可用於抑制chk1的雜芳基脲衍生物的製作方法

2023-11-10 06:32:32

專利名稱：可用於抑制chk1的雜芳基脲衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用於抑制酶的化合物，該酶維持和修復遺傳物質的完整性。更具體地，本發明涉及一系列芳基_和雜芳基-取代的脲化合物，製備這些化合物的方法以及它們例如在治療病症和其它的以脫氧核糖核酸(DNA)複製、染色體分離或細胞分裂中的缺陷為特徵的疾病中用作治療劑的用途。
背景技術：
大量不同的疾病、病症和障礙(以下稱為「適應症」)特徵在於涉及異常增殖的細胞。用在此處時，「異常增殖的細胞」(或「異常的細胞增殖」)指脫離正常的、適當的或預料的進程的細胞增殖。例如，異常的細胞增殖包括其中DNA或其它細胞組分被損傷或缺陷時的不適當的細胞增殖。異常的細胞增殖還包括由不適當的高水平細胞分裂、不適當的低水平細胞死亡(例如，凋亡)或二者同時引起、介導或作為其結果的適應症。這類適應症可例如以細胞、細胞群或組織的單一或多重局部異常增殖為特徵，包括癌症性(良性或惡性)和非病症性適應症。根據定義，所有的癌症(良性和惡性)都涉及某種形式的異常細胞增殖。某些非癌症性適應症也涉及異常細胞增殖。涉及異常細胞增殖的非癌症性適應症的實例包括類風溼性關節炎、牛皮癬、白癜風、韋格內氏(Wegener' s)肉芽腫病以及全身性紅斑狼瘡。一種治療涉及異常增殖的細胞的適應症的方法包括使用DNA損傷劑。這些試劑被設計為通過中斷諸如DNA代謝，DNA合成，DNA轉錄以及微管紡錘體形成的活細胞進程而殺死異常增殖的細胞。它們也可例如通過對DNA引入擾亂染色體結構完整性的損傷而起作用。DNA損傷劑以這種方式被設計和給予為試圖對異常增殖的細胞誘導最大限度的損傷及隨後的細胞死亡，而對正常的健康細胞僅有最小限度的損傷。到目前為止，已經開發出大量不同的DNA損傷劑，包括化學療法和放射療法，其它的也正在開發過程中。遺憾的是，DNA損傷劑在治療涉及異常細胞增殖的病症中的有效性還不能達到要求，尤其是在治療癌症中。這類活性劑對異常增殖的細胞和健康細胞的選擇性(有時稱為治療指數)通常是勉強夠格的。此外，所有細胞都具有感知和修復機制，其可以與DNA損傷劑以相反目的起作用。 這類稱為細胞周期檢查點的感知機制幫助維持各種細胞複製階段的次序並保證每一步都以高保真度完成(Hartwell 等人，Science, 246 :629_634，(1989) ；Weinert 等人，Genes Dev.，8 :652，(1994))。當細胞檢測到DNA損傷時，包括檢測到由DNA損傷劑有意誘導的DNA 損傷時，某些信號通路活化細胞周期檢查點，細胞複製周期暫時停止(「停滯」)。這種停滯使得異常增殖的細胞有時間修復它們的DNA，通常達到足以使受影響的細胞繼續存活和增殖的程度。在異常增殖細胞情況下，這種修復是不所需的，因為其可能破壞足以誘導DNA損傷以殺死異常增殖細胞的努力。例如，稱為GEMZAR 的化療劑(吉西他濱，或2』，2』 - 二氟_2』 -脫氧胞苷)通過在合成過程中將其自身結合進DNA而損傷DNA。留下的未修復的受損DNA通常導致不能存活。但是，在許多靶向細胞中，細胞周期檢查點檢查不適當產生的(或損傷的)DNA。活化的細胞周期檢查點觸發細胞周期停滯一段時間，該段時間足以使得受損DNA被修復，這是異常增殖的細胞理論上抵抗諸如化療劑的DNA損傷劑，輻射和其它療法的細胞殺傷效果的一種方式。其它DNA損傷劑引起腫瘤細胞在S期停滯。腫瘤細胞已被發現在化療劑被施用時簡單地通過停滯在S期而抵抗某些化療劑，然後當藥物一被去除時，DNA損傷就被修復， 細胞周期停滯停止，細胞進行細胞周期的剩餘部分(Shi等人，Cancer Res. 61 =1065-72, 2001)。其它治療劑引起細胞周期停滯在其它檢查點，包括Gl和G2。因此，預期抑制各種 DNA損傷檢查點有助於防止細胞修復治療上誘導的DNA損傷，使靶向細胞對DNA損傷劑敏感。繼而，這種致敏作用被預期能增加這些療法的治療指數。遍及所有真核物種，細胞周期在結構和功能上在其基本過程和調節方式方面是相同的，有絲分裂(體細胞)細胞周期由以下四個階段組成G1(間隙)期、S(合成)期、G2(間隙)期和M(有絲分裂)期。Gl、S和G2期統稱為細胞周期的間期。在Gl期，細胞的生物合成活性以高速率進行。當DNA合成開始時S期開始，當細胞核的DNA含量被複製並形成兩套相同的染色體時S期終止。然後，細胞進入G2期，其持續到有絲分裂開始。在有絲分裂中，染色體配對並分離，兩個新的細胞核形成並發生胞質分裂，其中細胞分裂為兩子細胞，每一個接受含有兩套染色體之一的核。胞質分裂使M期終止並標誌著下一細胞周期的間期的開始。細胞周期事件進行的順序為嚴格調節的，以至於一個細胞周期事件的起始依賴於之前的細胞周期的完成。