阿吡莫德組合物及其使用方法與流程

2023-12-02 18:43:46 2

本發明涉及包含阿吡莫德(apilimod)的組合物及其使用方法。發明背景阿吡莫德，也稱為STA-5326，以下稱為「阿吡莫德」，被認為是一種強效的IL-12與IL-23的轉錄抑制劑。參見例如Wada等人Blood109(2007):1156-1164。IL-12和IL-23是通常由免疫細胞如B細胞和巨噬細胞響應抗原刺激而產生的炎性細胞因子。自身免疫性疾病和以慢性炎症為特徵的其它疾病部分由不適當地產生這些細胞因子來表徵。在免疫細胞中，通過阿吡莫德選擇性抑制IL-12/IL-23轉錄近來顯示受到阿吡莫德向磷脂醯肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)的直接結合的介導。參見例如Cai等人ChemistryandBiol.20(2013):912-921。PIKfyve在Toll樣受體發信號中起作用，這在先天免疫中是重要的。基於其作為免疫調節劑和IL-12/IL-23的特異性抑制劑的活性，已經提出阿吡莫德可用於治療自身免疫性和炎性的疾病與失調。參見例如US6,858,606和6,660,733(描述了一類嘧啶化合物，包括阿吡莫德，據稱可用於治療以IL-12或IL-23過度產生為特徵的疾病和失調，如類風溼性關節炎、膿毒症、克羅恩病、多發性硬化症、銀屑病或胰島素依賴型糖尿病)。類似地，基於其抑制c-Rel或IL-12/23的活性，有人建議阿吡莫德可用於治療某些癌症，特別是在其中這些細胞因子據信在促進異常的細胞增殖方面起作用的癌症中。參見例如WO2006/128129和Baird等人,FrontiersinOncology3:1(分別為2013)。三種阿吡莫德臨床試驗各自專注於其在自身免疫性和炎性疾病中的潛在功效。在患有銀屑病、類風溼性關節炎和克羅恩病的患者中進行該試驗。在患有銀屑病的患者中的開放標籤臨床研究的結論是，口服阿吡莫德顯示了支持抑制IL-12/IL-23合成的免疫調節活性，用於治療TH1-和TH17-介導的炎性疾病。Wada等人,PLosOne7:e35069(2012年4月)。但是在類風溼性關節炎和克羅恩病中的對照試驗的結果不支持阿吡莫德對IL-12/IL-23的抑制轉化為這些適應證任一的臨床改善的概念。在患有類風溼性關節炎的患者中的隨機雙盲安慰劑對照的阿吡莫德II期臨床試驗中，阿吡莫德未能改變滑膜的IL-12與IL-23表達。Krauz等人,Arthritis&Rheumatism64:1750-1755(2012)。作者得出結論「結果不支持阿吡莫德對IL-12/IL-23的抑制能夠在RA中誘導強有力的臨床改善的概念」。類似地，用於治療活動性(active)克羅恩病的阿吡莫德的隨機雙盲安慰劑對照試驗得出以下結論：儘管耐受性良好，阿吡莫德未表現出超越安慰劑的功效。Sands等人InflammBowelDis.2010Jul；16(7):1209-18。雷帕黴素哺乳動物靶蛋白(mTOR)通路是重要的細胞信號通路，其參與多種生理功能，包括細胞生長、細胞增殖、代謝、蛋白質合成和自體吞噬(LaPlante等人Cell2012,(149(2),第274-293頁)。mTOR是集成了發送胺基酸、應激、氧、能量和生長因子的水平信號的胞內與胞外信號並調節對這些環境信號的細胞響應的激酶。mTOR調節異常(deregulation)已經牽涉了多種失調和疾病，包括癌症、肥胖、糖尿病和神經退行性變。已經探索了mTOR通路的某些組分作為用於治療一些此類疾病的藥物靶標。但是，療效是有限的，例如在一些癌症的治療中，並且一些mTOR抑制劑已經顯示對代謝具有不利影響。該結節性硬化症複合腫瘤抑制基因TSC1與TSC2是mTOR的負調節物。發明概述本發明部分基於令人驚訝的發現：阿吡莫德在TSC裸細胞中是高度細胞毒性劑。在這些細胞中，mTOR通路是組成性活性的。該mTOR通路在多種癌症中被激活，並且在進一步篩選超過100種癌細胞系時，阿吡莫德在來自不同癌症的細胞系中顯示出抗增殖活性。在阿吡莫德敏感性癌細胞系中，B細胞淋巴瘤是最為敏感的。但是，預料不到的是，B細胞淋巴瘤對阿吡莫德的差異敏感性與這些細胞中的c-Rel表達、IL-12表達或IL-23表達不相關。這是令人驚訝的，因為較早期的工作已提出阿吡莫德將可用於對抗其中c-Rel和/或IL-12/23表達在促進異常細胞增殖方面至關重要的癌症。相反，本發明人證明，阿吡莫德在癌細胞中的細胞毒活性是由於胞內運輸的抑制和細胞凋亡方面的相應提高。根據阿吡莫德的免疫調節活性(經由其抑制IL-12/23產生)無法預測這種活性。此外，篩選超過450種激酶將PIKfyve確定為人類癌細胞系中唯一的阿吡莫德高親和力結合靶(Kd＝75pM)。本發明提供了用於阿吡莫德的治療用途的新方法，尤其是治療癌症，且特別是治療B細胞淋巴瘤，且尤其是對標準化療方案耐受或頑固的那些。在一方面，本發明提供了在需要其的受試者中治療癌症的方法，該方法包括向該受試者施用治療有效量的本發明的阿吡莫德組合物，所述組合物包含阿吡莫德，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物、多晶型物、前藥、類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述阿吡莫德組合物包含阿吡莫德游離鹼或二甲磺酸阿吡莫德。在一個實施方案中，所述方法進一步包括向受試者施用至少一種附加活性劑。所述至少一種附加活性劑可以是治療劑或非治療劑。所述至少一種附加活性劑可以與該阿吡莫德組合物一起在單一劑型中施用，或與該阿吡莫德組合物在分開的劑型中施用。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑選自烷基化劑、插入劑、微管蛋白結合劑、皮質類固醇及其組合。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑是選自依魯替尼(ibrutinib)、利妥昔單抗、多柔比星、潑尼松龍、長春新鹼、萬珂和依維莫司及其組合的治療劑。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑是選自環磷醯胺、羥基柔紅黴素(也稱為多柔比星或AdriamycinTM)、長春新鹼(也稱為OncovinTM)、潑尼松、潑尼松龍及其組合的治療劑。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑是選擇以改善阿吡莫德組合物的一種或更多種副作用的非治療劑。在一個實施方案中，所述非治療劑選自昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊。在一個實施方案中，所述非治療劑選自吲哚洛爾和利培酮。在一個實施方案中，該阿吡莫德組合物的劑型是口服劑型。在另一實施方案中，該阿吡莫德組合物的劑型適於靜脈內施用。在一個實施方案中，當該劑型適於靜脈內施用時，通過單次注射或通過滴灌袋(dripbag)進行施用。在一個實施方案中，所述受試者是人類癌症患者。在一個實施方案中，需要用本發明的阿吡莫德組合物治療的人類癌症患者是其癌症對標準化療方案頑固的患者。在一個實施方案中，需要用阿吡莫德組合物治療的人類癌症患者是其癌症在用標準化療方案治療後已經復發的患者。在一個實施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一個實施方案中，所述癌症是B細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，所述B細胞淋巴瘤是非霍奇金B細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，所述非霍奇金B細胞淋巴瘤選自瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、縱隔B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。在一個實施方案中，所述非霍奇金B細胞淋巴瘤是DLBCL。在一個實施方案中，所述DLBCL是GCB亞型。在一個實施方案中，所述標準化療方案包含一種或更多種選自依魯替尼、利妥昔單抗、多柔比星、潑尼松龍、長春新鹼、萬珂、環磷醯胺、地塞米松和依維莫司的治療劑。在一個實施方案中，所述標準化療方案選自CHOP(環磷醯胺、羥基柔紅黴素、OncovinTM(長春新鹼)和潑尼松或潑尼松龍)、COOP(環磷醯胺、硫酸長春新鹼、鹽酸甲基苄肼、潑尼松)、CVP(環磷醯胺、硫酸長春新鹼、潑尼松)、EPOCH(依託泊苷、潑尼松、硫酸長春新鹼、環磷醯胺、鹽酸多柔比星)、Hyper-CVAD(環磷醯胺、硫酸長春新鹼、鹽酸多柔比星、地塞米松)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)、R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、硫酸長春新鹼、鹽酸甲基苄肼、潑尼松)和R-CVP(利妥昔單抗、環磷醯胺、硫酸長春新鹼、潑尼松)。在一個實施方案中，所述方法是使用包含阿吡莫德組合物與用於治療淋巴瘤的化療方案的聯合療法治療淋巴瘤的方法。在一個實施方案中，所述化療方案是CHOP方案。在另一實施方案中，該化療方案選自COOP、CVP、EPOCH、Hyper-CVAD、ICE、R-CHOP和R-CVP。在一些實施方案中，在本文中提供阿吡莫德組合物，所述組合物可用於治療與TSC缺乏和/或mTOR激活相關的癌症。在一些實施方案中，在本文中提供了使用阿吡莫德組合物治療TSC1-或TSC2-缺乏型癌症的方法。在一些實施方案中，提供了使用阿吡莫德組合物治療mTOR相關癌症的方法。在一些實施方案中，mTOR相關癌症與缺失、功能丟失突變、低表達或其它TSC1或TSC2缺乏相關。在一些實施方案中，mTOR相關癌症與導致癌症細胞中mTOR通路活性的激活(例如組成性激活)的功能獲得突變相關。在一些實施方案中，在本文中提供了進一步包括根據受試者的TSC1、TSC2和/或mTOR狀態來確定患有癌症的受試者是否是用阿吡莫德組合物進行治療的候選者的方法。例如，在一些實施方案中，具有TSC1或TSC2缺乏(例如在TSC1或TSC2中的失活性突變)或組成性活性的mTOR信號的受試者是用阿吡莫德組合物進行治療的候選者。附圖簡述圖1：TSC2缺陷細胞對阿吡莫德高度敏感(IC50＝20nM)。圖2A：癌細胞系對阿吡莫德的敏感性(具有小於500nM的IC50的細胞系的百分比)。圖2B：NHL細胞系對阿吡莫德特別敏感(具有小於500nM的IC50的細胞系的百分比)。圖2C：阿吡莫德的細胞毒活性對癌細胞是選擇性的，超出正常細胞。正常的肺成纖維細胞在高達10微摩爾的濃度下對阿吡莫德誘導的細胞毒性不敏感。圖3：瀰漫性大B細胞淋巴瘤，SUDHL-4，表現出50nM的IC50。圖4：阿吡莫德在NHL細胞中的細胞毒活性是提高的細胞凋亡的結果。