雜環化合物的製作方法

2023-12-05 18:58:06

專利名稱：雜環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式Ⅰ新雜環化合物及其羧酸鹽，式Ⅰ結構如下
式中X代表-S-，-SO-或-SO2-;R′代表C7-10烷基或C7-10烷氧基;R2代表下式殘基
R3′代表羧基或低級烷氧基羰基;以及n代表1，2或3。
本發明也涉及以式Ⅰ化合物或其鹽為基礎的藥用製劑以及式Ⅰ化合物的生產方法。
所用「低級」一詞表示具不超過6個碳原子的基團。優選的低級基團含1-4個碳原子。例如甲基，乙基，異丙基或2-甲基異丙基。
術語「C7-10烷基和C7-10烷氧基」表示具7-10個碳原子的烷基和烷氧基基團，例如庚基，辛基，壬基和癸基。
式Ⅰ化合物優選組包括其中R′為庚基，辛基，庚氧基或辛氧基;R3為羧基和X＝SO2的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可a)由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物或式Ⅳ化合物反應獲得，或b)由式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應獲得，得到的式Ⅰ化合物中R3是-COOR，如果需要，皂化該酯基-COOR並以如此得到的羧酸或鹽的形式分離;和/或將所得的X為-S-的式Ⅰ化合物氧化成X為-SO-或-SO2-的式Ⅰ化合物。式Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ化合物結構如下
式中R是低級烷基以及或者A是三苯基鏻乙基基團
或二烷氧膦基乙基基團
及B是甲醯基;或者A是乙醯基，B是三苯甲基基團-CH2-P[Q]+3Y-或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2-PO(OR)2;以及Q是苯基;式Ⅴ和式Ⅵ化合物結構如下
式中或者A′是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2及B′是甲醯基;或者A′是甲醯基及B是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2;n，Q和R的定義同前。
化合物Ⅱ與化合物Ⅲ或化合物Ⅳ的反應以及化合物Ⅴ與化合物Ⅵ的反應可以按本身已知的維悌希(Witting)反應或Horner反應方法進行。
具三苯基鏻基團的化合物的反應(維悌希反應)可以在下述條件下完成在酸結合劑存在下例如強鹼象丁基鋰，氫化鈉或二甲亞碸的鈉鹽存在下，但首先要在可被低級烷基取代的環氧乙烷例如1，2-環氧丁烷存在下，可以在溶劑例如醚醚，象乙醚或四氫呋喃或芳烴例如苯中，在室溫和反應混合物的沸點之間的溫度範圍內。
維悌希試劑中的陰離子Y-的例子是Cl-，Br-，HSO-4和甲苯磺酸根。
具二烷氧基氧膦基基團的化合物的反應(Horner反應)可以在下述條件下進行在鹼存在下並最好在惰性有機溶劑存在下，例如在氫化鈉存在下在苯、甲苯、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧六環或1，2-二甲氧基烷中，或也可以是醇鈉在鏈烷醇中，例如甲醇鈉在甲醇中，在0℃和反應混合物的沸點之間的溫度範圍內。
如此獲得的式Ⅰ化合物羧酸酯可以按本身已知的方法，例如下述方法水解在室溫和反應混合物的沸點之間的溫度範圍內用鹼處理，特別是用氫氧化鈉或氫氧化鉀的含水醇溶液處理。
如此獲得的式Ⅰ羧酸可按本身已知的方法以羧酸或鹽例如鹼金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽的形式分離出來。
X代表-S-的式Ⅰ化合物可以用本身已知的方法氧化成X代表-SO-或-SO2-的式Ⅰ化合物。該氧化可以用氧化劑諸如高碘酸鹽，例如NaIO4或用有機過酸例如間氯過苯甲酸來完成。在用有機過酸的氧化中要得到亞碸化合物(X＝SO)大約用一當量過酸，而用二當量過酸會得到碸(X＝SO2)。
式Ⅰ化合物可以存在雙鍵同分異構體。在生產中它們一般以反式或全反式形式存在。能夠存在的順式異構體需要時可按本身已知的方法分離。
式Ⅲ-Ⅵ原料是已知的或可以按與已知與已知化合物類似的方法或按下列實施例所述的方法來製備。
式Ⅰ化合物是視黃酸2-受體(RAR-受體)抑制劑。現已發現式Ⅰ化合物抑制類視色素誘導的畸形，因此式Ⅰ化合物可用來預防在用類視色素治療期間可能出現的致畸作用。
此外，式Ⅰ化合物能用於治療和預防可由RAR2-受體的過度調節引起的病態。在這一點上開始考慮自身免疫疾病或具有很強的免疫成分的其它疾病，例如牛皮癬或其它皮膚病。
式Ⅰ化合物及其鹽可以藥用製劑的形式被使用。
用於全身的製劑可以例如通過將式Ⅰ化合物或其鹽作為活性成分加到常用在這樣的製劑中的無毒惰性固體或液體載體中來製備。
該製劑可以腸道內給藥，腸道外給藥或局部給藥。片劑、膠囊劑、糖衣丸、糖漿、混懸劑、溶液及栓劑這些製劑形式適宜於例如腸道內給藥。
輸液或注射液製劑形式適宜於腸道外給藥。
關於腸道內或腸道外給藥，對於成年人式Ⅰ化合物的用量約為每天1-100mg，最好為5-30mg。
就局部使用而言，該活性成分可以方便地以油膏劑、酊劑、乳膏劑、溶液、洗劑、噴霧劑、混懸劑等形式來使用。油膏劑和乳膏劑以及溶液為佳。這些供局部使用的製劑可以通過將該活性成分與適宜於局部治療和常用在這樣的製劑中的無毒惰性固體或液體載體混合來製備。
就局部使用而言，約0.1-5%，最好是0.3-2%溶液以及0.1-5%，最好為0.3-2%油膏劑或乳膏劑十分合適。
如果需要，製劑中可以摻進抗氧劑，例如摻進維生素E，N-甲基-γ-生育胺以及叔丁對甲氧酚或2，6-二叔丁對甲酚。