這使得從一代體細胞至下一代在遺傳物質的複製和分離中的保真度成為可能。據報導，細胞周期檢查點包括至少三種不同種類的多肽，它們相繼對細胞周期信號或染色體機制中的缺陷作出反應(Carr，Science，271 =314-315, (1996))。第一類為檢測或感知DNA損傷或細胞周期中異常的一族蛋白質。這些感受器包括共濟失調_毛細血管擴張突變蛋白(Atm)和共濟失調-毛細血管擴張Rad相關蛋白(Atr)。第二類多肽放大和傳遞由檢測器檢測的信號，例如Rad53 (Alen等人，Genes Dev. 8 =2416-2488, (1994))和Chkl。 第三類多肽包括介導例如有絲分裂和凋亡的停滯的細胞應答的細胞周期效應子，例如P53。目前對細胞周期檢查點的功能的了解大多數源於對腫瘤衍生細胞系的研究，在很多情況下，腫瘤細胞已失去關鍵的細胞周期檢查點(Hartwell等人，Science 266:1821 28，1994)。據報導，細胞向腫瘤性狀態的演變中的關鍵步驟是獲得使細胞周期檢查點途徑失活的突變，如那些涉及p53 的突變(Weinberg，Cell 81 :323_330，1995 ;Levine，Cell 88: 3234 331，1997)。失去這些細胞周期檢查點導致腫瘤細胞不顧DNA損傷而複製。具有完整細胞周期檢查點的非腫瘤性組織通常避免了暫時的單一檢查點通路中斷。但是，腫瘤細胞在控制細胞周期進程的通路中具有缺陷，以至於對另外的檢查點的擾亂使它們對DNA損傷劑尤其敏感，例如，含有p53突變的腫瘤細胞在Gl DNA損傷檢查點和維持G2 DNA損傷檢查點兩方面(Bunz等人，Science，282 1497 501，1998)有缺陷。靶向 G2檢查點或S期檢查點起始的檢查點的抑制劑預期可進一步削弱這些腫瘤細胞修復DNA損傷的能力，因此是增強放射和全身化療的治療指數的候選者(Gesner，Abstract at SRI Conference Protein Phosphorylation and DrugDiscovery World Summit,March 2003)。在DNA損傷或DNA複製的任何障礙物存在下，檢查點蛋白Atm和Atr發動導致細胞周期停滯的信號轉導通路。Atm已被證實在應答電離輻射(IR)的DNA損傷檢查點中起作用。Atr被引起雙鏈DNA斷裂、單鏈DNA斷裂的物質和阻斷DNA輻射的物質刺激。Chkl為蛋白激酶，其位於DNA損傷檢查點信號轉導通路中Atm和/或Atr的下遊 (Sanchez 等人，Science，277 1497-1501，1997 ;U. S.專利 No. 6，218，109)。在哺乳動物細胞中，Chkl應答包括電離輻射(IR)、紫外(UV)光和羥基脲在內的引起DNA損傷的物質而磷酸化(Sanchez等人，同上；Lui等人，Genes Dev.，14 1448-59，2000)。哺乳動物細胞中活化 Chkl 的該磷酸化依賴於 Atm(Chen 等人，Oncogene, 18 :249_56，1999)和 Atr (Lui 等人， 同上)。此外，Chkl 被證實磷酸化 weel (0' Connell 等人，EMBO J.，16 =545-554,1997)和 Pdsl (Sanchez等人，Science, 286 :1166_1171，1999)，已知它們的基因產物在細胞周期調控中很重要。這些研究證實哺乳動物Chkl在導致在S期停滯的Atm依賴的DNA損傷檢查點中起作用。Chkl在S期哺乳動物細胞中的作用最近被闡明(Feiioo等人，J. Cell Biol. , 154 913-923，2001 ； Zhao 等人，PNAS U.S.A. ,99 14795-800，2002 ；Xiao 等人，J Biol Chem.， 278(24) :21767-21773，2003 ;Sorensen 等人，Cancer Cell,3(3) :247_58，2003)，強調了 Chkl在監視DNA合成的完整性方面的作用。Chkl通過使調節CyClinA/Cdk2活性的Cdc25A 磷酸化而引起S期停滯(Xiao等人，supra and Sorenseneta.，前述)。Chkl還通過使Cdc25C 磷酸化並失活而引起G2停滯，其中Cdc25C為雙特異性磷酸酶，當細胞從G2進入有絲分裂時其通常使 cyclin-B/cdc2(也稱為 Cdkl)去磷酸化(Fernery 等人，Science，277 1495-7， 1997 ；Sanchez 等人，supra ；Matsuoka 等人，Science, 282 :893_1897，1998 ；禾口 Blasina 等人，Curr. Biol.，9 :1_10，1999)。在兩種情況下，對Cdk活性的調節誘導細胞周期停滯，以防止存在DNA損傷或未複製的DNA細胞進入有絲分裂。其它種類的細胞周期檢查點抑制劑在Gl或G2/M期起作用。