在向培養基中添加阿吡莫德後48小時在阿吡莫德處理的瀰漫性大B細胞淋巴瘤細胞中的細胞凋亡(半胱天冬酶(Caspase)-3/7，中間的條)和壞死(雙-AAF-R110，右側的條)標記；左側的條顯示存活率標記(GF-AFC)。圖5：阿吡莫德以劑量依賴性方式誘導自體吞噬。圖6：在0.1μM濃度下在優化的捕獲條件下應用CT-689的顯著捕獲命中(capturedhits)的火山圖。圖7：阿吡莫德以高親和力結合到PIKfyve上(Kd＝75pM)。圖8：在阿吡莫德敏感(系#1-13)和不敏感(系#14-22)的B細胞淋巴瘤系中的RELCCLE表達。圖9：在阿吡莫德敏感(#1-23系)和不敏感(#24-75系)的癌細胞系中的IL12ACCLE表達。圖10：在阿吡莫德敏感(#1-23系)和不敏感(#24-75系)的癌細胞系中的IL12BCCLE表達。圖11：在阿吡莫德敏感(#1-23系)和不敏感(#24-75系)的癌細胞系中的IL12RB1CCLE表達。圖12：在阿吡莫德敏感(#1-23系)和不敏感(#24-75系)的癌細胞系中的IL12RB2CCLE表達。圖13：在阿吡莫德敏感(#1-23系)和不敏感(#24-75系)的癌細胞系中的IL23RCCLE表達。圖14：在阿吡莫德敏感(#1-23系)和不敏感(#24-75系)的癌細胞系中的IL23ACCLE表達。圖15：在非霍奇金B細胞淋巴瘤中，IL-23A表達並不是敏感性的統計學顯著預測指標。顯示的是阿吡莫德敏感(底部，深色)和不敏感(頂部，淺色)的NHB細胞系。圖16：阿吡莫德抑制SU-DHL-6DLBCL異種移植腫瘤的生長；頂部的線顯示了媒介物鹽水(菱形，淺灰色實線)QD×5，2天停藥，QD×5i.v.；0.5％甲基纖維素(三角形，深灰色實線)QD×5，2天停藥，QD×5p.o.；二甲磺酸阿吡莫德(正方形，虛線)67.5毫克/千克(47毫克/千克游離鹼)QD×5i.v.，2天停藥，QD×5；阿吡莫德游離鹼(正方形，淺灰色實線)150毫克/千克QD×5，2天停藥，QD×5p.o；阿吡莫德游離鹼(叉，實線)75毫克/千克BID×5，2天停藥，BID×5p.o.。圖17：阿吡莫德結合依魯替尼對DLBCL腫瘤在體內的抗腫瘤活性；頂部的線顯示媒介物(菱形，淺灰色實線)QD×5，2天停藥，QD×5p.o.+i.v.；依魯替尼(三角形，深灰色實線)10毫克/千克QDx12i.v.；阿吡莫德游離鹼(正方形，虛線)75毫克/千克QD×5，2天停藥，QD×5p.o.；依魯替尼(叉，深色實線)20毫克/千克QD×12i.v.；阿吡莫德游離鹼75毫克/千克QD×5，2天停藥，QD×5p.o.+依魯替尼10毫克/千克QD×12i.v.(正方形，淺灰色實線)；阿吡莫德游離鹼75毫克/千克QD×5，2天停藥，QD×5p.o.+依魯替尼10毫克/千克QD×12i.v.(圓形，中灰色實線)。圖18：在含有和不含有阿吡莫德(10nM)的情況下用93種藥物的人工組織圖書館(manuallycuratedlibrary)篩選SU-DHL-4細胞確定了依魯替尼作為與阿吡莫德結合時發揮協同活性的藥物。圖19：阿吡莫德誘導代表性癌細胞系的液泡化。左側：未處理的細胞。右側：用500nM阿吡莫德處理24小時的活細胞。發明詳述本發明提供涉及在需要此類治療的受試者，優選人類受試者中使用阿吡莫德治療癌症的組合物和方法。本發明通常涉及阿吡莫德的新用途，其基於令人驚訝的發現：阿吡莫德針對淋巴和非淋巴來源的一系列癌細胞的細胞毒活性(並非明確涉及阿吡莫德的已知免疫調節和IL-12/23抑制活性或可由所述已知活性預測的活性)。此外，基於使用阿吡莫德和至少一種附加治療劑的聯合療法，本發明向癌症治療提供了新的治療方法。本文中描述的聯合療法利用了阿吡莫德的獨特的細胞毒活性，所述細胞毒活性在與其它治療劑(包括例如抗癌劑)結合時顯示提供協同效應。本文中所用的術語「阿吡莫德組合物」可以指包含阿吡莫德本身(游離鹼)的組合物，或可以如下所述涵蓋阿吡莫德的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物、多晶型物、前藥、類似物或衍生物。阿吡莫德的結構顯示在式I中：阿吡莫德的化學名稱是2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶(IUPAC名稱：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亞苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉)，並且CAS編號為541550-19-0。阿吡莫德可以例如根據美國專利號7,923,557和7,863,270以及WO2006/128129中描述的方法來製備。本文中所用的術語「藥學上可接受的鹽」是由例如酸和阿吡莫德組合物的鹼性基團形成的鹽。說明性的鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、glucaronate、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(例如1,1』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在優選實施方案中，阿吡莫德的鹽包含甲磺酸鹽。術語「藥學上可接受的鹽」還指的是由具有酸性官能團，如羧酸官能團的阿吡莫德組合物與藥學上可接受的無機或有機鹼製備的鹽。術語「藥學上可接受的鹽」還指的是由具有鹼性官能團，如氨基官能團的阿吡莫德組合物與藥學上可接受的無機或有機酸製備的鹽。本文中所述的化合物的鹽可以由母體化合物通過常規化學方法來合成，如PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HemrichStalil(編者),CamilleG.Wermuth(編者),ISBN:3-90639-026-8,2002年8月中描述的方法。通常，此類鹽可以通過使母體化合物與適當的酸在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中反應來製備。本文中所述的化合物的一種鹽形式可以通過本領域技術人員熟知的方法轉化成游離鹼和任選轉化成另一種鹽形式。例如，可以通過使鹽溶液通過含有胺固定相的柱(例如Strata-NH2柱)來形成該游離鹼。或者，該鹽的水溶液可以用碳酸氫鈉處理以分解該鹽並沉澱出該游離鹼。該游離鹼可以隨後使用常規方法與另一種酸混合。本文中所用的術語「多晶型物」指的是本發明的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶)或其絡合物的固體結晶形式。相同化合物的不同多晶型物可以展現出不同的物理、化學和/或光譜性質。不同的物理性質包括但不限於穩定性(例如，對熱或光)、可壓縮性和密度(在製劑和產品製造中是重要的)，以及溶解速率(這可以影響生物利用度)。穩定性方面的差異可能來自於化學反應性(例如不同的氧化，使得劑型在由一種多晶型物組成時比由另一種多晶型物組成時更快速地變色)或機械特性(例如，由於動力學有利的多晶型物轉化成熱力學更穩定的多晶型物，片劑在儲存時破裂)或二者(例如，一種多晶型物的片劑更容易在高溼度下破碎)的變化。多晶型物的不同物理性質可影響它們的加工。例如，一種多晶型物與另一種多晶型物相比可能更可能形成溶劑化物或可能更難以過濾或洗滌至不含雜質，歸因於例如其粒子的形狀或尺寸分布。本文中所用的術語「水合物」指的是本發明的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶)或其鹽，其進一步包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的水。本文中所用的術語「包合物」指的是晶格形式的本發明的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶)或其鹽，所述晶格包含具有捕獲在其中的客體分子(例如溶劑或水)的空間(例如，通道)。本文中所用的術語「前藥」指的是本文中所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶)的衍生物，其可以在生物條件(體外或體內)下水解、氧化或以其它方式反應以提供本發明的化合物。前藥可以僅在生物條件下在此類反應時變為活性，或它們可以以其未反應形式具有活性。在本發明中設想的前藥的實例包括但不限於本文中所述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶)的類似物或衍生物，其包含可生物水解部分，如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲和可生物水解的磷酸酯類似物。前藥的其它實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本文中公開的任一化學式的化合物的衍生物。通常可以使用熟知方法，如由Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery(1995),172-178,949-982(ManfredE.Wolff編著,第5版)描述的那些方法製備前藥。本文中所用的術語「溶劑化物」或「藥學上可接受的溶劑化物」是一個或更多個溶劑分子締合到本文中公開的化合物之一(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶)上所形成的溶劑化物。術語溶劑化物包括水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。本文中所用的術語「類似物」指的是結構上類似於另一種但是在組成上略微不同的化合物(如一個原子被不同元素的原子替代，或存在特定官能團，或一個官能團被另一個官能團替代)。由此，類似物是在功能和外觀方面而非在結構或來源方面類似於參照化合物或可與之相比的化合物。本文中所用的術語「衍生物」指的是具有共同的核心結構並被本文中所述的各種基團取代的化合物。治療方法本發明提供了通過向受試者施用治療有效量的本發明的阿吡莫德組合物，從而在需要其的受試者中治療癌症的方法，所述組合物包含阿吡莫德，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、水合物、多晶型物、前藥、類似物或衍生物。在一個實施方案中，所述阿吡莫德組合物包含阿吡莫德游離鹼或二甲磺酸阿吡莫德。本發明進一步提供了阿吡莫德組合物用於製備可用於治療癌症的藥物的用途。在一個實施方案中，所述癌症是腦癌、膠質瘤、肉瘤、乳腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、闌尾癌、泌尿生殖系統癌、腎細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、陰莖癌、宮頸癌、卵巢癌、希-林病(vonHippelLindaudisease)、頭頸部癌、胃腸癌、肝細胞癌、膽囊癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、神經內分泌腫瘤、甲狀腺腫瘤、垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、惡性血液腫瘤或白血病。