用於減少皮膚反應的新型穩定型麻醉劑組合物的製作方法

2023-11-09 19:24:17 1

用於減少皮膚反應的新型穩定型麻醉劑組合物的製作方法
【專利摘要】一種組合物和方法用途，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性且該組合物用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應，所述組合物包含一種具有油相和水相的乳劑，所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。
【專利說明】用於減少皮膚反應的新型穩定型麻醉劑組合物[0001 ] 本發明屬於皮膚病學領域。
[0002]本發明提供了一種組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性且該組合物能夠減少或減輕或甚至消除皮膚反應，該組合物包含具有油相和水相的乳劑，所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。本發明還涉及所述組合物進一步包含聚乙烯醇以及所述組合物進一步包含至少一種活性劑。
[0003]眾所周知，任何對皮膚的侵害會導致遭受這種侵害的人產生至少不舒服的、且往往是疼痛的皮膚反應。在美容外科領域中尤其是這樣。表面瘀傷以及較小程度的出血是許多美容過程中常見的後果(據報導平均約三分之一的時間)，這些美容過程包括注射皮膚填充劑、肉毒桿菌毒素和雷射換膚(laser resurfacing)。
[0004]更為明顯的瘀傷出現在如抽脂、隆乳/乳房提升、面部除皺以及縮腹的外科手術中。
[0005]尤為關注的是，對由(特別是填充物的)皮下或皮內注射、血管損傷或血管壁破裂引起的瘀斑、瘀傷、對炎症形成具有即時作用(i_ediate action)的血液成分的滲漏、發紅和水腫所引起的繼發性即刻反應(secondary immediate reactions)的處理。
[0006]雖然瘀傷和出血以及發紅和紅斑一般被認為不是大問題，但大多數醫生都會在術前提醒它們的患者會有這種可能。特別是，醫生通常對於在術前和術後使用阿司匹林或其它抗凝血藥物會非常謹慎，術後立即大量使用冰袋和推薦的相當常用的山金車(Arnica)(一種用於促進癒合的 草藥)。這些缺點可能使某些患者退卻，尤其是對於美容過程。特別是對於瘀傷/出血的後果，醫生報告患者最明顯關心的問題之一是「停工期"(downtime)的長短，而且當出現瘀傷時，患者更喜歡呆在家裡而不是恢復工作和社交活動。
[0007]眾所周知，美容過程，例如注射或雷射修整或手術，特別是皮膚手術或清創術(不時地清理慢性潰瘍表面、有結痂和死亡組織的表面(即恢復中的燒傷創面))能誘導皮膚反應，如瘀傷、出血、瘀斑、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎症和/或劇痛。
[0008]理想的是在進行一些產生疼痛的醫療手術例如注射、套管插入、皮膚移植、活組織檢查、較小的淺表手術等之前，對皮膚進行非侵入性麻醉。
[0009]全身性鎮痛、靜脈麻醉鎮痛劑、經注射的區域性神經阻滯以及硬膜外麻醉可用於控制與美容過程(例如注射或雷射修整或手術(特別是皮膚手術)或清創術)相關的疼痛；皮膚反應，如瘀傷、出血、瘀斑、紅斑、水腫、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎症；和/或劇痛，例如由諸如注射、套管插入、皮膚移植、活組織檢查、較小的淺表手術等一些產生疼痛的醫療過程所引起的劇痛。
[0010]然而，全身性鎮痛劑的遞送、經注射的區域性神經阻滯、硬膜外或靜脈內鎮痛劑一般需要受過專門訓練的醫務人員和/或專門的醫療設備進行給藥。
[0011]這些過程還使患者暴露於較大的風險並使護理者肩負較大的責任。
[0012]將其中大多數活性藥物被溶解的鎮痛製劑施用於缺少角質層的皮膚可能會導致危險性的藥物快速吸收和較短的效果持續時間。現有製劑中所使用的一些局部麻醉劑在進行非侵入性麻醉或對人體表面和表面下組織提供鎮痛時具有明顯的局限性。一些常用的局部麻醉劑，例如利多卡因(Iidocaine)具有相對有限的滲透作用並且維持止痛效果的時間相對較短。
[0013]特別關注的是，開發以非侵入性且方便的方式來麻醉皮膚以防止任何即將對皮膚進行的介入所引起的不適和/或疼痛，並且同時使皮膚準備好預防或治療任何由如先前所述的那些介入引起的不良皮膚反應特別是瘀傷、出血、紅斑或水腫的製劑和方法。開發這樣的組合物也是有利的，該組合物可以同時快速經皮遞送麻醉劑和藥劑(agent)，該藥劑能夠減輕或減少或甚至消除對這樣的介入所引起的所有連續反應，所述組合物具有易於除去的性質。