UCN-01，或7-羥基十字孢鹼，起初作為非特異性激酶抑制劑被分離，主要作用於蛋白激酶C，但其最近被發現抑制Chkl的活性並解除G2細胞周期檢查點(Shi等人，前述)。因為UCN-01為非選擇性Chkl抑制劑，因此其在高劑量時對細胞有毒性。在低劑量時，它非特異性地抑制很多細胞激酶並且還抑制Gl檢查點(Tenzer等人，Curr, Med Chem. Anti-Cancer Agents, 3 :35_46,2003)。UCN-01已與其它癌症療法聯合使用，例如放射、抗癌劑喜樹鹼(Tenzer等人，前述)以及吉西他濱(Shi等人，前述)，取得有限的成功。此外，UCN-01也已被用於加強在成膠質細胞瘤細胞中替莫唑胺(TMZ)誘導的DNA錯配修復(MMR)的效果(Hirose等人， Cancer Res. ,61 =5843-5849, 2001) 在臨床上，UCN-01並非如所期待的為有效的化療劑， 可能是由於治療方案的失敗和缺乏對具體關鍵分子靶標的鑑定而導致(Grant等人，Drug ResistanceUpdates，6 15-26，2003)。所以，Mack等人報導了 UCN-01在培養的非小細胞肺病細胞系中對順鉬的細胞周期依賴性增強，但是未特異性地鑑定出UCN-01靶向的關鍵性細胞周期檢查點。(Mack 等人，Cancer ChemotherPharmaco 1. , 51 (4) :337_348，2003)。存在幾種其它的用於使腫瘤細胞對影響細胞周期的化療劑敏感的策略。例如，施用2-氨基嘌呤解除了多細胞周期檢查點機制，例如含羞草鹼誘導的Gl停滯或羥基脲誘導的S期停滯，使細胞進入並經過有絲分裂(Andreassen等人，Proc Natl Acad Sci USA. , 86 2272-2276，1992)。咖啡因，一種甲基黃嘌呤，已被用於增強諸如順鉬和電離輻射的DNA損傷劑的細胞毒性，其介導穿過G2檢查點的發展，並由此誘導細胞死亡。(Bracey等人，Clin. Cancer Res.，3 1371-1381，1997)。但是，用來實現細胞周期解除的咖啡固的劑量超過了臨床上可接受的水平，不是可行的治療選擇。另外，Chkl激酶的反義核酸已被用於增加對拓撲異構酶抑制劑 BNP1350 的敏感性(Yin 等人，Biochem。Biophys. Res. Commun.，295 :435_44， 2002)，但是也表現出通常與反義治療和基因療法相關的問題。Chkl抑制劑已經公開，包括在美國專利申請No. 10/087, 715和美國臨時專利申請60/583，080、60/585，292和60/602,968描述的芳基-和雜芳基取代的脲化合物； 在美國專利公開No. 2004/0014765、美國專利公開No. US2003/199511、美國專利公開 No. 2004/0014765 和 W003/101444 描述的雙芳基脲化合物；在 Fan 等人，Cancer Res. 55 1649-54,1995中描述的甲基黃嘌呤及相關化合物；在W003/029241和W003/028731中描述的脲基噻吩類；描述於WO 03/028724的N-吡咯並吡啶基醯胺類；描述於W001/57206 和美國專利No. 6，211，164的反義Chkl寡核苷酸；描述於W000/16781的Chkl受體拮抗劑；WO 03/037886雜芳族醯胺衍生物；描述於WO 03/029242的氨基噻吩類；描述於WO 03/004488的(吲唑基)苯並咪唑類；描述於美國專利No. 20040092535和W004/018418 的苯並咪唑喹啉酮類；描述於WO 02/16326的雜環-羥基亞氨基-芴類；含有雙歧藻屬 (scytoneman)骨架的衍生物，例如在美國專利No. 6，495，586描述的scytonemin ；描述於 WO 01/53274的雜芳基苯甲醯胺類；描述於WO 01/53268的吲唑化合物；由Tenzer等人 (前述)描述的吲哚咔唑類；描述於W002/070515色烷衍生物；paullones (Schultz等人， J. Med. Chem. Vol =2909-2919,1999)；描述於 WO 99/17769 的茚並吡唑類；Sedlacek 等人於Int J. Oncol.，9 1143-1168，1996描述的黃酮類；絲氨酸蘇氨酸激酶的肽環的肽衍生物 (TO 98/53050)；羥吲哚類(W003/051838)；描述於W02004/063198的二氮雜革並吲哚酮類 (diazepinoindolones)；描述於 W02004/048343 的嘧啶類；描述於 W02004/014876 的脲化合物；和描述於W02003/091255的吡咯咔唑類(pyrrolocarbazoles)、苯並呋喃並異吲哚類 (benzofuroi so indoles)禾口氣雜環戊 i 類(azacyc lopentafluorenes)。但是，在本領域仍亟需有效的和選擇性的Chkl抑制劑，本發明致力於該需要以及其它需要。發明_既述本發明涉及在生物化學和/或基於細胞的試驗方面顯示出出乎意料性能的檢測點激酶Chkl的強效和選擇性抑制劑。本發明的Chkl抑制劑可用於治療涉及異常細胞增殖的適應症，以及可在涉及DNA損傷或DNA複製中缺陷的適應症的治療中作為化學增敏和放射增敏劑。因此，本發明的一個方面是提供結構式(I)化合物。這些化合物可用於抑制Chkl 的方法中，該方法包括將有效量的結構式(I)的化合物給需要其的個體施用的步驟。式⑴化合物的結構式為