在一個實施方案中，所述癌症是淋巴瘤。在一個實施方案中，所述淋巴瘤是B細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，所述B細胞淋巴瘤選自霍奇金B細胞淋巴瘤和非霍奇金B細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，所述B細胞淋巴瘤是選自DLBCL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(MZL)或黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴細胞性淋巴瘤(與慢性淋巴細胞性白血病重疊)和套細胞淋巴瘤的非霍奇金B細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，所述B細胞淋巴瘤是選自伯基特淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤(其可以表現為瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(macroglobulinemia))、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、富於T細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性皮膚瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腿型(原發性皮膚DLBCL，腿型)、老年人的EBV陽性瀰漫性大B細胞淋巴瘤、與炎症相關的瀰漫性大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、ALK陽性大B細胞淋巴瘤和漿母細胞性淋巴瘤的非霍奇金B細胞淋巴瘤。聯合療法本發明還提供了包含聯合療法的方法。本文中所用的「聯合療法」或「綜合療法」包括施用治療有效量的阿吡莫德組合物與至少一種附加活性劑，作為意在由阿吡莫德組合物與附加活性劑的共同作用提供有益效果的特定治療方案的部分。「聯合療法」並非意在涵蓋施用兩種或更多種作為單獨的單一治療方案的部分的治療化合物，所述單一治療方案附帶和任意地導致並未設想或預測的有益效果。在一個實施方案中，所述方法是使用包含阿吡莫德組合物和用於治療癌症的化療方案的聯合療法來治療癌症的方法。在一個實施方案中，所述化療方案是CHOP方案。CHOP指的是通常用於治療非霍奇金淋巴瘤的方案，由以下活性劑組成：環磷醯胺((C)yclophosphamide)，一種通過與DNA結合併導致形成交聯來破壞DNA的烷基化劑；羥基柔紅黴素((H)ydroxydaunorubicin，也稱為多柔比星或阿黴素)，一種通過其本身在DNA鹼基之間插入來破壞DNA的插入劑；長春新鹼((O)ncovin,vincristine)，其通過與微管蛋白結合來防止細胞複製；和潑尼松((P)rednisone)或潑尼松龍((P)rednisolone)，其是皮質類固醇。在另一實施方案中，該化療方案選自COOP(環磷醯胺、硫酸長春新鹼、鹽酸甲基苄肼、潑尼松)、CVP(環磷醯胺、硫酸長春新鹼、潑尼松)、EPOCH(依託泊苷、潑尼松、硫酸長春新鹼、環磷醯胺、鹽酸多柔比星)、Hyper-CVAD(環磷醯胺、硫酸長春新鹼、鹽酸多柔比星、地塞米松)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷)、R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、硫酸長春新鹼、鹽酸甲基苄肼、潑尼松)和R-CVP(利妥昔單抗、環磷醯胺、硫酸長春新鹼、潑尼松)。所述至少一種附加活性劑可以是治療劑，例如抗癌劑或癌症化療劑，或非治療劑及其組合。對於治療劑，該組合的有益效果包括但不限於治療活性化合物的組合所產生的藥代動力學或藥效動力學共同作用。對於非治療劑，該組合的有益效果可以涉及減輕與組合中的治療活性劑相關的毒性、副作用或不良事件。在一個實施方案中，所述至少一種附加劑是緩解阿吡莫德組合物的一種或更多種副作用的非治療劑，所述一種或更多種副作用選自噁心、嘔吐、頭痛、頭暈(dizziness)、眩暈(lightheadedness)、嗜睡和壓力中的任意一種。在該實施方案的一個方面，該非治療劑是血清素受體(也稱為5-羥色胺受體或5-HT受體)的拮抗劑。在一方面，所述非治療劑是5-HT3或5-HT1a受體的拮抗劑。在一方面，所述非治療劑選自昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊。在另一方面，所述非治療劑選自吲哚洛爾和利培酮。在一個實施方案中，所述至少一種附加劑是治療劑。在一個實施方案中，所述治療劑是抗癌劑。在一個實施方案中，所述抗癌劑是依魯替尼。在一個實施方案中，阿吡莫德組合物與依魯替尼一起在單一劑型中或在分開的劑型中施用。在一個實施方案中，所述劑型是口服劑型。在另一實施方案中，所述劑型適於靜脈內施用。在一個實施方案中，所述抗癌劑是批准用於治療淋巴瘤的藥物。此類藥物的非限制性實例包括abitrexate(甲氨蝶呤)、adcetris(brentuximabvedotin)、ambochlorin(苯丁酸氮芥)、amboclorin(chloramucil)、arranon(奈拉濱)、becenum(卡莫司汀)、beleodaq(貝利司他)、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、bexxar(託西莫單抗和碘[131I]託西莫單抗)、BiCNU(卡莫司汀)、blenoxane(博來黴素)、博來黴素、硼替佐米、brentuximabvedotin、carmubris(卡莫司汀)、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、clafen(環磷醯胺)、環磷醯胺、cytoxan(環磷醯胺)、地尼白介素-毒素連接物、DepoCyt(阿糖胞苷脂質體)、鹽酸多柔比星、folex(甲氨蝶呤)、folotyn(普拉曲沙)、替伊莫單抗、依魯替尼、艾代拉裡斯(idelalisib)、imbruvica(依魯替尼)、甘樂能(重組幹擾素α-2b)、istodax(羅米地辛)、來那度胺、瘤可寧(苯丁酸氮芥)、linfolizin(苯丁酸氮芥)、阿糖胞苷脂質體、鹽酸氮芥、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、mexate(甲氨蝶呤)、mexate–AQ(甲氨蝶呤)、mozobil(普樂沙福)、mustargen(鹽酸氮芥)、奈拉濱、neosar(環磷醯胺)、昂他克(地尼白介素-毒素連接物)、普樂沙福、普拉曲沙、潑尼松、重組幹擾素α-2b、revlimid(來那度胺)、美羅華(利妥昔單抗)、利妥昔單抗、羅米地辛、託西莫單抗和碘[131I]託西莫單抗、treanda(鹽酸苯達莫司汀)、velban(硫酸長春鹼)、萬珂(硼替佐米)、velsar(硫酸長春鹼)、硫酸長春鹼、vincasarPFS(硫酸長春新鹼)、硫酸長春新鹼、伏立諾他、zevalin(替伊莫單抗)、zolinza(伏立諾他)和zydelig(艾代拉裡斯)。在一個實施方案中，所述抗癌劑選自EZH2的抑制劑，例如EPZ-6438。在一個實施方案中，所述抗癌劑選自紫杉酚、長春新鹼、多柔比星、坦羅莫司、卡鉑、奧法木單抗、利妥昔單抗及其組合。在一個實施方案中，所述至少一種附加劑是B細胞受體通路抑制劑。在一些實施方案中，所述B細胞受體通路抑制劑是CD79A抑制劑、CD79B抑制劑、CD19抑制劑、Lyn抑制劑、Syk抑制劑、PI3K抑制劑、Blnk抑制劑、PLCy抑制劑、PKCP抑制劑或其組合。在一些實施方案中，所述至少一種附加劑是抗體、B細胞受體信號抑制劑、PI3K抑制劑、IAP抑制劑、mTO抑制劑、放射免疫治療劑、DNA損傷劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、Hedgehog抑制劑、Hsp90抑制劑、端粒末端轉移酶抑制劑、Jakl/2抑制劑、蛋白酶抑制劑、PKC抑制劑、PARP抑制劑或其組合。在一個實施方案中，所述至少一種附加劑選自苯丁酸氮芥、異環磷醯胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、來那度胺、坦羅莫司、依維莫司、氟達拉濱、fostamatinib、紫杉醇、多西他賽、奧法木單抗、利妥昔單抗、地塞米松、潑尼松、CAL-101、替伊莫單抗、託西莫單抗、硼替佐米、噴司他丁、內皮抑素或其組合。在一個實施方案中，所述至少一種附加劑是單克隆抗體，諸如，例如阿侖珠單抗、貝伐珠單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、依決可單抗、吉姆單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、依庫珠單抗、依法珠單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、阿達木單抗、阿非莫單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗、巴利昔單抗、卡那奴單抗、達克珠單抗、美泊利單抗、託珠單抗、優特克單抗、替伊莫單抗、託西莫單抗、阿巴伏單抗、阿德木單抗、阿侖珠單抗、抗CD30單克隆抗體Xmab2513、抗MET單克隆抗體MetMab、阿泊珠單抗、apomab、阿西莫單抗、巴利昔單抗、雙特異性抗體2B1、蘭妥莫單抗、brentuximabvedotin、卡羅單抗噴地肽、西妥木單抗、claudiximab、可那木單抗、達西珠單抗、地舒單抗、依庫珠單抗、依帕珠單抗、厄馬索單抗、達珠單抗、芬妥木單抗(figitumumab)、夫蘇木單抗(fresolimumab)、加利昔單抗、ganitumab、吉妥珠單抗奧佐米星、glembatumumab、替伊莫單抗、依珠單抗奧佐米星、伊匹木單抗、來沙木單抗、林妥珠單抗、林妥珠單抗、魯卡木單抗、馬帕木單抗、馬妥珠單抗、米拉珠單抗、單克隆抗體CC49、奈昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗、奧法木單抗、奧戈伏單抗、帕妥珠單抗、ramacurimab、雷珠單抗、希普利珠單抗、sonepcizumab、他尼珠單抗、託西莫單抗、曲妥珠單抗、曲美木單抗(tremelimumab)、西莫白介素單抗、維妥珠單抗、維西珠單抗、伏洛昔單抗和扎魯木單抗。