[0014]因此，開發以下方法是有利的，其中製劑在施用於人體表面之前是亞固體的形式，如糊劑、凝膠、軟膏、乳膏或溶液，然後該製劑在施用過程中可以通過一定機理轉變成粘的固化凝膠以便於除去。
[0015]除非另有明確說明，此處及下文的「亞固體相」描述了一種不如固化凝膠那樣硬和粘的形式。這類「亞固體」物質的實例包括牙膏、乳膏、軟膏等。這些「亞固體」物質的一個共性是該物質不具有強粘著力，或換言之，該物質是液體或高粘性流體。在實踐中，「亞固體」物質是一種不能作為粘著整體來抓取和提起的物質。
[0016]本發明旨在提供這樣的組合物。
[0017] 申請人:現已經證明一種包含具有油相和水相的乳劑的組合物，特別地當所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物時，可以是穩定的，且可以允許其組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性，並能夠減少或減輕或甚至消除皮膚反應。
[0018]因此，本發明涉及一種組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性，且該組合物用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應，該組合物包含具有油相和水相的乳劑，所述油相包含至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑。
[0019]在根據本發明的一個優選實施方式中，所述油相可以是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。根據本發明，低共熔組合物是化學化合物或元素的單一混合物，該單一混合物比任何其它組合物在更低的溫度下發生固化。該溫度被稱為低共熔溫度。
[0020]在另一個【具體實施方式】中，本發明還涉及一種組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性，且該組合物用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應，該組合物包含:
[0021]a.具有油相和水相的乳劑，其包含至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑，和
[0022]b.聚乙烯醇。[0023]根據本發明的該實施方式的一個【具體實施方式】，所述油相可以是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。
[0024]聚乙烯醇是一種聚合物，在將製劑中足量的水蒸發後該聚合物可以將乳膏轉變為固體。
[0025]根據本發明，所述聚乙烯醇在組合物中的初始濃度可以使得該組合物處於亞固體狀態，其中，在使用中，聚乙烯醇將組合物轉變成粘的可剝離的固體狀態。
[0026]根據本發明，聚乙烯醇可以以約Iwt %至約5wt%、優選約2wt%至約4wt%的量存在於組合物中。
[0027]無論本發明的何種實施方式，所述麻醉劑化合物可以是至少一種局部麻醉劑或自身為至少兩種局部麻醉劑的低共熔混合物，優選選自利多卡因(Iidocaine)、丁卡因(tetracaine)、丙胺卡因(pri 1caine)、苯佐卡因(benzocaine)、布比卡因(bupivacaine)、甲喊卡因(mepivacaine)、地布卡因(dibucaine)、依替卡因(etidocaine)、布他卡因(butacaine)、環美卡因(cyclomethycaine)、海克卡因(hexylcaine)、丙美卡因(proparacaine)和諾喊卡因(1pivacaine),優選利多卡因和丁卡因的混合物，更優選利多卡因和丁卡因的低共熔物。
[0028]根據本發明，所述麻醉劑可以佔組合物重量的至少5%、優選10%、優選14%。
[0029]所要求保護的組合物的第二組分是腎上腺素能受體激動劑。
[0030]已知腎上腺素能受體激動劑用於結合和激活腎上腺素能受體。
[0031]腎上腺素能受體(或腎上腺素受體(adrenoceptors))是為兒茶酚胺類的靶點的一類促代謝型G蛋白偶聯受體,尤其是去甲腎上腺素(noradrenaline或norepinephrine)和腎上腺素(adrenaline或epinephrine)。雖然多巴胺是一種兒茶酹胺,但其受體卻屬於不同類別。有兩大類腎上腺素能受體，α和β，並具有若干亞型。
[0032].α受體具有α ,亞型(G,偶聯受體)和α 2亞型(Gi偶聯受體)。苯腎上腺素(Phenylephrine)是α受體的選擇性激動劑。
[0033].β受體具有β P β 2和β 3亞型。所有三種都與Gs蛋白相連接(雖然β 2還與Gi偶聯)，[1]GS蛋白又連接到腺苷酸`環化酶。激動劑結合從而引起第二信使cAMP的細胞內濃度升高。cAMP的下遊效應物包括cAMP-依賴性蛋白激酶(PKA)，其在與激素結合後介導一些細胞內事件。異丙腎上腺素是一種選擇性激動劑。