下列縮寫式用在以下詳述本發明的實施例中DMF二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸THF四氫呋喃RT室溫m.p.熔點i.v在真空條件下EtOEt乙醚tBuOH叔丁醇AcOEt乙酸乙酯實施例1a)將14.9g50%NaH石蠟油分散體用戊烷洗滌兩次，在水噴射真空條件下乾燥並懸浮在60mlDMF中，在冰冷卻下，向其中滴加3-庚氧基苯酚(64.8g)的DMF(320ml)溶液，於0℃攪拌45分鐘後，將42.3g二甲基-硫代氨基甲醯氯溶於100ml DMF的溶液緩慢滴加到該反應混合物中，所得到的混合物於室溫攪拌過夜。然後將其倒入冰水中，用6N鹽酸酸化，用AcOEt提取。有機相用水、飽和NaHCO3溶液和水洗滌，硫酸鈉乾燥和蒸發。粗產物經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1洗脫)後，得86.7g 0-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，為淡黃色油。
b)將80g0-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯按20g為一份在金屬浴中加熱至260℃8小時。如此得到的S-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯不經進一步純化用於下一個步驟中。
c)將10g LiAlH4懸浮在200ml THF中，於0℃滴加77g S-(3-庚氧基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶於200ml THF的溶液，室溫攪拌1小時後，向其中滴加45.5g 3，3-二甲基烯丙基溴溶於200ml THF的溶液，混合物再攪拌45分鐘。隨後將反應混合物倒入冰水/6N鹽酸混合物中，用EtOEt提取。經洗滌、乾燥和蒸發後，得深色油狀粗產物，該產物經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)後，得64g庚基間-[(3-甲基-2-丁烯基)硫代]苯基醚，為黃色油。
d)將76.9g庚基間[(3-甲基-2-丁烯基)硫代]苯基醚溶於1.5升甲苯中，用55g對甲苯磺酸處理並在脫水器上加熱20小時。將冷卻後的反應混合物用AcOEt稀釋，用稀碳酸氫鈉溶液和水洗滌兩次。乾燥和蒸發，得由3份7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃和1份5-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃組成的黃色油，經柱層析(矽膠，己烷/1%AcOEt洗脫)得48.6g純7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃，為淡黃色油。
e)將4.8ml乙醯氯溶於80ml二氯甲烷中，於0℃用9.1g氯化鋁分批處理，於0℃攪拌30分鐘後向其滴加20.7g7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃溶於70ml二氯甲烷的溶液。混合物於0℃攪拌2小時，倒入冰水中並用乙醚提取。經水洗，乾燥和蒸發，粗產物用己烷重結晶，得15.5g6-乙醯基-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃，為無色結晶。m.p.69-71℃。
f)將14g6-乙醯基-7-(庚氧基)3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃溶於200ml氯仿中，於0℃滴加8.5g間氯過苯甲酸(85%)溶於120ml氯仿的溶液，於0℃攪拌2小時後再滴加8.5g間氯過苯甲酸溶於120ml氯仿的溶液。反應混合物於0℃攪拌過夜，倒入冰水/稀氯化鈉溶液中並用二氯甲烷提取。有機相用水洗滌兩次，乾燥和蒸發。粗產物經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1洗脫)並用AcOEt重結晶，得12.5g1，1-二氧化-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基甲基酮，為無色結晶，m.p.92-93℃。
g)將3g氫化鈉(50%礦物油分散體)用戊烷洗滌兩遍，水噴射真空條件下乾燥並懸浮在50ml無水DMSO中，於室溫向其中緩慢滴加19.3g(4-乙酯基苄基)膦酸二乙酯[(4-carbethoxybenzyl)phsphonate]溶於100ml無水DMSO的溶液，室溫攪拌2小時後，向混合物中滴加10.5g1，1-二氧化-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基甲基酮溶於50ml無水DMSO的溶液，得到的混合物於40℃再攪拌2小時。將反應混合物冷卻後倒入冰水中，用2N鹽酸酸化並用乙酸乙酯提取。有機相用水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發，油狀暗橙色殘留物經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝2∶1洗脫)，得13.5g1′，1′-二氧化-對[(E，Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸乙酯，為黃色油(E/Z比率約1∶1)。
實施例2將13.5g1′，1′-二氧化-對[(E，2)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸乙酯溶於250ml乙酸中，用14.6g氫氧化鉀溶於100ml水的溶液處理，於50℃攪拌3小時後，將反應混合物倒入冰水中，用3N鹽酸酸化並用AcOEt提取。有機相用水洗滌，乾燥和蒸發。殘留物用乙酸乙酯/己烷重結晶，得10.2g相應酸的E/Z混合物。經製備HPLC(反相，己烷/THF＝9∶1+0.1%乙酸洗脫)，用AcOEt/己烷重結晶，得4.1g1′，1′-二氧化對[(E)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，為無色結晶，m.p.168-169℃，並得到5.2g1′，1′-二氧化-對[(Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，m.p.176-178℃。
