山梨酯80的2。/。PVP水溶液制粒，6(TC乾燥後整粒，加入阿斯巴甜、薄荷香精、草莓香精、硬脂酸鎂混勻後壓片即得。實施例6:製劑配方由以下組份組成齊墩果酸10.0g乳糖35.0g十二烷基硫酸鈉1.8g微晶纖維素40.0g甘露醇10.0g含0.1%十二垸基硫酸鈉的2Q/。PVP水溶液15.1g阿斯巴甜0.5g薄荷香精0.25g微粉矽膠2.5g硬脂酸鎂0.75g共製成1000片製備方法將齊墩果酸、乳糖、十二烷基硫酸鈉打粉製成200目的固體分散體，加入微晶纖維素、甘露醇，用含0.1%十二垸基硫酸鈉的2%PVP水溶液60目制粒，60'C乾燥後整粒，加入阿斯巴甜、薄荷香精、微粉矽膠、硬脂酸鎂混勻後壓片即得。比較實施例1根據CN1704061A的技術方案按如下組份及步驟製備齊墩果酸口崩片。組份齊墩果酸20.0g微晶纖維素100.0g甘露醇100.0g阿斯巴甜l.Og薄荷香精0.5g檸檬香精0.5g微粉矽膠3.0g硬脂酸鎂1.2g共製成1000片製備方法將齊墩果酸(微粒化)、微晶纖維素、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、檸檬香精按量分別稱取，過80目篩混合均勻；再與硬脂酸鎂、微粉矽膠混合，過篩混勻，然後對此中間體進行含量測定，按規格量直接壓片，即得口腔崩解片。上述實施例在人體口腔內的崩解時間、溶出度數值如下tableseeoriginaldocumentpage11結論經試驗比較，我們選擇了測定靈敏度好、準確性高、且與人體吸收度相關性更好的0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出度測試介質。經檢測，市售普通片崩解時間15分鐘，1小時內在37'C0.5。/。十二垸基硫酸鈉水溶液中的溶出度為46.3%。CN1704061A公開的齊墩果酸口腔崩解片，1小時內在37°。0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液中的溶出度為70%左右。本發明的口崩片的崩解時限為5~50秒，1小時內在37°。0.5%十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出度為80%以上，甚至90%以上。在本前文，已經用優選實施方案的具體實施例描述了本發明。然而應理解，本領域技術人員可不悖離本發明精神對本發明作各種改動或修改，但這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍內。權利要求1、一種齊墩果酸口腔崩解片，其特徵在於按重量比計算該製劑的處方包含a、齊墩果酸5～20％b、固體分散體載體2.5～40％c、粘合劑0～3％d、填充劑50～90％e、崩解劑0～28％f、泡騰劑0～10％g、矯味劑0.1～10％h、潤滑劑0.1～5％i、助流劑0～5％。2、如權利要求l所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵是固體分散體載體與齊墩果酸的重量比的比值為0.5~5。3、如權利要求2所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵是固體分散體載體可選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖中的一種或幾種的組合；填充劑可選自微晶纖維素(MCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種的組合；矯味劑可選自天然或人工合成的甜味劑、酸味劑及芳香劑，如甘露醇、山梨醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜、檸檬酸、薄荷香精、各種香料、穀氨酸鈉中的一種或幾種的組合；潤滑劑可選擇硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或幾種的組合。4、如權利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵是粘合劑可選自聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、羥丙甲纖維素中的一種或兩種的組合。5、如權利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵是崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯CMC-Na)中的一種或幾種的組合。6、如權利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵是泡騰劑可選自a)碳酸鈣與有機食用酸的混合物b)碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物c)碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物d)碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機食用酸的混合物，泡騰劑中的有機食用酸可選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、已二酸、琥珀酸、抗壞血酸或馬來酸中的一種或幾種的組合。7、如權利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵是助流劑可選自微粉矽膠、滑石粉中的一種或幾種的組合。粉中的一種或幾種的組合。8、如權利要求l-7所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特徵在於還可加入佔處方重量比為0.1-5%的表面活性劑；表面活性劑可加於固體分散體或粘合劑或處方中的其他單一成分或處方中幾種成分中均加入。9、如權利要求8所述的齊墩果酸口腔崩解片，.其特徵在於表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80中的一種或兩種的組合。10、一種齊墩果酸口腔崩解片的製備方法，該製劑可使用常規的片劑製藥設備生產，先將齊墩果酸和固體分散體載體，採用粉碎法或研磨法製成齊墩果酸固體分散體，然後加入其它輔料，採用直接壓片或溼法制粒工藝製備齊墩果酸口腔崩解片。全文摘要本發明提供一種具有高溶出度的齊墩果酸口腔崩解片及其製備方法。本發明的技術特點是通過親水性固體分散載體將齊墩果酸製成固體分散體，顯著提高了齊墩果酸的溶出度，促進了藥物的吸收，大大提高了生物利用度，固體分散體載體和齊墩果酸的重量比比值優選為0.5-5。同時輔以填充劑、矯味劑、潤滑劑等輔料，使用常規片劑製藥設備、採用直接壓片或溼法制粒工藝製成口腔崩解片。本發明採用直接壓片或溼法制粒工藝，使用常規的片劑製藥設備生產齊墩果酸口腔崩解片。該製劑崩解時限為5-50秒，1小時內在0.5％十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出度為80％以上，甚至90％以上。文檔編號A61P31/00GK101284011SQ20071006800公開日2008年10月15日申請日期2007年4月9日優先權日2007年4月9日發明者吳春霞,周成雲,張文偉,綱謝,文鄭,郭殿武申請人:杭州民生藥業集團有限公司