[0034]本領域公知，腎上腺素能受體包括α和β受體。在α腎上腺素受體中，α?和α 2受體在1970年代被區分開。在同一年代，發現α 2受體存在於血管平滑肌上，並表現為調節血管收縮反應(「Subtypes of functional a fand a 2_adrenoceptors，，JR Docherty ；European Journal of Pharmacology361 (1998) 1-15)。因此,表現出 α 腎上腺素能激動作用、優選α2腎上腺素能激動作用的分子具有外周血管收縮活性。
[0035]待用於所要求保護的組合物中的激動劑可以涉及α和/或β受體。然而，由於它們的可能的副作用，排除表現出β腎上腺素能激動作用的分子是有利的。在本申請的其餘部分，對β腎上腺素能受體無親和力的分子將被命名為「α-腎上腺素受體激動劑」。
[0036]在α受體中，激動劑可以是α I和α 2兩種受體的激動劑，或者可以是對α I或α 2具有特異性的。優選地，所選的分子對α 2受體比對α I受體更具親和力，在本申請的其餘部分中，通常將其命名為「 α 2腎上腺素能受體激動劑」。
[0037]在一個優選的實施方式中，腎上腺素能受體激動劑是α 2腎上腺素能受體激動劑，優選溴莫尼定(brimonidine)。
[0038]α 2腎上腺素受體的激動劑已用於治療多種疾病，包括高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、痙攣、青光眼、腹瀉;以及用於抑制阿片戒斷症狀(J.P.Heible和R.R.Ruffolo,Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors,第 180-206頁，Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol.8,P.Lomax和E.S.Vesell編輯，Karger,1991)。
[0039]雖然貼劑製劑是已知的，但腎上腺素受體激動劑例如可樂定(clonidine)主要是用於口服。已知α2激動劑用於調節患者的中樞和外周中的血管收縮。特別是已知α2腎上腺素受體激動劑響應於冷或應激引起的刺激導致外周小動脈血管收縮。
[0040]許多專利都描述了溴莫尼定用於治療眼科疾病和眼疾病的用途。在加拿大專利號CA2326690中描述了僅在眼睛中使用的局部眼用製劑治療眼疾病的用途。
[0041]如上所述，在本發明的上下文中，最優選的化合物為(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺(通常稱為溴莫尼定)及其藥學上可接受的鹽，特別是酒石酸鹽。已知是α2腎上腺素受體激動劑並能夠在本發明的框架中使用的其它化合物是:可樂定、奧貝可樂定(apoclonidine)。
[0042]更概括地說，為α腎上腺素受體激動劑的其它化合物是:昔奈福林(synephrine)、奧託君(octodrine)、血管加壓素(vasopressine)及類似物、鳥氨加壓素(ornipressine)、米多君(midodrine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、賽洛唑啉(xylometazoline)、輕甲唑啉(oxymetazoline)、去甲腎上腺素(norepinephrine)、甲氧胺(methoxamine)。
[0043]對β受體也具有親和力但可以用於某些疾病的化合物是:腎上腺素、麻黃鹼(ephedrine)、依替福林(etilefrine)。
[0044]當然，所有這些化合物的藥學上可接受的鹽也包括在內。
[0045]根據本發明，本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」是指在哺乳動物中局部使用時是安全有效的並且具有期望的生物活性的本發明化合物的那些鹽。藥學上可接受的鹽包括在本發明的化合物中存在的酸`性或鹼性基團的鹽。
[0046]藥學上可接受的酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，I』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明的某些化合物可以與各種胺基酸形成藥學上可接受的鹽。
[0047]適合的鹼鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。有關藥學上可接受的鹽的綜述參見BERGE等，66J.PHARM.Sc1.1-19 (1977)。