Z化合物可以經在THF中用高壓汞燈照射被轉化成1∶1E/Z異構體混合物，經製備HPLC分離，從該混合物中可進一步得到純E化合物。
實施例3a)將13.6g6-乙醯基-7-(庚氧基)-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃溶於270mlTHF中，於-15℃向其中滴加164ml1M溴化乙烯基鎂的THF溶液。該混合物於室溫攪拌過夜，隨後將反應混合物倒入冰冷卻的飽和氯化銨溶液中，用EtOEt提取，用水洗滌，乾燥和蒸發。將得到的黃棕色油立即溶於270ml乙腈中，在攪拌下用16.3g氫溴酸三苯基膦分批處理。將反應混合物於50℃攪拌2.5小時後蒸發，將殘留物溶於500ml乙醇(80%)中，用己烷反覆提取。將醇溶液蒸發，殘留物溶於二氯甲烷中，硫酸鈉乾燥後將溶液再次蒸發，泡沫狀的殘留物用己烷攪拌數小時，將此期間形成的結晶性沉澱濾出，用己烷洗滌，於50℃高真空下乾燥，得26.6g溴化3-[(E)-(7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基)-2-丁烯基]三苯基鏻，m.p.88℃(分解)。
b)將25g從a)得到的鏻鹽溶於250mlTHF中，於-20℃滴加1.6M丁基鋰己烷液25ml，15分鐘後，將6.3g(E)-3-甲醯基-巴豆酸乙酯溶於30mlTHF的溶液滴加到紅棕色的反應混合物中，所得的混合物於室溫再攪拌45分鐘，然後倒入500ml甲醇/水混合物(6∶4)中，用己烷反覆提取，非水相用水洗滌三遍，乾燥並蒸發。將黃色油狀殘留物溶於500ml乙腈中，加入560mg三苯基膦後用28ml0.125%硝酸鈀(Ⅱ)乙腈溶液處理，將混合物加熱至50℃，5小時後蒸發，粗產物經矽膠短柱層析(己烷/1%AcOEt洗脫)，得13.7g由相應的(4Z，6Z)，(全E)和(6Z)化合物組成的黃色油狀混合物，經用Lobar成品柱(Merck)中壓層析(己烷/3%AcOEt洗脫)進一步分離，得6.6g(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為黃色油。
實施例4將500mg在實施例3中得到的(全-E)乙酯溶於20ml乙醇中，用560mg氫氧化鉀溶於10ml水的溶液處理，於50℃3小時後，將淨黃色溶液倒入冰水中，用冷的3N鹽酸酸化並用AcOEt提取。乾燥和蒸發後，粗產物用AcOEt/己烷重結晶，得150mg(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-辛三烯酸，為黃色結晶，m.p.158-160℃。
實施例5將在實施例3中得到的(全-E)乙酯於0℃以氯仿為溶劑用1當量間氯過苯甲酸氧化，得(全-E)-7-[7-庚氧基-1-氧代-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為黃色油，將該產物用與實施例4類似的方法水解轉化成(全-E)-7-[7-庚氧基-1-氧代-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，熔點195-197℃(AcOEt/己烷結晶)。
實施例6將按實施例3得到的(全-E)乙酯用2.2當量間氯過苯甲酸於0℃在氯仿中氧化，用己烷重結晶後得1′，1′-二氧化(全-E)-7-[7′-(庚氧基)-3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯，m.p.105-107℃。將該化合物用與實施例4類似的方法水解，用AcOEt/己烷重結晶後，得1′，1′-二氧化(全-E)-7-[7′-(庚氧基)-3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，m.p.140-141℃。
實施例7a)將10g間羥基苯甲醛溶於100mlDMF的溶液於0℃滴加到4g氫化鈉(50%礦物油分散體)懸浮於50mlDMF的懸浮液中，混合物於0℃再攪拌1小時後，向其中滴加11.1g二甲基硫代氨基甲醯氯溶於150mlDMF中的溶液。混合物於室溫攪拌過夜，倒入冰水中，用6N鹽酸酸化並用AcOEt提取。有機層經乾燥和蒸發，粗產物經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝3∶1洗脫)，得10.2g0-(3-甲醯基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，為淡黃色油。將該產物通氬氣在金屬浴中加熱至230℃8小時，經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1，然後1∶1洗脫)並用EtOEt於-78℃重結晶，得7.3gS-(3-甲醯基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，為金黃色結晶，m.p.76-77℃。
b)將13.2g溴化正庚基三苯基懸浮於200mlTHF中，於-10℃滴加1.6摩爾正丁基鋰的己烷溶液30ml，於0℃攪拌1小時後得淨紅色溶液，向其中滴加6gS-(3-甲醯基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶於100mlTHF中的溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，倒入甲醇/水混合物(6∶4)中並用己烷提取。非水相用水反覆洗滌，乾燥和蒸發，經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)後得6.5gS-(3-(1-辛烯基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯，為無色油(E/Z比率約1∶2)。將3g該產物溶於250ml冰乙酸中，加6g鉑/炭(5%)於80℃/10巴氫化。1小時後中斷氫化，濾除催化劑，將濾液蒸發。經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)後，得2.4gS-(3-辛基苯基)二甲基硫代氨甲酸酯，為無色油。