在聯合療法的情況下，阿吡莫德組合物的施用可以與一種或更多種附加活性劑的施用同時或相繼進行。在另一實施方案中，聯合療法的不同組分的施用可以以不同的頻率進行。所述一種或更多種附加劑可以在施用本發明的化合物之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同時或之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之後)施用。所述一種或更多種附加活性劑可以配製用於與阿吡莫德組合物一起在單一劑型中共同施用，如本文中更詳細地描述的那樣。所述一種或更多種附加活性劑可以與包含本發明的化合物的劑型分開施用。當該附加活性劑與阿吡莫德組合物分開施用時，其可以通過與阿吡莫德組合物相同或不同的途徑給藥。優選地，與一種或更多種附加劑結合施用阿吡莫德組合物在受治療的受試者中提供協同響應。在這方面，術語「協同」指的是該組合的功效比任一單獨的單一療法的累加效應更有效。與該組合中至少一種藥劑在該組合之外的其劑量和/或頻率相比，根據本發明的聯合療法的協同效應可以允許使用更低的劑量和/或更低頻率地施用所述藥劑。該組合的附加有益效果可能表現為避免或減少與使用該組合中單獨的任一療法(也稱為單一療法)相關的不良或不想要的副作用。「聯合療法」還包括與非藥物療法(例如手術或放射治療)進一步結合施用本發明的化合物。當該聯合療法進一步包括非藥物治療時，所述非藥物治療可以在任何合適的時間進行，只要實現來自該治療性化合物與非藥物治療的組合的共同作用的有益效果。例如，在適當的情況下，當從施用治療性化合物中暫時(可能數天或甚至數周)移除非藥物治療時，仍實現該有益效果。該非藥物治療可以選自化療、放射療法、激素療法、抗雌激素療法、基因療法和手術。例如，非藥物療法是除去卵巢(例如，為了降低身體中雌激素的水平)、胸腔穿刺術(例如，從胸部移除流體)、穿刺術(例如，從腹腔移除流體)、手術切除或收縮血管肌脂瘤、肺移植(並任選採用抗生素以防止移植造成的感染)、或氧療法(例如，通過包含兩個放置在兩個鼻孔中的小塑料管或叉管的鼻插管，通過貼合在鼻子與嘴上的面罩，或通過經頸部前部插入氣管的小管，也稱為經氣管氧療法)。本發明還提供了通過向需要其的受試者施用治療有效量的本發明的阿吡莫德組合物在該受試者中治療mTOR相關的疾病、失調和病症的方法。此類疾病和失調包括例如其中mTOR調節異常的癌症。mTOR調節異常已經牽涉到所有癌症的70％。參見例如Menon等人Oncogene27(2009):S43-S51。具有mTOR調節異常的組分的具體癌症包括腦腫瘤如膠質瘤(例如，多形性成膠質細胞瘤)、肉瘤、乳腺癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、間皮瘤、闌尾癌、泌尿生殖系統癌(例如，腎細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、陰莖癌、宮頸癌、卵巢癌、希-林病)、頭頸部癌、胃腸道腫瘤(例如，肝細胞癌、膽囊癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌或胰腺癌)、神經內分泌腫瘤(NETs)、甲狀腺腫瘤、垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、惡性血液腫瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、白血病、霍奇金淋巴瘤)、或本文中所述癌症的一種或更多種的轉移形式。參見例如Laplante等人Cell149(2012):274-293。在本文中所述的方法的情況下，施用於受試者的阿吡莫德組合物的量是治療有效量。術語「治療有效量」指的是足以治療所治疾病或失調、改善其症狀、減輕其嚴重程度或減少其持續時間，或增強或改善另一療法的治療效果，或足以在受試者中表現出可檢測的治療效果的量。在一個實施方案中，阿吡莫德組合物的治療有效量是有效抑制PIKfyve激酶活性的量。阿吡莫德組合物的有效量可以為大約0.001毫克/千克至大約1000毫克/千克、大約0.01毫克/千克至大約100毫克/千克、大約10毫克/千克至大約250毫克/千克、大約0.1毫克/千克至大約15毫克/千克的範圍；或其中該範圍的下限為0.001毫克/千克至900毫克/千克之間的任意量且該範圍的上限為0.1毫克/千克至1000毫克/千克之間的任意量的任何範圍(例如，0.005毫克/千克至200毫克/千克、0.5毫克/千克至20毫克/千克)。如本領域技術人員公認的那樣，有效劑量還將根據治療的疾病、給藥途徑、賦形劑使用、以及與其它治療性治療(如使用其它藥劑)共同使用的可能性而不等。參見例如美國專利號7,863,270，其通過引用併入本文。在更具體的方面，以30-1000毫克/天(例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300毫克/天)的劑量方案施用阿吡莫德組合物至少1周(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48或更多周)。優選地，阿吡莫德組合物以100-1000毫克/天的劑量方案施用4或16周。替代地或隨後地，阿吡莫德組合物以每天兩次100毫克-300毫克的劑量方案施用8周，或任選52周。替代地或隨後地，阿吡莫德組合物以每天兩次50毫克-1000毫克的劑量方案施用8周，或任選52周。有效量的阿吡莫德組合物可以每天施用一次、每天兩次至五次、每天最多兩次或最多三次，或每天最多八次。在一個實施方案中，所述阿吡莫德組合物每天施用三次、每天兩次、每天一次，在3周周期中施用十四天(每天四次、每天三次或每天兩次、或每天一次)和停藥7天，在3周周期中最多施用五天或七天(每天四次、每天三次或每天兩次、或每天一次)和停藥14-16天，或每兩天一次，或一周一次，或每兩周一次，或每三周一次。按照本文中所述的方法，「需要的受試者」是患有疾病、失調或病症的受試者，或相對於大多數人具有提高的發展疾病、失調或病症的風險的受試者。需要其的受試者可以是對疾病或失調(例如癌症)的現有可利用的療法「無響應」或「頑固」的受試者。在這方面，術語「無響應」和「頑固」指的是受試者對治療的響應在臨床上不足以緩解與該疾病或失調相關的一種或更多種症狀。在此處描述的方法的一個方面，需要其的受試者是患有癌症的受試者，其癌症對於標準療法是頑固的，或者其癌症在標準治療後復發。「受試者」包括哺乳動物。哺乳動物可以是例如任何哺乳動物，例如人、靈長類動物、脊椎動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。優選地，該哺乳動物是人。術語「患者」指的是人類受試者。本發明還提供了用於治療本文中所述的疾病、失調或病症的單一療法。本文中所用的「單一療法」指的是向需要其的受試者施用單一的活性或治療性化合物。本文中所用的「治療」(「treatment」,「treating」或「treat」)描述了為了抗擊疾病、病症或失調的目的對患者進行的管理和護理，並包括施用阿吡莫德組合物以緩解疾病、病症或失調的症狀或併發症，或消除該疾病、病症或失調。本文中所用的「預防/防止」(「prevention」,「preventing」或「prevent」)描述了減少或消除疾病、病症或失調的症狀或併發症的發作，並包括施用阿吡莫德組合物以減少疾病、病症或失調的症狀的發作、發展或復發。在一個實施方案中，施用阿吡莫德組合物導致消除了所治療的疾病或失調的症狀或併發症，但是，消除並不是必須的。在一個實施方案中，降低了所述症狀的嚴重程度。在癌症的情況下，此類症狀可以包括嚴重程度或進展的臨床指標，包括腫瘤分泌生長因子、降解細胞外基質、變得血管化、喪失對並置組織(juxtaposedtissue)的粘附、或轉移的程度，以及轉移灶的數量。根據本文中所述的方法治療癌症可以導致腫瘤尺寸的減小。腫瘤尺寸的減小也被稱為「腫瘤消退」。優選地，在治療後，腫瘤尺寸相對於其治療前的尺寸減小5％或更多；更優選地，腫瘤尺寸減小10％或更多；更優選地，減小20％或更多；更優選地，減小30％或更多；更優選地，減小40％或更多；甚至更優選地，減小50％或更多；且最優選地，減小超過75％或更多。腫瘤的尺寸可以通過任何可再現的測量手段來測量。可以以腫瘤直徑的形式來測量腫瘤的尺寸。根據本文中所述的方法治療癌症可以導致腫瘤體積的減小。優選地，在治療後，腫瘤體積相對於其治療前的尺寸減小5％或更多；更優選地，腫瘤體積減小10％或更多；更優選地，減小20％或更多；更優選地，減小30％或更多；更優選地，減小40％或更多；甚至更優選地，減小50％或更多；且最優選地，減小超過75％或更多。腫瘤體積可以通過任何可再現的測量手段來測量。根據本文中所述的方法治療癌症可以導致腫瘤數量的降低。優選地，在治療後，腫瘤數量相對於治療前的數量減少5％或更多；更優選地，腫瘤數量減少10％或更多；更優選地，減少20％或更多；更優選地，減少30％或更多；更優選地，減少40％或更多；甚至更優選地，減少50％或更多；且最優選地，減少超過75％。腫瘤數量可以通過任何可再現的測量手段來測量。腫瘤的數量可以通過計數肉眼可見或在規定放大倍數下可見的腫瘤來測量。所述規定放大倍數優選為2×、3×、4×、5×、10×或50×。根據本文中所述的方法治療癌症可以導致在遠離腫瘤原發部位的其它組織或器官中轉移病灶數量的降低。優選地，在治療後，轉移病灶的數量相對於治療前的數量減少5％或更多；更優選地，轉移病灶的數量減少10％或更多；更優選地，減少20％或更多；更優選地，減少30％或更多；更優選地，減少40％或更多；甚至更優選地，減少50％或更多；且最優選地，減少超過75％。轉移病灶的數量可以通過任何可再現的測量手段來測量。轉移病灶的數量可以通過計數肉眼可見或在規定放大倍數下可見的轉移病灶來測量。所述規定放大倍數優選為2×、3×、4×、5×、10×或50×。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致受治療的受試者群體與僅接受載體的群體相比平均存活時間的提高。優選地，平均存活時間提高超過30天；更優選地，提高超過60天；更優選地，提高超過90天；且最優選地，提高超過120天。群體的平均存活時間的提高可以通過任何可再現手段測量。例如可以通過對一群體計算在開始用活性化合物治療後的平均存活時長來測量群體的平均存活時間的提高。例如還可以通過對一群體計算在完成用活性化合物的第一輪治療後的平均存活時長來測量群體的平均存活時間的提高。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致受治療的受試者群體與未受治療的受試者群體相比平均存活時間的提高。優選地，平均存活時間提高超過30天；更優選地，提高超過60天；更優選地，提高超過90天；且最優選地，提高超過120天。群體的平均存活時間的提高可以通過任何可再現手段測量。