[0048]根據本發明，所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.01%至5%，優選佔組合物重量的0.02t%至1%，更優選佔組合物重量的0.05%至0.5%。
[0049]根據本發明，可以使所述乳劑增稠使得其在環境溫度下基本上是不可流動的和粘著的。
[0050]在本發明的另一個實施方式中，所述組合物可以進一步包括至少一種化合物，其是PH值調節劑、著色劑、滲透促進劑、乳化劑、膠凝劑、增稠劑或它們的組合。優選地，在所述組合物中，所述乳劑是膠凝的。這表示所述膠凝的乳劑在加熱到高於約30°C時迅速熔化或明顯軟化，以及所述膠凝的乳劑在加熱至約30°C時不會熔化或明顯軟化。
[0051]對水的損失和保留的控制是本發明的一個重要部分。可以認為，僅有溶解在製劑的水中的藥物分子可以有效地滲透皮膚。
[0052]根據本發明，水必須保持足夠長的時間以允許足量的藥物在合理的時間內被遞送到皮膚中，而同時允許足夠的水經蒸發損失掉以使製劑變成軟固體，該軟固體在達到麻痺效果之後可以容易地從皮膚上剝離掉。
[0053]保水能力可以通過水鎖?(Water Lock?)和甘油提供。水鎖?還對製劑在皮膚上的粘性有貢獻。
[0054]甘油作為增塑劑，其在水蒸發之後可使製劑變成軟的柔性固體而不是剛性固體。甘油也有保持水的能力。
[0055]水鎖用於保持水以及增加粘性，以使該製劑具有最小的流動能力。
[0056]製劑在皮膚上的厚度可以是本發明的一個重要因素。如果皮膚上的製劑層太薄，製劑會在遞送足量的藥物之前變幹。如果層太厚，接觸皮膚的部分保持為乳膏，而暴露在空氣中的外層可能已經固化。層厚度應被調節至符合給定製劑和給定治療需要的適宜的水損失和水保留要求。例如，較厚的製劑層可以用於實現更深程度的麻醉。這是因為，如果層較厚，與皮膚接觸的製劑可較長時間地保持水，因而較長時間地遞送藥物。
[0057]例如對於含有局部麻醉劑的組合物，最佳厚度應該在0.5_3mm之間某處，更可能在l_2mm之間某處，這取決於其使具體皮膚麻醉所需時間的長短以及環境空氣的乾燥程度。
[0058]本發明的優點之一是，其不再需要通過大量清洗或清潔皮膚從皮膚上除去乳膏。
[0059]清洗和清潔皮膚花費額外的精力和時間。其還可刺激皮膚並使皮膚體表受損。根據本發明控制水保留不再需要花費時間來清除藥物製劑，同時允許遞送足量的藥物。
[0060]為了遞送藥物，可以在期望的遞送位置將藥物製劑施用於皮膚。該藥物製劑可以以具有基本一致的厚度的層的形式施用。對於使用水作為媒介進行皮膚滲透的藥物製劑，藥物可以隨著水的蒸發持續地進行遞送，直到大部分的水被蒸發以及製劑是軟的可剝離的固體。當達到期望的麻醉效果時，所述固體凝膠從皮膚區域剝離掉，在皮膚上幾乎沒有留下殘留物。使皮膚區域麻醉，若需要時可以進行醫學處理或程序。對於不必先溶於水就可以滲透皮膚的藥物，可以在水蒸發後繼續進行藥物遞送。
[0061]在另一個【具體實施方式】中，本發明還涉及一種組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性，且該組合物用於減少或減輕或甚至消除如前面所述的皮膚反應，(具有油相和水相的乳劑，最終所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物；含有或不含有聚乙烯醇)，所述組合物進一步包含至少一種活性劑。
[0062]根據本發明，所述活性劑可以選自抗病毒劑(如阿昔洛韋(acyclovir))；抗生素(如桿菌肽、氯黴素、克林黴素、紅黴素、慶大黴素、莫匹羅星(mupirocin)、新黴素、四環素(tetracylcines));抗真菌劑(如兩性黴素B、苯甲酸、水楊酸、布康唑(butaconazole)、環吡酮(ciclopirox)、氯碘輕喹(clioquinol)、克黴唑(clotrimazole) >硝酸益康唑(econazole nitrate)、齒普羅近(haloprogin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(micronazole)、萘替芬(naftifine)、制黴菌素(nystatin)、奧昔康唑
(oxiconazole)、硫代硫酸鈉、特康唑(terconazole)、三醋汀(triacetin)、-j--碳烯酸