c)將0.4g氫化鋁鋰混懸於25mlTHF中，於0℃向其中滴加2.4gS-(3-辛基苯基)二甲基硫代氨基甲酸酯溶於30mlTHF中的溶液。混合物於0℃攪拌2小時後，向其中滴加12g3，3-二甲基烯丙基溴溶於10mlTHF的溶液，混合物於0℃再攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，用6N鹽酸酸化，用EtOEt提取，乾燥並蒸發。經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝4∶1洗脫)後，得2.3g3-辛基苯基(3-甲基-2-丁烯基)硫醚，為無色油。將該產物溶於100ml甲苯中，加2g對甲苯磺酸合，在脫水器上加熱回流20小時。將反應混合物冷卻後用碳酸氫鈉水溶液中和，用AcOEt提取。經矽膠柱層析(己烷/AcOEt＝9∶1洗脫)後，得2.1g7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃，為淡黃色油。
d)將0.6g乙醯氯溶於50ml二氯甲烷中，於0℃用1g氯化鋁分批處理，15分鐘後向其中滴加2.1g7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃溶於50ml二氯甲烷的溶液。混合物於0℃攪拌2小時，倒入冰水中，用二氯甲烷提取。粗產物經在Lobar成品柱(Merck)上層析純化(己烷/AcOEtl%洗脫)，得1.3g6-乙醯基-7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃，為淡黃色油。
e)將1.3g6-乙醯基-7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃溶於100ml氯仿中，於0℃向其中首次滴加1當量(0.74g)85%間氯過苯甲酸溶於50ml氯仿中的溶液，2小時後再滴加1當量間氯過苯甲酸。混合物於0℃攪拌過夜，倒入冰水/碳酸鈉中，用二氯甲烷提取。粗產物用AcOEt/己烷重結晶後，將1g1，1-二氧化-6-乙醯基-7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃，為無色結晶，m.p.77-78℃。
f)用與實施例1g)類似的方法，將0.95g1，1-二氧化-6-乙醯基-7-辛基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃與1.8g4-乙酯基苄基膦酸二乙酯反應，用氫化鈉在二甲亞碸中脫質子化後，粗產物經矽膠閃層析分離(己烷/AcOEt＝1∶1)，得1.3g4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯，為淡黃色油，E/Z比率約4∶9。用高壓汞燈在THF中照射該粗產物5小時，可以使該E/Z比率向有利於E異構體的方向移動(E/Z～1∶1)。將0.9gE/Z混合物用製備HPLC分離(二異丙基醚/己烷＝55∶45)得300mgE異構體和430mgZ異構體，為淡黃色油。
實施例8將300mg4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯溶於30ml乙醇中，加入330mg氫氧化鉀溶於10ml水的溶液。將混合物加熱至40℃，3小時後將澄清的反應混合物倒入冰水中，用3N鹽酸酸化，用AcOEt反應提取。粗產物用AcOEt/己烷重結晶後，得210mg(E)-4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.176-178℃。
實施例9將1.84g 1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙醇置於20ml乙腈中，用1.84g氫溴酸三苯基膦處理。將混合物加熱回流65小時。冷卻，真空蒸發。將殘留物溶於CH2Cl2，用Na2SO4乾燥並再次蒸發，在100ml EtOEt/子己烷(1∶1)中研製，最終得2.82g鏻鹽，為白色結晶，用來進行下步反應通氬氣條件下將該結晶溶於25ml無水THF中，於0℃滴加3.9ml1.55M正丁基鋰(己烷)使其去質子化。15分鐘後將814mg4-甲醯基苯甲酸乙酯加到該紅色的內鎓鹽溶液中。混合物於0℃反應1小時並於室溫反應1小時。用AcOEt提取，用水洗滌，乾燥，蒸發，矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝85/15)以及用己烷/AcOEt重結晶三次，最終得702mg(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚基-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.79-80℃。
用作原料的1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙醇可按下述方法製備a)將16.9g氯化甲氧基甲基三苯基鏻置於100ml無水THF中，於-5℃通氬氣條件下緩慢用30ml 1.55M正丁基鋰處理，15分鐘後，緩慢滴加8.26g 8-溴-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-5-酮溶於50ml THF的溶液。該混合物反應2小時後，將反應混合物在己烷和EtOH/水＝8/2中分配，將上層乾燥並真空蒸發。將得到的9.1g烯醇醚混合物粗品在通氬氣條件下在70ml THF中用70ml 35%HClO4水解。室溫下2小時後將混合物倒入冰中，用水洗滌，乾燥和蒸發。經矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝95/5)，得6.86g 8-溴-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-5-碳醯醛(carbaldehyde)，為無色油(據GC分析，純度為91.5%)。