例如可以通過對一群體計算在開始用活性化合物治療後的平均存活時長來測量群體的平均存活時間的提高。例如還可以通過對一群體計算在完成用活性化合物的第一輪治療後的平均存活時長來測量群體的平均存活時間的提高。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致受治療的受試者群體與接受採用並非本文中所述阿吡莫德組合物的藥物的單一療法的群體相比平均存活時間的提高。優選地，平均存活時間提高超過30天；更優選地，提高超過60天；更優選地，提高超過90天；且最優選地，提高超過120天。群體的平均存活時間的提高可以通過任何可再現手段測量。例如可以通過對一群體計算在開始用活性化合物治療後的平均存活時長來測量群體的平均存活時間的提高。例如還可以通過對一群體計算在完成用活性化合物的第一輪治療後的平均存活時長來測量群體的平均存活時間的提高。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致受治療的受試者群體與僅接受載體的群體相比死亡率的降低。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致受治療的受試者群體與未受治療的群體相比死亡率的降低。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致受治療的受試者群體與接受採用並非阿吡莫德組合物的藥物的單一療法的群體相比死亡率的降低。優選地，死亡率降低超過2％；更優選地，降低超過5％；更優選地，降低超過10％；且最優選地，降低超過25％。受治療的受試者群體的死亡率的降低可以通過任何可再現手段測量。例如可以通過對一群體計算在開始用活性化合物治療後每單位時間疾病相關死亡的平均數量來測量群體的死亡率的降低。例如還可以通過對一群體計算在完成用活性化合物的第一輪治療後每單位時間疾病相關死亡的平均數量來測量群體的死亡率的降低。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致腫瘤生長速率降低。優選地，在治療後，腫瘤生長速率相對於治療前的數字降低至少5％；更優選地，腫瘤生長速率降低至少10％；更優選地，降低至少20％；更優選地，降低至少30％；更優選地，降低至少40％；更優選地，降低至少50％；甚至更優選地，降低至少50％；且最優選地，降低至少75％。腫瘤生長速率可以通過任何可再現的測量手段來測量。腫瘤生長速率可以根據每單位時間腫瘤直徑的變化來測量。在一個實施方案中，在治療後，腫瘤生長速率可以為大約0，並被確定為保持相同尺寸，例如已經停止生長。根據本文中所述的方法治療失調、疾病或病症可以導致腫瘤再生長的降低。優選地，在治療後，腫瘤再生長小於5％；更優選地，腫瘤再生長小於10％；更優選地，小於20％；更優選地，小於30％；更優選地，小於40％；更優選地，小於50％；甚至更優選地，小於50％；且最優選地，小於75％。腫瘤再生長可以通過任何可再現的測量手段來測量。例如通過測量在治療後的現有腫瘤收縮之後腫瘤直徑的提高來測量腫瘤再生長。腫瘤再生長的降低顯示為治療停止後腫瘤未能復發。根據本文中所述的方法治療或預防細胞增殖性障礙可以導致細胞增殖速率的降低。優選地，在治療後，細胞增殖速率降低至少5％；更優選地，降低至少10％；更優選地，降低至少20％；更優選地，降低至少30％；更優選地，降低至少40％；更優選地，降低至少50％；甚至更優選地，降低至少50％；且最優選地，降低至少75％。細胞增殖速率可以通過任何可再現的測量手段來測量。例如通過測量每單位時間在組織樣品中的分裂細胞的數量來測量細胞增殖速率。根據本文中所述的方法治療或預防細胞增殖性障礙可以導致增殖細胞的比例降低。優選地，在治療後，增殖細胞比例降低至少5％；更優選地，降低至少10％；更優選地，降低至少20％；更優選地，降低至少30％；更優選地，降低至少40％；更優選地，降低至少50％；甚至更優選地，降低至少50％；且最優選地，降低至少75％。增殖細胞的比例可以通過任何可再現的測量手段來測量。優選地，例如通過相對於組織樣品中的非分裂細胞數量量化分裂細胞數量來測量增殖細胞的比例。增殖細胞的比例可以等效於有絲分裂指數。根據本文中所述的方法治療或預防細胞增殖性障礙可以導致細胞增殖的範圍或區域的大小降低。優選地，在治療後，細胞增殖的範圍或區域的大小相對於其在治療前的大小降低至少5％；更優選地，降低至少10％；更優選地，降低至少20％；更優選地，降低至少30％；更優選地，降低至少40％；更優選地，降低至少50％；甚至更優選地，降低至少50％；且最優選地，降低至少75％。細胞增殖的範圍或區域的大小可以通過任何可再現的測量手段來測量。細胞增殖的範圍或區域的大小可以作為細胞增殖的範圍或區域的直徑或寬度來測量。根據本文中所述的方法治療或預防細胞增殖性障礙可以導致具有不正常的外觀或形態的細胞的數量或比例降低。優選地，在治療後，具有不正常形態的細胞的數量相對於其在治療前的規模降低至少5％；更優選地，降低至少10％；更優選地，降低至少20％；更優選地，降低至少30％；更優選地，降低至少40％；更優選地，降低至少50％；甚至更優選地，降低至少50％；且最優選地，降低至少75％。不正常的細胞外觀或形態可以通過任何可再現的測量手段來測量。可以通過顯微術，例如使用倒置組織培養顯微鏡來測量不正常的細胞形態。不正常的細胞形態可以採取核多型性的形式。本文中所用的術語「選擇性」指的是傾向於在一個群體中比在另一群體中更頻繁發生。對比群體可以是細胞群體。優選地，本文中所述的阿吡莫德組合物與正常細胞相比選擇性作用於過度增殖細胞或不正常增殖細胞。本文中所用的「正常細胞」是不能被歸類為「細胞增殖性障礙」的部分的細胞。正常細胞缺乏失調或不正常的生長或兩者(這可導致不希望的病症或疾病的發展)。優選地，正常細胞通常具有功能細胞周期檢查點控制機制。優選地，阿吡莫德組合物選擇性作用以調節一種分子靶(例如，靶激酶)，但是不顯著調節另一分子靶(例如，非靶激酶)。本發明還提供了選擇性抑制酶(如激酶)的活性的方法。優選地，如果一事件在群體A中與群體B相比以大於兩倍的更高頻率發生，該事件在群體A中相對於群體B選擇性發生。如果一事件在群體A中以大於五倍的更高頻率發生，該事件選擇性發生。如果與群體B相比，一事件在群體A中以大於十倍的更高頻率發生；更優選地，大於五十倍；甚至更優選地，大於100倍；且最優選地，大於1000倍的更高頻率在群體A中發生，該事件選擇性發生。例如，如果細胞死亡在病變或過度增殖細胞中與正常細胞相比以大於兩倍的頻率發生的話，細胞死亡將被稱作在病變或過度增殖細胞中選擇性發生。藥物組合物和製劑本發明提供為優選適合用於哺乳動物，優選人類的藥學上可接受的組合物的阿吡莫德組合物。在這方面，該組合物可以進一步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體，其中其量對於治療疾病或失調有效。在一個實施方案中，所述疾病或失調是癌症，優選淋巴瘤，且最優選B細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，所述疾病或失調是mTOR疾病或失調。在一個實施方案中，所述阿吡莫德組合物包含阿吡莫德游離鹼或二甲磺酸阿吡莫德。在一個實施方案中，所述阿吡莫德組合物與至少一種附加活性劑在單一劑型中組合。在一個實施方案中，所述組合物進一步包含抗氧化劑。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑選自烷基化劑、插入劑、微管蛋白結合劑、皮質類固醇及其組合。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑是選自依魯替尼、利妥昔單抗、多柔比星、潑尼松龍、長春新鹼、萬珂和依維莫司及其組合的治療劑。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑是選自環磷醯胺、羥基柔紅黴素(也稱為多柔比星或AdriamycinTM)、長春新鹼(也稱為OncovinTM)、潑尼松、潑尼松龍及其組合的治療劑。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑是選擇以改善該阿吡莫德組合物的一種或更多種副作用的非治療劑。在一個實施方案中，所述非治療劑選自昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊。在一個實施方案中，所述非治療劑選自吲哚洛爾和利培酮。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑選自mTOR通路的抑制劑、PI3K抑制劑、雙重PI3K/mTOR抑制劑、SRC抑制劑、VEGF抑制劑、兩面神激酶(Januskinase,JAK)抑制劑、Raf抑制劑、Erk抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、抗有絲分裂劑、多重耐藥外排抑制劑、抗生素和治療性抗體。在一個實施方案中，所述至少一種附加活性劑選自法尼基轉移酶抑制劑(例如替吡法尼)、抗有絲分裂劑(例如多西他賽)、組蛋白去乙醯化酶抑制劑(例如伏立諾他)和多重耐藥外排抑制劑。在一個實施方案中，所述mTOR抑制劑選自雷帕黴素(也稱為西羅莫司)、依維莫司、坦羅莫司、地磷莫司、umirolimus、唑羅莫司、AZD8055、INK128、WYE-132、Torin-1、吡唑並嘧啶類似物PP242、PP30、PP487、PP121、KU0063794、KU-BMCL-200908069-1、Wyeth-BMCL-200910075-9b、INK-128、XL388、AZD8055、P2281和P529。參見例如Liu等人DrugDisc.TodayTher.Strateg.,6(2):47-55(2009)。在一個實施方案中，所述mTOR抑制劑是反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]環己烷羧酸(也稱為OSI-027)，及其任何鹽、溶劑化物、水合物和其它物理形式、結晶或非晶的。參見US2007/0112005。OSI-027可以根據US2007/0112005來製備，其通過引用併入本文。在一個實施方案中，所述mTOR抑制劑是OXA-01。參見例如WO2013152342A1。在一個實施方案中，所述PI3K抑制劑選自GS-1101(艾代拉裡斯)、GDC0941(Pictilisib)、LY294002、BKM120(Buparlisib)、PI-103、TGX-221、IC-87114、XL147、ZSTK474、BYL719、AS-605240、PIK-75、3-甲基腺嘌呤、A66、PIK-93、PIK-90、AZD6482、IPI-145(Duvelisib)、TG100-115、AS-252424、PIK294、AS-604850、GSK2636771、BAY80-6946(Copanlisib)、CH5132799、CAY10505、PIK-293、TG100713、CZC24832和HS-173。