權利要求
1.化合物，其為1-[5_氯-2-S-([l，4]氧雜氮雜環庚烷-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲，1-[5-氯-2-([1，4]氧雜氮雜環庚烷-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲，1-[5_氯-2-R-([l，4]氧雜氮雜環庚烷-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲，1-[5-氯-4-甲基-2-S-([l，4]_氧雜氮雜環庚烷-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5_甲基-吡嗪-2-基)_脲，1-[5-溴-2-([1，4]氧雜氮雜環庚烷-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲，1- [5-溴-2- (4-甲基-[1，4]氧雜氮雜環庚烷-2-基甲氧基)-苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲或其可藥用鹽。
2.化合物，其為1-[2-(1，4_ 二甲基-哌嗪-2-基甲氧基)-5_甲基-苯基]-3-(5_甲基-吡嗪-2-基)-脲1-[5-甲基-2-(l-甲基-哌嗪-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲 1-[5-氯-2- (1-甲基-哌嗪-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-氯-2-S- (1-甲基-哌嗪-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲或其可藥用鹽。
3.化合物，其為1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3- [5-甲基-2- (4-甲基-嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-脲， 1- [5-溴-2-S- (4-甲基-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[5-氯-2-S-(4-氰基甲基-嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-3-(5_甲基-吡嗪-2-基)-脲，1-[5-氯-2-S- (4-甲基-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-氰基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[5-氯-2- (S-4-甲基-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲或其可藥用鹽。
4.化合物，其為1-[5-氯-2- (R-嗎啉-3-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[4，5- 二氯-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3- [5-甲基-2-(嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-脲， 1-[5-氯-4-甲基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[5-氯-4-甲基-2- (R-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[4，5- 二氯-2- (R-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[4，5- 