b)在通氬氣條件下將a)中得到的6.86g醛置於70ml無水正丁醇中，用5.76g叔丁醇鉀處理。將混合物冷卻至約內溫15℃，緩慢滴加4.3ml碘甲烷。將該混合物進一步攪拌2小時後倒入冰中，用EtOEt提取，用水和NaCl溶液洗滌，乾燥和蒸發。經矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝96/4)後得3.24gα-甲基化醛，為無色油。
c)將該3.24g8-溴-5-甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-5-碳醯醛置於45ml二甘醇中，用1.38ml水合肼和3.23gKOH片處理。先將混合物加熱至100℃，1小時後加熱至180℃3小時。將混合物冷卻後倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，乾燥和真空蒸發。經矽膠閃層析(己烷)後，得2.58g8-溴-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英，為無色結晶，m.p.81-82℃。
d)在通氬氣條件下，將2.54g上述溴化物置於30ml無水THF中，於-78℃滴加6.3ml1.5M正丁基鋰，從而將該溴化物轉化成相應的鋰化合物。30分鐘後，於-78℃向其中加入2.9ml無水硝基苯。1小時後將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，乾燥和蒸發。經矽膠閃層析(己烷/AcOEt，95∶5)後，得1.08g5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-8-醇，為棕色油。
e)在通氬氣條件下將340mgNaH(約50%)置於10ml無水DMF中，於0℃向其中滴加1.08g5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-8-醇溶於10ml無水DMF的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，然後加入1.36g1-辛基溴，混合物於室溫反應2小時。將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，乾燥並蒸發。經矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝99/1)後，得1.60g5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英，為無色油。
f)通氬氣條件下將0.86ml AcCl和1.24g AlCl3置於17ml二氯甲烷中，於-20℃向共中滴加1.60g5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英溶於15ml二氯甲烷的溶液。15分鐘後將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用碳酸氫鹽和NaCl溶液洗滌，乾燥和蒸發。經矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝95/5)後，得1.97g1-(5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙酮，為無色油。
g)將1.93g1-(5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙酮置於40ml二氯甲烷中，於-25℃用3.81g間氯過苯甲酸(約85%)處理。混合物於0℃攪拌2.5小時，將混合物倒入冰中，用AcOEt提取，依次用焦亞硫酸鹽溶液、2NNaOH、水和NaCl溶液洗滌，乾燥並蒸發。經矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝8/2)後，得1.77g1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙酮，為無色油。
h)將1.77g 1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙酮溶於15ml EtOH中，並用1.68mg NaBH4處理。2小時後將混合物倒入冰中，用AcOEt提取，用水洗滌，乾燥並蒸發。因此得到1.84g 1-(1，1-二氧代-5，5-二甲基-8-辛氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙酮，為無色油，TLC檢查為音一成分。
實施例10用與實施例9類似的方法，製得(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.107.5-108.5℃;(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.92-98℃。
實施例11將193mg(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯置於2mlTHF/EtOH(1∶1)中並用0.37ml3NNaOH處理。混合物於室溫攪拌過夜，倒入冰中，用AcOEt提取，用少量水洗滌，乾燥，真空蒸發。用AcOEt重結晶後得152mg(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.153-154℃。