在一個實施方案中，所述雙重PI3K/mTOR抑制劑選自GDC-094、WAY-001、WYE-354、WAY-600、WYE-687、Wyeth-BMCL-200910075-16b、Wyeth-BMCL-200910096-27、KU0063794和KUBMCL-200908069-5、NVP-BEZ235、XL-765、PF-04691502、GDC-0980(Apitolisib)、GSK1059615、PF-05212384、BGT226、PKI-402、VS-558和GSK2126458。參見例如Liu等人DrugDisc.TodayTher.Strateg.,6(2):47-55(2009)，其通過引用併入本文。在一個實施方案中，所述mTOR通路抑制劑是結合到mTOR通路中的蛋白(或編碼該蛋白的核酸)上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、鎖核酸或適體)。例如，該多肽或核酸抑制mTOR複合物1(mTORC1)、mTOR的調控相關蛋白(Raptor)、哺乳動物致死SEC13蛋白8(MLST8)、40kDa的富含脯氨酸的Akt底物(PRAS40)、含有DEP結構域的mTOR相互作用蛋白(DEPTOR)、mTOR複合物2(mTORC2)、mTOR的雷帕黴素不敏感性伴隨物(RICTOR)、G蛋白β亞基樣蛋白(GβL)、哺乳動物應激激活的蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)、樁蛋白、RhoA、Ras-相關C3肉毒桿菌毒素底物1(Rac1)、細胞分裂控制蛋白42同系物(Cdc42)、蛋白激酶Cα(PKCα)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、p70S6K、Ras和/或真核細胞翻譯起始因子4E(eIF4E)結合蛋白(4EBP)，或編碼這些蛋白之一的核酸。在一個實施方案中，所述SRC抑制劑選自博舒替尼、塞卡替尼、達沙替尼、帕納替尼、KX2-391、XL-228、TG100435/TG100855和DCC2036。參見例如Puls等人Oncologist.2011年5月；16(5):566–578。在一個實施方案中，所述SRC抑制劑是結合到所述SRC蛋白或編碼該SRC蛋白的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、鎖核酸或適體)。在一個實施方案中，所述VEGF抑制劑選自貝伐珠單抗、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、瑞格非尼、樂伐替尼和莫特塞尼。在一個實施方案中，所述VEGF抑制劑是結合到VEGF蛋白、VEGF受體蛋白或編碼這些蛋白之一的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、嗎啉代(morpholino)、鎖核酸或適體)。例如，該VEGF抑制劑是可溶性VEGF受體(例如可溶性VEGF-C/D受體(sVEGFR-3))。在一個實施方案中，所述JAK抑制劑選自facitinib、魯索替尼、巴瑞克替尼、CYT387(CAS編號1056634-68-4)、來他替尼、帕克替尼和TG101348(CAS編號936091-26-8)。在一個實施方案中，所述JAK抑制劑是結合到JAK(例如JAK1、JAK2、JAK3或TYK2)或編碼該JAK蛋白的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、嗎啉代、鎖核酸或適體)。在一個實施方案中，所述Raf抑制劑選自PLX4032(威羅菲尼)、索拉非尼、PLX-4720、GSK2118436(達拉菲尼)、GDC-0879、RAF265、AZ628、NVP-BHG712、SB90885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496和LGX818(Encorafenib)。在一個實施方案中，所述Raf抑制劑是結合到Raf(例如A-Raf、B-Raf、C-Raf)或編碼該Raf蛋白的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、嗎啉代、鎖核酸或適體)。在一個實施方案中，所述MEK抑制劑選自AZD6244(司美替尼)、PD0325901、GSK1120212(曲美替尼)、U0126-EtOH、PD184352、RDEA119(Rafametinib)、PD98059、BIX02189、MEK162(比尼替尼,Binimetinib)、AS-703026(Pimasertib)、SL-327、BIX02188、AZD8330、TAK-733和PD318088。在一個實施方案中，所述MEK抑制劑是結合到MEK(例如MEK-1、MEK-2)或編碼該MEK蛋白的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、嗎啉代、鎖核酸或適體)。在一個實施方案中，所述Akt抑制劑選自MK-2206、KRX-0401(哌立福辛)、GSK690693、GDC-0068(Ipatasertib)、AZD5363、CCT128930、A-674563、PHT-427。在一個實施方案中，所述Akt抑制劑是結合到Akt(例如Akt-1、Akt-2、Akt-3)或編碼該Akt蛋白的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、嗎啉代、鎖核酸或適體)。在一個實施方案中，所述法尼基轉移酶抑制劑選自LB42708或替吡法尼。在一個實施方案中，所述法尼基轉移酶抑制劑是結合到法尼基轉移酶或編碼該法尼基轉移酶蛋白的核酸上並抑制其表達水平或活性的多肽(例如抗體或其片段)或核酸(例如雙鏈小幹擾RNA、短髮夾RNA、微小RNA、反義寡核苷酸、嗎啉代、鎖核酸或適體)。在一個實施方案中，所述組蛋白調節抑制劑選自漆樹酸、C646、MG149(組蛋白乙醯轉移酶)、GSKJ4Hcl(組蛋白去甲基化酶)、GSK343(針對EZH2的活性物)、BIX01294(組蛋白甲基轉移酶)、MK0683(伏立諾他)、MS275(恩替諾特)、LBH589(帕比司他)、曲古抑菌素A、MGCD0103(Mocetinostat)、他喹莫德、TMP269、NexturastatA、RG2833、PDX101(貝利司他)。在一個實施方案中，所述抗有絲分裂劑選自灰黃黴素、酒石酸長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、長春新鹼、長春鹼、埃博黴素A、埃博黴素B、ABT-751、CYT997(Lexibulin)、酒石酸長春氟寧、Fosbretabulin、GSK461364、ON-01910(Rigosertib)、Ro3280、BI2536、NMS-P937、BI6727(Volasertib)、HMN-214和MLN0905。在一個實施方案中，所述聚醚抗生素選自莫能菌素、奈及利亞菌素、纈氨黴素、鹽黴素的鈉鹽。「藥物組合物」是適於施用於受試者的含有藥學上可接受形式的本文中所述的化合物的製劑。本文中所用的短語「藥學上可接受的」指的是在合理的醫學判斷範圍內適於與人類和動物的組織接觸使用而不具有過度的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物、載體和/或劑型。「藥學上可接受的賦形劑」指的是可用於製備藥物組合物的賦形劑，其通常是安全、無毒且既非生物學上也非在其它方面不合意的，並包括獸醫用途以及人類藥物用途可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑的實例包括但不限於無菌液體、水、緩衝鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等等)、油、洗滌劑、懸浮劑、碳水化合物(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或穀胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白或其合適的混合物。藥物組合物可以以散裝或以劑量單位形式提供。為了便於給藥和劑量的均勻性，尤其有利的是以劑量單位形式配製藥物組合物。本文中所用的術語「劑量單位形式」指的是適於作為用於待治療的受試者的單一劑量的物理上分離的單位；各單位含有計算以與所需藥物載體結合產生所需治療效果的預定量的活性化合物。本發明的劑量單位形式的規格由活性化合物的獨特特性和要實現的特定治療效果決定並直接取決於此。劑量單位形式可以是安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑、膠囊、IV袋、或在氣溶膠吸入器上的單極泵。在治療應用中，在影響所選劑量的其它因素中，該劑量取決於藥劑、受體患者的年齡、重量和臨床症狀、以及施用該療法的臨床醫生或醫師的經驗與判斷而不同。通常，該劑量應當為治療有效量。劑量可以以毫克/千克/天的測量單位來提供(該劑量可以針對患者的重量(以千克計)、體表面積(以平方米計)和年齡(以歲計)來進行調節)。藥物組合物的有效量是提供由臨床醫生或其他合格的觀察者所注意到的客觀上可鑑定的改善的量。例如，緩解失調、疾病或病症的症狀。本文中所用的術語「劑量有效方式」指的是在受試者或細胞中產生所需生物效應的藥物組合物的量。例如，該劑量單位形式可以包含1納克至2毫克、或0.1毫克至2克；或10毫克至1克，或50毫克至500毫克，或1微克至20毫克；或1微克至10毫克；或0.1毫克至2毫克。該藥物組合物可以採取任何合適的形式(例如液體、氣溶膠、溶液、吸入劑、霧、噴霧；或固體、粉末、軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、貼劑等等)用於通過任何所需途徑給藥(例如經肺、吸入、鼻內、經口、口腔、舌下、胃腸外、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸膜內、鞘內、透皮、透黏膜、直腸等等)。例如，本發明的藥物組合物可以是用於通過吸入或吹入(經口或鼻)的氣溶膠給藥的水溶液或粉末形式、用於口服的片劑或膠囊形式、適於通過直接注射或通過添加到用於靜脈內輸注的無菌輸注液中來給藥的無菌水溶液或分散液形式；或用於透皮或透黏膜給藥的洗劑、霜劑、泡沫、貼劑、懸浮液、溶液或栓劑的形式。藥物組合物可以是口服可接受的劑型的形式，包括但不限於膠囊、片劑、含服形式、錠劑(troche)、含片(lozenge)和乳液、含水懸浮液、分散液或溶液形式的口服液。膠囊可以含有本發明的化合物與惰性填料和/或稀釋劑如藥學上可接受的澱粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、糖、人造甜味劑、粉末狀纖維素如結晶纖維素和微晶纖維素、麵粉、明膠、樹膠等等的混合物。