(undecyclenic acid)和^--碳烯酸鹽(undecylenate salts));其它抗菌劑(如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、六氯酌.(hexachlorophene)、碘、橫胺米隆(mafenide)、甲硝唑(metronidazole)、呋喃西林(nitrofurazone)、二硫化硒(selenium sulfide)、橫胺喃唳銀(slver sulfadiazine));抗炎劑(如皮質類固醇);止癢劑(Antiprurities)；細胞刺激劑和增長劑(proliferants)(如用於治療痤瘡的維A酸)；潤滑劑(如維生素A、D);用於治療壞死組織和皮膚潰瘍或用於清創術的藥劑(如膠原酶、纖溶酶、脫氧核糖核酸酶(desoxribonuclease)、舒替蘭酶);抗皮膚癌/抗角化病劑(Ant1-SkinCancer, 』 Ant1-Kefatosis Ager.ts)(如氟尿嘧I澱(fIuoronracil));傷口清潔劑(如聚糖酐)；促生髮劑(如米諾地爾(minoxidil));脫色素劑(如對苯二酹(hydroquinc』ne)、莫諾苯宗(monobenzcne));遮光劑和化學遮光劑(如，氨基苯甲酸衍生物，例如氨基苯甲酸和鄰氨基苯甲酸薄荷酯(menthyl ambranilate);苯甲酮衍生物如二輕苯宗和輕苯甲酮；水楊酸鹽衍生物；肉桂酸衍生物；二沒食子醯基三油酸酯(gigalloyi moleate))以及不透光的物理遮光劑(如，紅礦脂、二氧化鈦、氧化鋅)；其它皮膚病學和藥學劑例如銀屑病用藥(如，地蒽酹(anthralin)、卡泊三烯(calcipotriens));促進傷口癒合的藥物、處理疣和痣的藥物、處理潰瘍皮膚表面的藥物、需要以貼劑形式遞送的用於新生兒的藥物(貼劑中的粘合劑可能對新生兒皮膚具有過強的侵襲性)；施用於黏膜的藥物(如，前列地爾(alprostadil)和(在陰莖頭上和/或尿道中)用於治療男性勃起障礙的其它藥物)，以及用於處理黏膜撫的藥物(如，咪喹莫特(imiquimod))。
[0063]本發明還涉及一種用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應的方法，其中對有需要的個體施用如前文所述的組合物，所述組合物包含具有油相和水相的乳劑，所述油相包含至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑。
[0064]在根據本發明的一個優選的實施方式中，所述油相可以是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。
[0065]根據本發明，所述皮膚反應可以例如選自如下:瘀傷、出血、瘀斑、紅斑、水腫、發紅、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎症和/或劇痛、血管損傷或血管壁破裂引起的瘀斑、對炎症形成具有立即作用的血液成分的滲漏。
[0066]本發明的主要目的之一(但不是唯一的目的)是一種用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應的方法，優選在注射至少一種填充物或毒素(舉例來說例如肉毒桿菌毒素)之前使用。
[0067]填充物通常被定義為並且根據本發明必須理解為能夠填充皮膚組織的生物材料。在這種情況下，可以使用像聚丙烯醯胺凝膠、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)顆粒或矽酮(silicones)的化合物。最優選的化合物是可吸收分子例如透明質酸、膠原、藻酸鹽、葡聚糖、彈性蛋白或聚氨酯凝膠。因此且是有利的，填充物是透明質酸或其藥學上可接受的鹽或衍生物，特別是鈉鹽或鉀鹽。透明質酸可以以不同的形式使用:其鹽、其衍生物例如酯或醯胺、以線形形式或交聯形式。特別地，通常包含在500kDa到5000kDa之間的分子量以及交聯程度取決於應用，尤其是取決於要填充的皺紋的深度。
[0068]本發明還涉及一種特別是在美容過程包括注射和雷射換膚中用於減少或減輕或甚至消除瘀傷以及較小程度的出血的方法，該方 法包括對有需要的個體提供如本文前面所述的組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性且該組合物用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應。[0069]無論本發明的何種方法，根據本發明，麻醉劑化合物和腎上腺素能受體激動劑被配製成單一組合物用於同時施用。
[0070]經皮藥物遞送速率和劑量主要可以通過體表可以與藥物製劑接觸的維表面積來確定。不提供控制被製劑覆蓋的表面積的能力的藥物遞送系統使其難以控制藥物遞送的劑量或速率。不允許表面積以規定的方式發生改變的藥物遞送系統使其難以根據不同的情況改變劑量和速率。
[0071]本發明提供了改變和控制與製劑接觸的表面積的能力。通過提供一種在作為亞固體製劑施用後轉變為固體的製劑，本發明允許表面積發生改變以適應不同的應用，但是製劑的轉變允許製劑保持期望的表面。一旦固化，藥物不會從施用處流動到別處被吸收，從而不會改變遞送的總體劑量和速率。允許使用者選擇具有不同表面積的各種貼劑並用將轉變成固體的藥物製劑填充貼劑以提供類似的益處。