實施例12用與實施例11類似的方法，製得(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.157-158℃;和(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.168-169℃。
實施例13將3.58g1-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙醇置20ml乙腈中並用3.34g氫溴酸三苯基膦處理。將混合物加熱回流70小時，冷卻，真空蒸發。將殘留物溶於二氯甲烷中，用硫酸鈉乾燥並再次蒸發。經在200mlEtOEt/己烷(1∶1)中研製，最終得5.67g鏻鹽，為白色結晶。將該鏻鹽在通氬氣條件下溶於80ml無水THF中並於0℃通過滴加7.45ml1.55M正丁基鋰進行去質子化反應，15分鐘後，向其中加入1.60g4-甲醯基苯甲酸甲酯，混合物於室溫反應1小時。用AcOEt提取，用水洗滌，乾燥，蒸發，矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝80/20)以及經己烷/AcOEt兩次重結晶，最終得1.41g(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.85-86℃。
用作原料的1-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙醇製備如下a)相應的格利雅化合物在通氬氣條件下由3.00g8-溴-5，5-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英和340mg鎂薄片於30ml無水THF中製得，冷卻至-20℃後向其中加入220mg純CuI，隨後加入3.18ml1-碘辛烷。將混合物升溫至0℃，1.5小時後倒入冰/氯化銨溶液中。用EtOEt提取，用水和NaCl溶液洗滌，乾燥，蒸發及矽膠閃層析(己烷)，得2.56g5，5-二甲基-8-辛基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英，為無色油。
b)如實施例9f)，g)和h)項下所述，5，5-二甲基-8-辛基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英經乙醯化，氧化成碸以及最終用NaBH4還原，得1-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙醇。
實施例14用與實施例11類似的方法，製得(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.164-165℃。
實施例15a)在通氬氣條件下將用與實施例9f)類似的方法製得的2.20g1-(5，5-二甲基-8-己氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-乙酮置20ml無水THF中並於-20℃用9.9ml1M溴化乙烯基鎂溶液(THF)處理，待全部加完後(明顯放熱)，混合物反應1小時。然後，將混合物倒入冰/氯化銨中，用EtOEt提取，用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，蒸發及矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝95/5)後，得2.16g叔醇，為無色油。
b)將上述醇溶於15ml乙腈中並用2.45g氫溴酸三苯基膦處理。混合物於室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘留物溶於二氯甲烷中，乾燥，蒸發並溶於200mlEtOEt/己烷＝1/1中，得4.14g重排的鏻鹽，為粉色固體。
c)將4.14g該鏻鹽置20ml1，2-環氧丁烷中並用691mg(E)-3-甲醯基巴鹽酸乙酯處理。將混合物加熱回流1小時，冷卻，倒入冰中並用EtOEt提取，用水和飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，蒸發及矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝96/4)後，得2.58g三烯酯，將該產物主要異構化成全反式化合物的反應如下d)在通氬氣條件下將2.58g該三烯酯溶於25ml乙腈中並向其中加入37mg硝酸鈀(Ⅱ)、134gm三苯基膦和35微升三乙胺。混合物於50℃攪拌4小時，重新經矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝96/4)後，得2.33g幾乎純的異構體(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為淡黃色油，將該產物氧化成碸的反應如下e)將該酯置於75ml二氯甲烷中並於-20℃用2.4當量間氯過苯甲酸處理。將混合物升溫至0℃，反應由薄層層析跟蹤。2小時後將混合物倒入冰中，用AcOEt提取，依次用焦亞硫酸鈉溶液、2NNaOH和NaCl溶液洗滌，乾燥和蒸發。經矽膠中壓層析(己烷/AcOEt＝85/15)以及隨後用己烷/AcOEt重結晶，最終得760mg(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為無色結晶，熔點116-120℃(分解)。此外尚得到170mg過氧化的6，7-環氧衍生物。
實施例16
用與實施例15類似的方法，製得(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為淡黃色結晶，m.p.98-99℃。
實施例17將254mg(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯置於2mlEtOH/THF＝1/1中並用0.5ml3NNaOH處理。混合物攪拌過夜，倒入冰中，用濃鹽酸酸化，用AcOEt提取，少量水洗滌，乾燥和真空蒸發。用AcOEt/己烷重結晶，得139mg(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，為無色結晶，m.p.164-165℃。