在用於口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米澱粉。也可以加入潤滑劑如硬脂酸鎂。為了以膠囊形式口服，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服含水懸浮液和/或乳液時，本發明的化合物可以懸浮或溶解在油相中，所述油相與乳化劑和/或懸浮劑結合。如果需要的話，可以加入特定的甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。藥物組合物可以為片劑形式。該片劑可以包含單位劑量的本發明的化合物以及惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。該片劑可以進一步包含非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣或纖維素或其衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及澱粉如玉米澱粉。該片劑可以進一步包含粘合劑和造粒劑(如聚乙烯基吡咯烷酮)、崩解劑(例如可溶脹的交聯聚合物，如交聯的羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對羥苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩衝劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)和泡騰劑如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。該片劑可以是包衣片劑。該包衣可以是保護膜包衣(例如蠟或清漆)或設計為控制活性劑釋放的包衣，例如緩釋(在攝取後預定滯後時間後釋放活性物)或在消化道中的特定位置處釋放。後者可以例如使用腸溶膜包衣(如以商品名出售的那些)來實現。片劑製劑可以通過常規壓縮、溼法造粒或幹法造粒方法，並使用藥學上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩定劑來製造，所述試劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、幹澱粉和糖粉。優選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的代表性實例包括但不限於泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、聚西託醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁和三乙醇胺。藥物組合物可以為硬或軟明膠膠囊形式。按照該製劑，本發明的化合物可以為固體、半固體或液體形式。藥物組合物可以為適於胃腸外給藥的無菌水溶液或分散液形式。本文中所用的術語胃腸外包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。藥物組合物可以為適於通過直接注射或通過添加到用於靜脈內輸注的無菌輸注液來給藥的無菌水溶液或分散液的形式，並包含溶劑或分散介質，所述溶劑或分散介質包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物、或一種或更多種植物油。游離鹼或藥理學上可接受的鹽形式的本發明的化合物的溶液或懸浮液可以在適當地混有表面活性劑的水中製備。下面給出合適的表面活性劑的實例。還可以例如在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備分散液。除了存在於該製劑中的任何載體或稀釋劑(如乳糖或甘露糖醇)之外，用於本發明的方法的藥物組合物可以進一步包含一種或更多種添加劑。所述一種或更多種添加劑可以包含一種或更多種表面活性劑或由一種或更多種表面活性劑組成。表面活性劑通常具有一個或更多個長脂族鏈如脂肪酸，這使其能夠直接插入細胞的脂質結構以增強藥物滲透和吸收。通常用於表徵表面活性劑的相對親水性和疏水性的經驗參數是親水親油平衡值(「HLB」值)。具有較低HLB值的表面活性劑更疏水，且在油中具有更大的溶解度，而具有較高HLB值的表面活性劑更親水，且在水溶液中具有更大的溶解度。由此，親水性表面活性劑通常被認為是具有大於大約10的HLB值的那些化合物，且疏水性表面活性劑通常是具有小於大約10的HLB值的那些。但是，這些HLB值僅僅是指導，因為對於許多表面活性劑來說，根據選擇用於測定HLB值的經驗方法，該HLB值可以相差多達大約8個HLB單位。用於本發明的組合物的表面活性劑尤其是聚乙二醇(PEG)-脂肪酸和PEG-脂肪酸單酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油酯交換產物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、離子表面活性劑、脂溶性維生素及其鹽、水溶性維生素及其兩親性衍生物、胺基酸及其鹽、以及有機酸和它們的酯和酸酐。本發明還提供包含用於本發明方法的藥物組合物的包裝和試劑盒。該試劑盒可以包含一種或更多種選自瓶子、小瓶、安瓿、泡罩包裝和注射器的容器。該試劑盒可以進一步包括用於治療和/或預防本發明的疾病、病症或失調的一個或更多個使用說明、一個或更多個注射器、一個或更多個塗敷器、或適於恢復本發明的藥物組合物的無菌溶液。本文中使用的所有百分比和比率除非另行說明均按重量計。本發明的其它特徵和優點由不同實施例顯而易見。提供的實施例說明了可用於實踐本發明的不同組分和方法。所述實施例不限制要求保護的發明。基於本公開，本領域技術人員可以確定和採用可用於實踐本發明的其它組分和方法。實施例實施例1：阿吡莫德是TSC2裸細胞增殖的高度選擇性抑制劑使用TSC2-/-小鼠胚胎成纖維(MEF-EV)細胞在高通量細胞存活率篩選中鑑定阿吡莫德。TSC2裸細胞具有組成性活性的mTOR。簡而言之，用編碼潮黴素抗生素抗性基因的逆轉錄病毒載體(MEF-EV)或也編碼TSC2的相同逆轉錄病毒載體(MEF-TSC2)感染衍生自TSC2-/-基因敲除小鼠胚胎的MEF細胞(Onda等人,J.Clin.Invest.104(6):687-95,1999)。隨後通過潮黴素選擇來建立所述MEF-EV與MEF-TSC2系。細胞在含有10％FBS(OmegaScientific)和2mML-穀氨醯胺的DMEM中擴增。製備細胞的冷凍儲備物以便直接用於HTS分析。將細胞收穫、沉澱(pellete)並隨後以1×107細胞/毫升的濃度重新懸浮在95％FBS&5％DMSO中。將一毫升等分試樣以1℃/分鐘的速率按比率(rate)冷凍至-80℃。隨後將這些儲備物轉移至氣相液氮以便長期儲存。為了篩選，將小瓶在連續攪拌的情況下在37℃下解凍直至剛好解凍，隨後重新懸浮在室溫分析介質中並以1,000rpm離心5分鐘。將所得小粒重新懸浮在合適的體積中，並使用自動細胞計數器計數並相應地稀釋至40,000細胞/毫升的最終計數。使用BiomekFX移液器將試驗化合物(5微升儲備溶液，6×所需最終孔濃度)分配到384孔測定板(Corning3712)中。使用具有標準孔彈夾頭的ThermoWellmate非接觸式分配系統將MEF-EV細胞(1000個細胞/孔，在25微升培養基中)添加到這些預格式化板中。將該板在加溼的培養箱中在5％的CO2氣氛下在37℃下培養72小時。按照製造商說明用發光分析(Promega)測定細胞存活率。存活率表示為未處理的對照細胞的百分比。作為實例，對於阿吡莫德，MEF-EV細胞存活率(平均值+/-標準偏差，n＝3)在0.5μM下為2.16+/-0.36％，以及在5μM下為1.94+/-0.07％。通過對上述MEF-EV和MEF-TSC2系以及附加的三對等基因系進行10點劑量響應進一步證明阿吡莫德對於TSC2缺陷細胞的活性：(1)按照標準方法由(TSC2-/-,p53-/-)或(TSC2+/-,p53-/-)胚胎建立(TSC2-/-,p53-/-)和(TSC2+/-,p53-/-)MEF系。參見例如Zhang等人,J.Clin.Invest.112,1223-33,2003。(2)由ELT3大鼠腫瘤細胞系建立ELT3-EV和ELT3-TSC2系。該ELT3系是用於LAM/TSC的建立的大鼠腫瘤模型。參見例如Howe等人,Am.J.Path.146,1568-79,1995。這些細胞在TSC2中包含失活性突變，這導致了mTOR通路的組成性激活。為了開發細胞的等基因對，用編碼潮黴素抗生素抗性基因的逆轉錄病毒載體(ELT3-EV)或也編碼TSC2的相同逆轉錄病毒載體(ELT3-TSC2)感染ELT3細胞。隨後通過潮黴素選擇建立所述ELT3-EV和ELT3-TSC2系。(3)由Dr.ElizabethHenske(FoxChaseCancerCenter,Philadelphia,PA)提供的TSC2缺失型原代人AML樣品(TSC2nullprimaryhumanAMLsample)建立TRI-AML102和AML103系。該細胞用編碼HPV16E6與E7開放閱讀框和新黴素抗性基因盒的兼嗜性逆轉錄病毒LXSN16E6E7感染。將細胞擴增並進行新黴素選擇。將單獨克隆分離並冷凍。使用Fugene6轉染試劑(RocheAppliedScience,Indianapolis,IN)將具有潮黴素抗性基因盒(pLXSNhTERT-hyg質粒)的人端粒末端轉移酶基因(hTERT)的編碼序列穩定地表達到TSC2-/-證實的E6E7AML克隆中。通過穩定結合對照zeomycin選擇質粒(pcDNA3.1-zeo)生成TRI-AML102，而TRI-AML103表達人TSC2cDNApcDNA3.1-zeo質粒。作為這些工程方法的結果，TRI102和TRI103均是新黴素、潮黴素和zeomycin抗性系。對於10點劑量響應，將在100微升生長培養基(DMEM(CellGro10-017-CV)FBS10％(SigmaAldrichF2442-500ML,Lot12D370)青黴素/鏈黴素(100X)(CellGroRef30-002))中的750MEF、2000ELT3或2000AML細胞在96孔板的每個孔中鋪板。將細胞鋪板24小時後，除去培養基並加入在100微升生長培養基中的阿吡莫德稀釋液(1-500nM，2倍稀釋)(0.1％最終DMSO濃度)。加入化合物72小時後，通過發光分析(Promega)測定相對細胞存活率並表示為相對於媒介物(DMSO)處理的對照細胞的百分比。隨後使用XLFIT(IDBS)由劑量響應曲線計算IC50值。該TSC2缺陷細胞對於阿吡莫德高度敏感(IC50＝20nM，圖1)。如通過高於1的選擇性比率(2.45)所表示，TSC2-/-p53-/-MEFs顯示了與TSC2+/-p53-/-MEFs相比提高的對於阿吡莫德的敏感性。