[0072]除了以上所述內容，還提供了以下實施例用以舉例說明具體的實施方式，這些實施例並不用於限制本發明的範圍。
[0073]實施例1
[0074]
【權利要求】
1.一種組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性且該組合物用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應，所述組合物包含具有油相和水相的乳劑，所述油相包含至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑化合物是至少一種局部麻醉劑。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑化合物自身是至少兩種局部麻醉劑的低共熔混合物。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑選自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、依替卡因、布他卡因、環美卡因、海克卡因、丙美卡因和諾哌卡因。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑優選是利多卡因和丁卡因的混合物。
7.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑優選是利多卡因和丁卡因的低共熔混合物。
8.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑佔組合物重量的至少5%。
9.如權利要求1所述的組合物，其中所述麻醉劑佔組合物重量的至少10%。
10.如權利要求1所述的組合物,其中所述麻醉劑佔組合物重量的至少14wt%。
11.如權利要求 1所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑是α-1或α -2腎上腺素能受體激動劑。
12.如權利要求1所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑選自溴莫尼定、可樂定、奧貝可樂定、昔奈福林、奧託君、血管加壓素及類似物、鳥氨加壓素、米多君、苯腎上腺素、賽洛唑啉、羥甲唑啉、去甲腎上腺素、甲氧胺。
13.如權利要求1所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑是溴莫尼定。
14.如權利要求1所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.01%至5%。
15.如權利要求1所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.02%至1%。
16.如權利要求1所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.05%至0.5%。
17.如權利要求1所述的組合物，其中所述乳劑被增稠使得其在環境溫度下基本上是不可流動的和粘著的。
18.如權利要求1所述的組合物，進一步包括pH調節劑、著色劑、滲透促進劑或它們的組合。
19.如權利要求1所述的組合物，進一步包括至少一種是乳化劑、膠凝劑或增稠劑的化合物。
20.如權利要求1所述的組合物，其中所述乳劑是膠凝的。
21.如權利要求23所述的組合物，其中所述膠凝的乳劑在加熱到高於約30°C時迅速熔化或明顯軟化。
22.如權利要求23所述的組合物，其中所述膠凝的乳劑在加熱到約30°C時不會熔化或明顯軟化。
23.一種組合物，該組合物的組分具有降低的降解速率和/或提高的穩定性且該組合物用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應，所述組合物包含: a.具有油相和水相的乳劑，所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物，和 b.聚乙烯醇。
24.如權利要求23所述的組合物，其中所述油相是至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑的低共熔混合物。
25.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑化合物是至少一種局部麻醉劑。
26.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑化合物自身是至少兩種局部麻醉劑的低共熔混合物。
27.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑選自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、依替卡因、布他卡因、環美卡因、海克卡因、丙美卡因和諾哌卡因。