實施例18用與實施例17類似的方法，製得(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，為淡黃色結晶，m.p.152-153℃。
實施例19用與實施例15類似的方法，製得(2E，4E，6E)-7-(5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，為無色結晶，m.p.88-89℃。
實施例20用與實施例17類似的方法，製得(2E，4E，6E)-7-(5，5)-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸為淡黃色結晶，m.p.104-105℃。
實施例21用與實施例9類似的方法，製得(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯並[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸甲酯，為白色結晶，m.p.95-96℃。
用作原料的6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫苯並[b]噻吩合成如下將17.08g3-溴苯硫酚置60ml丙酮中並於0℃用37.3g碳酸鉀粉處理。然後向其中緩慢滴加10.1ml溴乙酸乙酯，混合物反應1小時。隨後將混合物倒入冰中，用EtOEt提取，用水洗滌，硫酸鈉乾燥並蒸發。由此得到24.05g產物(GC＞98%)，對其處理如下相應的格利雅化合物由在通氬氣條件下5.46g鎂薄片和14.5mlMeI在150ml無水EtOEt中按標準方法製得，於-10℃向其中滴加22.8g上述製得的酯溶於70ml無水EtOEt的溶液。1小時後，將混合物倒入冰/氯化銨中，用EtOEt提取，用飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發。矽膠閃層析(己烷/AcOEt＝85/15)後，得11.94g叔醇，將其按如下方法環化通氬氣條件下將21.7g AlCl3置於80ml CS2中，於0℃攪拌下滴加11.94g上述製得的叔醇溶於10ml CS2的溶液。混合物加熱回流3小時，冷卻，小心倒入冰中，用己烷提取。有機相用水洗滌，硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。矽膠閃層析(己烷)後得9.54g混合物。據GC分析，該混合物含36.5%所需的6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-苯並[b]噻吩以及60%區域異構的(regioisomeri)4-溴化合物。將該混合物按實施例9 d)項下所述方法轉化成相應的酚後再進行分離。
實施例22
用與實施例11類似的方法，製得(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯並[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸，為白色結晶，m.p.151-152℃。
實施例A硬膠囊可按如下方法生產組分mg/膠囊1.含75%化合物Ⅰ的噴霧乾燥粉202.二辛基磺基琥珀酸鈉0.23.羧甲基纖維素鈉4.84.微晶纖維素86.05.滑石粉8.06.硬脂酸鎂1.0總計120將以活性成分、明膠和微晶纖維素為基礎且活性成分的平均粒度＜1μ(用自相關光譜法測定)的噴霧乾燥粉用羧甲基纖維素鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉水溶液潤溼並揉捏。將得到的麵團制粒乾燥和過篩，將得到的顆粒與微晶纖維素，滑石粉和硬脂酸鎂混合，該粉裝入0號膠囊。
實施例B片劑可按如下方法生產組分mg/片1.磨細的化合物Ⅰ份20
2.乳糖粉1003.白玉米澱粉604.聚乙烯吡咯酮K3085.白玉米澱粉1126.滑石粉167.硬脂酸鎂4總計320將磨細的活性成分與乳糖和玉米澱粉一次混合，用聚乙烯吡咯酮K30水溶液將該混合物潤溼並揉制，將得到的麵團制粒，乾燥並過篩。將該顆粒與剩餘的玉米澱粉，滑石粉和硬脂酸鎂混合併壓成適宜尺寸的片劑。
實施例C軟膠囊可按如下方法生產組分mg/膠囊1.化合物Ⅰ52.甘油三酯450總計455將10g化合物Ⅰ在惰性氣化及避光攪拌下溶於90g中鏈甘油三酯中。該溶液作為膠囊填充物質被加工成含5mg活性成分的軟膠囊。
實施例D
洗劑可按如下方法生產組分1.磨細的化合物Ⅰ1.0g2.聚羧乙烯9340.6g3.氫氧化鈉適量加到PH64.乙醇，94%50.0g5.軟化水加到100.0g避光條件下將活性成分摻進94%乙醇/水混合物中。攪拌聚羧乙烯934至膠凝完全。用氫氧化鈉調節PH值。
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其羧酸鹽，式Ⅰ化合物結構如下
式中X代表-S-、-SO-或-SO2-，R′代表C7-10烷基或C7-10烷氧基，R2代表下式殘基
R3代表羧基或低級-烷氧基羰基，以及n代表1、2或3。
2.按照權利要求1的化合物，其中Ri是庚基、庚氧基或辛氧基。
3.按照權利要求1或權利要求2的化合物，其中X＝SO2。
4.按照權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R3是羧基。
5.按照權利要求1-4的任何一項的化合物，其中R2是式(a)殘基。
