複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體及其製備方法
2023-12-05 12:47:06
專利名稱：：複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種外用消炎鎮痛與提高免疫功能的柔性脂質體及其製備方法，具體的說涉及一種複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體及其製備方法。
背景技術：
：目前，在臨床治療類風溼關節炎、骨關節炎、強直性髓柱炎各種軟組織損傷，紅斑狼瘡、牙痛、痛經及癌症、手術後疼痛以及通過抗炎作用抑制細胞增殖而治療急性白血病、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、骨肉瘤等病症多採用雙氯芬酸鈉和甲氨喋呤藥物，但這兩種藥物已上市的均為針劑、片劑和栓劑，在通過口服或注射後，很易導致不良反應和副作用，如胃腸道不良反應出現噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉；肝功能損害包括黃疸、丙氨酸基轉達移酶、鹼性磷酸、Y—穀氨醯轉肽酶等增高；長期使用可出現療效低下現象，並可能引起急性間質性肺炎或肝功能障礙，損害腎功能或性功能等。
發明內容本發明的目的之一在於提供一種以雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤為主藥，以卵磷脂、膽酸鈉為膜材，以磷酸鹽緩衝液為溶劑，效果好、毒性低的複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋吟柔性脂質體，可直接用於人體皮膚的患處，具有顯著的鎮痛和治療作用。本發明包括雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤和膽酸鈉，其具體組分是雙氯芬酸鈉0.53.8克、甲氨喋呤0.012.0克、磷脂0.58.0克、膽酸鈉O.53.0克、潛溶劑5.020.0克、磷酸鹽緩衝液餘量。所述磷脂是孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂或合成磷脂。所述潛溶劉是無水乙醇或甘油。所述磷酸鹽緩衝液的ra值為7.2。本發明的另一目的在於提供一種製備上述柔性脂質體的方法其具體方案是取磷脂、膽酸鈉、潛溶劑組分、加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉、甲氨碟呤、磷酸鹽緩衝液快速攪拌，超聲處理5—IO分鐘，用0.45to微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體。本發明技術方案中雙氯芬酸鈉和甲氨喋呤為鎮痛與抗炎的藥物主體，磷脂是構成脂質體的主要膜材，是形成脂質體雙分子層的基礎物質，且本身也具有極為重要的生理功能，所形成的人工生物膜易被機體消化分解，膽酸鈉的加入可以改變磷脂膜的組成，使形成的類脂集體對皮膚的透過能力增強，可將更多的藥物帶入體內，而潛溶劑的加入，增加了藥物在載體中的溶解度，更有利人體對藥物的吸收。本發明臨床使用時可直接作用於人體皮膚的患處，結合透皮給藥的特性，能夠充分發揮雙氯芬酸鈉和甲氨喋呤兩種藥物的特性，具有消炎鎮痛和提高免疫功能顯著功效，克服了現有雙氯芬酸鈉與甲氨喋呤口服藥容易引發副作用和不良反應的諸多缺點。本發明經試驗具有以下效果1、體外透皮試驗將鼠皮裝於Franz擴散池，角質層面向供給室，真皮層面向接受池，將本發明塗布於角質層表面，濾液採用高效液相色譜法測定樣品濃度，結果見附表tableseeoriginaldocumentpage4由上述附表可見，本發明雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤複方柔性脂質體透皮性能良好。2、臨床療效觀察A、病例選擇本試驗按照1987年美國風溼病學會類風溼關節炎分類標準，選擇符合類風溼關節炎(rhematoidarthritis,RA)診斷標準的患者44例，隨機分為治療組24例，男性9例，女性15例，年齡2370歲。平均年齡(61士9.7)歲。對照組20例，男性7例，女性13例，年齡1970歲，平均年齡(52±8.8)歲。兩組病程2個月350個月。對藥物過敏者、孕婦及哺乳期婦女均不入選。B、治療方法治療組外用雙氯芬酸鈉柔性脂質體凝膠劑，每次適量(視關節大小每個關節用藥約0.51.0g)，直接塗擦患處，tid。對照組給予戴芬片，每次75mg。兩組均為4周為一療程，治療期間停用其它治療方法及藥物，並觀察其症狀體徵及療效，記錄結果。C、療效判斷標準參照《類風溼關節炎診斷指南(草案)》診斷標準，依據兩組患者治療前後第4周時記錄晨僵時間，關節疼痛指數，關節壓痛數，關節腫脹數，關節功能受阻程度，疲勞程度等指標評價療效。即分為顯效:一療程後臨床症狀和體徵及實驗室指標改善70%以上；有效臨床症狀和體徵及實驗室指標改善50%70%;微效臨床症狀和體徵及實驗室指標改善20%50%;無效臨床症狀和體徵及實驗室指標改善20%以下。以顯微和有效計算總有效率。D、治療結果治療組24例，顯效10例(42%)，有效10例(42%)，微效3例(12%)，無效1例(4%)，總有效率83%。對照組20例，顯效9例(45%)，有效7例(35%)，微效3例(15%)，無效1例(5%)，總有效率80%。兩組總有效率經x2檢驗，有顯著性差異(P<0.05)。具體實施例方式5以下所述實施例詳細地說明了本發明。在下述實施例中，均以IOO克為總體單位。實施例1:取孵磷脂0.7克、膽酸鈉1.8克、無水乙醇10克加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉0.8克、甲氨喋呤0.02克、PH值為7.2的磷酸鹽緩衝液86.68克，快速攪拌，超聲波處理6分鐘，採用0.45幽微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體.。實施例2:取腦磷脂1.5克、膽酸鈉0.6克、甘油11克加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉2克、甲氨喋呤1.2克、PH值為7.2的磷酸鹽緩衝液81.7克，快速攪拌，超聲波處理8分鐘，採用0.45陶微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體.。實施例3:取大豆磷脂7.5克、膽酸鈉3克、無水乙醇15克加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉2.5克、甲氨喋呤0.09克、PH值為7.2的磷酸鹽緩衝液68.91克，快速攪拌，超聲波處理5分鐘，採用0.45wn微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體.。實施例4:取合成磷脂3.2克、膽酸鈉1.6克、甘油6克加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉1.4克、甲氨喋呤1.6克、PH值為7.2的磷酸鹽緩衝液82.2克，快速攪拌，超聲波處理10分鐘，採用0.45m微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體.。實施例5:取大豆磷脂6.2克、膽酸鈉0.9克、無水乙醇6克加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉0.6克、甲氨喋呤0.7克、PH值為7.2的磷酸鹽緩衝液80.6克，快速攪拌，超聲波處理9分鐘，採用0.45wn微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體.。實施例6:取孵磷脂2.1克、膽酸2.2克、甘油19克加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉3.6克、甲氨喋呤1.8克、PH值為7.2的磷酸鹽緩衝液65.3克，快速攪拌，超聲波處理7分鐘，採用0.45m微孔濾膜過濾，即得柔性脂質體.。權利要求1、一種複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體，包括雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤和膽酸鈉，其特徵是所述每100克柔性脂質體中的組分為雙氯芬酸鈉0.5～3.8克甲氨喋呤0.01～2.0克磷脂0.5～8.0克膽酸鈉0.5～3.0克潛溶劑5.0～20.0克磷酸鹽緩衝液(pH為7.2)餘量。2、根據權利要求1所述的一種複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體，其特徵在於所述磷脂是孵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂或合成磷脂。3、根據權利要求1所述的一種複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體，其特徵在於所述潛溶劑是無水乙醇或甘油。4、根據權利要求1所述的一種複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體，其特徵在於所述磷酸鹽緩衝液的PH值為7.2。5、一種用於權利要求1複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體的製備方法，其特徵在於取磷脂、膽酸鈉、潛溶劑組分、加熱溶解後，加入雙氯芬酸鈉、甲氨碟呤、磷酸鹽緩衝液快速攪拌，超聲處理全文摘要本發明提供一種複方雙氯芬酸鈉、甲氨喋呤柔性脂質體及其製備方法，其組分為雙氯芬酸0.5～3.8克、甲氨喋呤0.01～2.0克、磷脂0.5～8.0克、膽酸鈉0.5～3.0克、潛溶劑5.0～20.0克、磷酸鹽緩衝液(pH為7.2)餘量。上述組分加熱溶解混合攪拌後，超聲波處理5-10分鐘過濾即可，本柔性脂質體可直接用於人體皮膚患處，對風溼性關節炎、類風溼性關節炎，各種非關節性發炎以及皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、骨肉癌都具有鎮痛和治療作用，克服了現相同藥物需口服容易刺激腸胃或毒副作用的問題，本發明具有起效快，透皮吸收好、使用極為方便的顯著特點。文檔編號A61K31/196GK101439021SQ200710168470公開日2009年5月27日申請日期2007年11月20日優先權日2007年11月20日發明者李先紅申請人:襄樊學院