二甲基-2-(嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[4-氯-5-甲基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3-(5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[5-氰基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲，1-[5-氯-4-乙基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1- [5-氯-4-甲氧基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[5- 二甲基氨基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-甲基-2-(嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-氯-2-(嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-氯-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-甲基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-氯-2- (R-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1- [5-溴-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1- [5-溴-2-R- (R-嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪_2_基)-脲， 1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-[3-S-(嗎啉-2-基甲氧基)-5，6，7，8_四氫-萘-2-基]-脲，1-[5-氯-2-S-(嗎啉-3-基甲氧基)_苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-甲基-2-R-(嗎啉-3-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[5-氯-2-S-(嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-脲， 1-[4-氯-5-甲基-2-S-(嗎啉-2-基甲氧基)_苯基]-3- (5-氰基-吡嗪_2_基)-脲， 1- [5-氯-4-甲氧基-2- (S-嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-3- (5-氰基-吡嗪_2_基)-脲， 1-[5-氯-2-S-(嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-3- (5-氰基-吡嗪-2-基)-脲或其可藥用鹽。
5.化合物，其為1- [5-氯-2-(硫代嗎啉-2-基甲氧基)-苯基]-3- (5-甲基-吡嗪-2-基)-脲或其可藥用鹽。
6.藥物組合物，其包含根據權利要求1-5的任意一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用的稀釋劑或載體。
7.根據權利要求1-5的任意一項用於治療的化合物或其可藥用鹽。
8.用於治療結腸直腸癌、頭頸部癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、外陰癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、腎細胞癌、卵巢癌、腦癌、骨肉瘤或肺癌的根據權利要求1-5的任意一項的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發明公開了一種可用於與DNA損傷和DNA複製有關的疾病和病症的治療的取代的脲化合物。本發明還公開了製備這些化合物的方法以及它們例如在治療癌症和其它的以DNA複製、染色體分離或細胞分裂中的缺陷為特徵的疾病中用作治療劑的可用於抑制CHKl的雜芳基脲衍生物的用途。
文檔編號A61K31/5377GK102219784SQ20111010221
公開日2011年10月19日 申請日期2006年3月29日 優先權日2005年3月29日
發明者A·W·庫克, A·魯道夫, E·A·凱西奇, E·託爾塞特, F·S·法魯茲, F·斯塔彭貝克, F·迪亞茲, H·C·奧伊, J·J·瓜迪諾, K·L·費舍爾, R·霍爾庫姆 申請人:艾科斯有限公司