6.(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(全-E)-7-[7-庚氧基-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-辛三烯酸，(全-E)-7-[7-庚氧基-1-氧代-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯並噻喃-6-基]-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，1′，1′-二氧化-(全-E)-7-[7′-(庚氧基)-3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-2′H-1-苯並噻喃-6′-基)-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(2E，4E，6E)-7-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸。
7.(2E，4E，6E)-7-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸，(2E，4E，6E)-7-(5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸乙酯，(2E，4E，6E)-7-(5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-8-辛基-1-苯並噻庚英-7-基)-3-甲基-辛-2，4，6-三烯酸。
8.按照權利要求1-4的化合物，其中R2是式(b)殘基;
9.1′，1′-二氧化-對[(E，Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基)丙烯基]苯甲酸乙酯，1′，1′-二氧化-對[(E)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，1′，1′-二氧化-對[(Z)-2-[3′，4′-二氫-4′，4′-二甲基-7′-(庚氧基)-2′H-1-苯並噻喃-6′-基]丙烯基]苯甲酸，(E)4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯，(Z)-4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸乙酯，(E)-4-[2-(4，4-二甲基-7-辛基-1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-1-苯並噻喃-6-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(8-庚氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(8-己氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(8-辛氧基-5，5-二甲基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸，(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(5，5-二甲基-8-辛基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-苯並噻庚英-7-基)-丙烯基]-苯甲酸。
10.(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯並[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸甲酯，(E)-4-[2-(6-庚氧基-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氫-苯並[b]噻吩-5-基)丙烯基]-苯甲酸。
11.權利要求1的式Ⅰ化合物或其羧酸鹽作為藥物的用途。
12.權利要求1化合物的生產方法，它包括式Ⅰ化合物可a)由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物或式Ⅳ化合物反應獲得，或b)由式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應獲得，得到的式Ⅰ化合物中R3是-COOR，如果需要，皂化該酯基-COOR並以如此得到的羧酸或鹽的形式分離;和/或將所得的X為-S-的式Ⅰ化合物氧化成X為-SO-或-SO2-的式Ⅰ化合物，式Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ化合物結構如下
式中R是低級烷基以及或者A是三苯基鏻乙基基團
或二烷氧膦基乙基基團
及B是甲醯基;或者A是乙醯基，B是三苯甲基鏻基團-CH2-P[Q]+3Y-或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2-PO(OR)2;以及Q是苯基;式Ⅴ和式Ⅵ化合物結構如下
式中或者A′是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2及B′是甲醯基;或者A′是甲醯基及B是三苯甲基鏻基團
或二烷氧基氧膦基甲基基團-CH2PO(OR)2;n，Q和R的定義同前。
13.含權利要求1中的式Ⅰ化合物或式羧酸鹽和常規藥用載體物質的藥用製劑。
14.權利要求1中的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的羧酸鹽在生產用於治療自身免疾病或具有很強的免疫成分的疾病，尤其是牛皮癬的藥用製劑方面的用途。
全文摘要
式Ⅰ化合物及其羧酸鹽可用作藥物，例如治療自身免疫疾病和具有很強的免疫成分的疾病，例如牛皮癬。式I化合物的結構式中X代表-S-，-SO-或-SO
文檔編號C07D337/08GK1080922SQ9310535
公開日1994年1月19日 申請日期1993年5月7日 優先權日1992年5月7日
發明者M·克勞斯, P·莫爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司