28.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑優選是利多卡因和丁卡因的混合物。
29.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑優選是利多卡因和丁卡因的低共熔混合物。
30.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑佔組合物重量的至少5%。
31.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑佔組合物重量的至少260%。
32.如權利要求23所述的組合物，其中所述麻醉劑佔組合物重量的至少264%。
33.如權利要求23所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑是0-1或0-2腎上腺素能受體激動劑。
34.如權利要求23所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑選自溴莫尼定、可樂定、奧貝可樂定、昔奈福林、奧託君、血管加壓素及類似物、鳥氨加壓素、米多君、苯腎上腺素、賽洛唑啉、羥甲唑啉、去甲腎上腺素、甲氧胺。
35.如權利要求23所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑是溴莫尼定。
36.如權利要求23所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.01%至5%。
37.如權利要求23所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.02%至1%。
38.如權利要求23所述的組合物，其中所述腎上腺素能受體激動劑優選溴莫尼定佔組合物重量的0.05%至0.5%。
39.如權利要求23所述的組合物，其進一步包含至少一種填充物或至少一種毒素，例如肉毒桿菌毒素。
40.如權利要求23所述的組合物，其中所述填充物選自聚丙烯醯胺凝膠、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)顆粒、聚酮、透明質酸、膠原、藻酸鹽、葡聚糖、彈性蛋白或聚氨酯凝膠。
41.如權利要求23所述的組合物，其中所述填充物是透明質酸或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
42.如權利要求23所述的組合物，其中所述填充物是藥學上可接受的透明質酸鈉鹽或鉀鹽。
43.如權利要求23所述的組合物，其中所述乳劑被增稠使得其在環境溫度下基本上是不可流動的和粘著的。
44.如權利要求23所述的組合物，其進一步包括pH調節劑、著色劑、滲透促進劑或它們的組合。
45.如權利要求23所述的組合物，其進一步包括至少一種是乳化劑、膠凝劑或增稠劑的化合物。
46.如權利要求23所述的組合物，其中所述乳劑是膠凝的。
47.如權利要求46所述的組合物，其中所述膠凝的乳劑在加熱到高於約30°C時迅速熔化或明顯軟化。
48.如權利要求46所述的組合物，其中所述膠凝的乳劑在加熱到約30°C時不會熔化或明顯軟化。
49.一種用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應的方法，其中對有需要的個體施用如權利要求1-48中任一項所述的組合物,所述組合物包含具有油相和水相的乳劑,所述油相包含至少一種麻醉劑化合物和至少一種腎上腺素能受體激動劑。
50.如權利要求49 所述的方法，其中所述皮膚反應是由或將會由美容過程引起的。
51.如權利要求50所述的方法，其中所述美容過程是注射或雷射換膚。
52.如權利要求49所述的方法，其中皮膚反應選自以下:瘀傷、出血、瘀斑、紅斑、水腫、發紅、壞死、潰瘍、腫脹和/或炎症和/或劇痛、血管損傷或血管壁破裂引起的瘀斑、對炎症形成具有即時作用的血液成分的滲漏。
53.一種用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應的方法，所述皮膚反應是由於注射至少一種填充物或毒素例如肉毒桿菌毒素而引起的。
54.如權利要求52所述的用於減少或減輕或甚至消除皮膚反應的方法，其中在注射至少一種填充物或毒素例如肉毒桿菌毒素之前施用所述組合物。
【文檔編號】A61K9/00GK103813806SQ201280032434
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年6月29日 優先權日:2011年6月29日
【發明者】蒂博·波特爾 申請人:高德美研究及發展公司