表1：在各種細胞類型中阿吡莫德的IC50(存活率)對TSC2-/-缺乏系和解救系由10點劑量響應計算IC50(nM)。IC50由兩次實驗的平均值計算。選擇性比率通過TSC2解救系的IC50除以TSC2-/-系的IC50來計算。此外，與TSC2解救MEF-TSC2細胞相比，更高濃度的阿吡莫德對於TSC2-/-MEF-EV細胞具有更高的效力。該數據，與阿吡莫德對外周血單核細胞(Wada等人,Blood109,1156-64,2007)、對包括U937、HELA、Jurkat和THP-1的多種其它癌(細胞)系(PCT公開號WO2006/128129)均不具有細胞毒性的事實結合，暗示用阿吡莫德治療TSC2-/-癌細胞將存在高治療指數(圖2A-2C)。實施例2：阿吡莫德在癌細胞中是高度選擇性的細胞毒性劑使用標準細胞存活率分析如CellTiterGloTM按照製造商的說明來評估阿吡莫德的細胞毒活性。評價了122種人類癌細胞系對於阿吡莫德的敏感性。如果IC50小於500nM的話，則細胞系被稱為阿吡莫德敏感的。35種細胞系被確定為對於阿吡莫德誘導的細胞毒性敏感。與正常細胞(其具有比癌細胞高20-200倍範圍的IC50)相比，阿吡莫德對於癌細胞也是高度選擇性的(圖2A-2C)。圖2A顯示，阿吡莫德敏感性細胞包括衍生自幾種不同癌症的細胞，所述癌症包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、結腸直腸癌和肺癌。這些受試細胞中最敏感的是非霍奇金淋巴瘤(NHL)細胞系。受試的NHL細胞系的剛好超過50％對阿吡莫德敏感。NHL代表嚴重程度不等的不同的一組造血系統惡性腫瘤，其亞型由緩慢生長至侵襲性。NHL的亞型包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤、套(細胞)淋巴瘤和濾泡性B細胞淋巴瘤。根據基因表達和細胞起源，DLBCL分為兩個亞型，GCB和ABC。GCB是生發中心B細胞類型，源於正常生發中心B細胞，且ABC是激活的B細胞類型，源於分化成漿細胞過程中的後生發中心B細胞。在本研究中我們發現，NHL的某些亞型對阿吡莫德極為敏感，其IC50值小於100nM(與篩選中的敏感/不敏感截斷值相比，其為500nM)。這些包括人類伯基特淋巴瘤(ST486)、人類套細胞淋巴瘤(JeKo-1)和人類DLBCL(SUDHL-4，IC50＝50nM)。參見圖2B。這些結果表明，阿吡莫德可以有效對抗許多NHL癌症，包括通常對於標準治療頑固的更有侵襲性的亞型。如下文實施例6和7中詳述的那樣，我們研究了阿吡莫德針對癌細胞的選擇性細胞毒性所基於的生物機理，並發現這是由於抑制了胞內運輸並相應地提高了那些細胞中的細胞凋亡。實施例3：阿吡莫德與CHOP的組分協同作用如上所述，NHL細胞在我們的癌細胞系篩選中表現出對阿吡莫德特別敏感。DLBCL是NHL的最常見類型，在西方國家佔淋巴瘤的30-40％。DLBCL是成熟B細胞的侵襲性腫瘤。所有DLBCL患者的大約40％在一線治療後舊病復發。許多頑固性DLBCL-GCB癌症表現出MYC與BCL2的單和雙易位。具有這些遺傳性變型的患者往往具有較差的預後，至少部分歸因於MYC與BCL2的過度表達。值得注意的是，甚至在表現這些易位的DLBCL-GCB細胞系中，阿吡莫德也是有效的(表2)，支持了阿吡莫德(作為單一療法單獨使用或與標準治療結合)在治療NHL的甚至侵襲性亞型中的作用。表2.B細胞淋巴瘤系的Bcl-2和c-myc易位狀態以及它們對阿吡莫德的敏感性。ND＝無數據編號B細胞淋巴瘤模型細胞系IC50(nM)Bcl-2C-myc7人類DLBCL-GCBSUDHL-425是是8人類DLBCL-GCBSUDHL-680是否9人類DLBCL-GCBDB150否否10人類DLBCL-GCBToledo270NDND11人類DLBCL-GCBSUDHL-1020是是12人類DLBCL-GCBWSU-DLCL2160是否13人類DLBCL-GCBOCI-Ly19380是否20人類DLBCL-GCBHT642NDND21人類DLBCL-GCBPfeiffer2,620NDND為了進一步評價阿吡莫德對抗侵襲性NHL腫瘤的有效性，測試了阿吡莫德與多種化療劑(包含用於許多此類癌症的標準一線治療)的任意一種協同作用的能力。這些包括例如環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和潑尼松(稱為「CHOP」化療方案)，和利妥昔單抗，其有時與CHOP組合(R-CHOP)，以及化療劑萬珂，其指示用於復發的套細胞淋巴瘤，和依維莫司，一種mTOR抑制劑。對於協同作用研究，使用以下DLBCL-GCB細胞系：WSU-DLCL2、SUDHL-4和SUDHL-6。將細胞以其最佳密度接種在96孔板中。細胞用單獨的阿吡莫德(7.8-1000nM)，單獨或與阿吡莫德組合的多柔比星(3.13-400nM)、長春新鹼(0.08–10nM)、潑尼松(19.5–2500nM)、萬珂(0.16–20nM)或依維莫司(0.23–500nM)來處理。在各種情況下，稀釋為2倍，在藥物濃度範圍內總計8個稀釋液。在使用(Promega)評估增殖前，將細胞處理72小時。為了計算協同作用，CalcuSyn(2.11版,Biosoft)用於確定由Chou等人,Adv.Enzyme.Regul.(1984)22:27–55定義的組合指數(CI)。由此，將產生>1的CI值的藥物組合定義為對抗性的，CI＝1定義為累加性的，且CI1是對抗性的，CI＝1是累加性的，且CI10,000倍。來自該篩選的結果表明，阿吡莫德未結合到受試的456種激酶的任一種上。總之，這些結果表明，阿吡莫德在癌細胞中以高選擇性結合到單一的細胞激酶，PIKfyve上。PIKfyve是結合到PI(3)P上並催化脂質第二信使PI(3,5)P2與PI(5)P的形成的酶，並且其他人已經表明阿吡莫德在正常細胞中也是這種激酶PIKfyve的有效和特異性的抑制劑。CaiX等人,ChemBiol.2013Jul25；20(7):912-21。如下面更詳細地討論的那樣，為了理解阿吡莫德針對癌細胞的選擇性細胞毒性的機理，我們進行了一系列旨在闡明其在癌細胞中的生物活性的實驗。實施例7：阿吡莫德的抗癌活性的機理阿吡莫德已知是炎性細胞因子IL-12和IL-23的有效抑制劑。到阿吡莫德被指示用於治療疾病或失調的程度上，基於這種活性進行預測。儘管阿吡莫德的臨床試驗集中於其在自身免疫性和炎性疾病如銀屑病、類風溼性關節炎和克羅恩病方面的潛在功效，存在一些公開的建議：阿吡莫德可能可用於對抗癌症，且特別是對抗其中c-rel或IL-12/23充當促增殖因子的癌症。分別參見例如WO2006/128129和Baird等人,FrontiersinOncology3:1(2013)。令人驚訝地並與基於阿吡莫德的IL-12/23抑制活性所預測的這些預期相反，我們並未在受試細胞系中發現任意的c-Rel表達(c-Rel是IL-12/23基因的轉錄因子)、IL-12或IL-23表達和對阿吡莫德的敏感性之間的相關性(參見圖8-14)。簡而言之，對22種B細胞淋巴瘤系分析了來自癌細胞系百科全書(CCLE)的基因表達數據，對此我們獲得了針對阿吡莫德的劑量響應曲線(參見表7)。表7.分析22種B細胞淋巴瘤系的基因表達和對阿吡莫德的響應。注意埃巴(EpsteinBarr)狀態和核cREL狀態。ND＝無數據通過非配對t-檢驗在敏感(IC50小於500nM)和不敏感(IC50大於500nM)的系中比較了c-REL的表達。在c-REL表達和敏感性之間沒有發現統計學上顯著的關係(p＝0.97)。此外發現，在已經公開數據的細胞系中沒有檢測到在對阿吡莫德的敏感性與存在構核c-REL或用埃巴病毒感染之間存在顯著的關係。受試的細胞系包括以下阿吡莫德敏感(#1-13)和不敏感(#14-22)的B細胞淋巴瘤系：人類伯基特淋巴瘤細胞系1-4(ST486、Daudi、EB1、GA-10)、人類套細胞淋巴瘤5-6(Rec-1、JeKo-1)、人類瀰漫性大B細胞淋巴瘤–GCB7-13(SUDHL-4、SUDHL-6、DB、Toledo、SUDHL-10、WSU-DLCL2、OCl-Ly19)、人類伯基特淋巴瘤14-16(Namalwa、CA46、Raji)、人類套細胞淋巴瘤17(GRANTA-519)、人類濾泡性B細胞淋巴瘤18(RL)、人類濾泡性淋巴瘤-DLBCL-GCB19(DOHH-2)、人類瀰漫性大B細胞淋巴瘤-GCB(HT、Pfeiffer、KARPAS-422)。在不同組的75種癌細胞系(包括前述22種淋巴瘤系)中對IL-12A、IL-12RB1、IL-12RB2、IL-12B、IL-23A和IL-23R的表達進行了進一步分析(參見表8)。表8.各種癌細胞系簡而言之，對75種癌細胞系分析了來自CCLE的基因表達數據，對此獲得了針對阿吡莫德的劑量響應曲線。通過非配對t-檢驗在敏感(IC50小於500nM)和不敏感(IC50大於500nM)的系中比較各白介素基因的表達。沒有發現統計學上顯著的關係，唯一的例外是IL-23A(p＝0.022)。此前已經指出IL-23A在阿吡莫德敏感的非小細胞肺癌系中升高，並指出重組體IL-23A提高了非小細胞肺癌系的增殖(參見Baird等人2013，見上)。重要的是，IL-23A表達在敏感癌症系中的統計學顯著性似乎完全僅由兩種結腸癌系驅動。此外，IL-23A表達在非霍奇金B細胞淋巴瘤中不是敏感性的統計學顯著的預測指標(圖15)。為了在22種B細胞淋巴瘤系中用於阿吡莫德敏感性的可靠的兩基因生物標記，對來自CCLE資料庫的全球基因表達數據進行分析。附加實驗表明，阿吡莫德的細胞毒活性至少部分基於其誘導細胞凋亡。使用Apotox-GloTriplex分析(Promega,Inc.)按照製造商的說明對細胞凋亡進行量化並與壞死進行區分。在該分析中，使用三種不同的標記(分別為GF-AFC、半胱天冬酶-3/7和雙-AAF-R110)同時評估存活率、細胞凋亡和壞死。圖4顯示了在向培養基中加入阿吡莫德後48小時在阿吡莫德處理過的瀰漫性大B細胞淋巴瘤細胞中的細胞凋亡(中間的條)和壞死(右側的條)標記。左側的條顯示存活率標記。通過在H4神經膠質瘤細胞系(IC50250-300nM)中處理72小時後對自噬泡進行分析來進一步研究阿吡莫德的細胞毒活性的機理。使用Cyto-ID自體吞噬檢測試劑盒(Enzo)按照製造商的指引對自體吞噬進行定量。圖5顯示了阿吡莫德以劑量依賴性方式誘導自體吞噬。PIKfyve與早期核內體的胞質小葉(cytosolicleaflet)相關，並且其活性為內膜穩態、內吞溶酶體功能和由核內體向高爾基體外側網絡的適當的逆向運輸所需。向細胞中引入激酶死亡突變體誘導了腫脹的液泡表型，這可以通過注射PI(3,5)P2來解救。通過藥理學方法以及RNAi抑制PIKfyve也產生了腫脹的液泡和內膜動力學的中斷。如圖21中所示，用阿吡莫德藥理學中斷PIKfyve通過中斷胞內運輸誘導了特定癌細胞系的選擇性致死。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp