用於治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其製備、使用方法
2023-11-03 23:58:32
專利名稱：用於治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其製備、使用方法
技術領域：
本發明涉及神經病學和藥物學領域。更具體而言，本發明公開了微劑量的鋰化合物，尤其是鹽治療阿爾茨海默病的應用。結果顯示，作為GSK3 0酶的抑制劑，微劑量鋰鹽的施用是已知的減緩或阻止阿爾茨海默病的進程和漸進性認知退化的對老年人無毒的替代物。
背景技術：
阿爾茨海默病(AD)是一種具有重大社會經濟影響的神經退行性疾病，佔大於65歲人群痴呆病例總數的約50 60%。該病影響約I. 5%的65 69歲人群，21%的85 86歲人群，以及39%的大於90歲的人群，困擾全世界約1500萬人群。由於其對個人、家庭、保健體系以及整個社會的巨大影響，認為該病是主要的健康問題之一，因為半數患者收治於 保健機構，而其餘患者則在有能照料他們的家庭成員、親屬及朋友的家中接受治療。而監護這些患者總會給家庭帶來巨大的情感、心理和財務壓力，因為治療非常昂貴，並且患者逐漸喪失運動和學習功能，開始無法識別近親。科學家預計，約400萬人罹患該病，65歲後該病的發病率每5年翻一番。此外，在大多數工業化國家中，大於65歲人群是增長最為迅速的一部分，預計到2050年至少到達1900萬人。預計該份額的半數會患某種形式的阿爾茨海默病。認知和精神運動功能的逐漸退化過程，最初由德國病理學家愛羅斯·阿茲海默(Alois Alzheimer)於1907年報導，從臨床症狀發作到死亡，持續約8. 5至10年。與較高級的心理功能相關的大腦區域，尤其是新皮質和海馬體，是受由阿爾茨海默病引發的生化變化影響最大的區域。阿爾茨海默病最明顯的發病原因是老年性血小板中澱粉樣_β肽的胞外沉積的出現和胞內神經元纖維的不穩定形成。除了認知能力喪失及痴呆外，這一整個過程導致神經元功能喪失以及突觸損傷，伴隨記憶力、運動協調和推理損傷。神經元的細胞骨架由三個主要成分組成微管、微絲和中間纖維。微管是直徑25nm的空心圓柱體,總長可達超過20 μ m。管壁由直徑約5nm的球狀蛋白質微管蛋白凝集。Tau蛋白是一群在正常情況下穩定微管的神經元蛋白。Tau蛋白對調節軸突運輸的微管動態和神經突生長至關重要。Tau的全部功能受特異性位點的磷酸化調節。在生理條件下，每種亞型的tau蛋白在不同位點磷酸化。多種蛋白激酶在體外將tau蛋白磷酸化，而原位的話，所述激酶種類少得多。蛋白激酶A是調節微管親和力的激酶，周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)l/p35[p25]及激酶3_β糖原合成酶(GSK3)在原位磷酸化tau蛋白。據認為,GSK3-0在病理條件下發揮tau蛋白的磷酸化調節的作用。GSK3是一種調節酶，在身體中廣泛高表達，並在腦中，尤其是海馬體中大量表達。其涉及多種底物的磷酸化，並調節許多生理過程，例如糖原代謝、基因表達、凋亡、信號轉導和細胞命運特化。其參與諸如tau蛋白等結構蛋白和轉錄因子的代謝信號傳導。阿爾茨海默病患者腦中GSK3增加，導致tau蛋白的過磷酸化以及在雙螺旋絲中累積的微管的不穩定性。這些，連同澱粉樣β蛋白，導致神經元功能喪失的退化，並因此導致阿爾茨海默病。GSK3-0酶涉及引起阿爾茨海默病中腦部損傷的幾乎所有反應。在轉染細胞中，隨著GSK3-0的表達增加，tau的磷酸化和微管的不穩定性也增加。鋰是研究最多的GSK3-0酶抑制劑。在發現鋰在治療雙相障礙症中的抗躁狂性能約50年後，據鑑定GSK3-0被認定為其主要靶標。鋰的情緒穩定性能，GSK3-0抑制劑的胰島素模擬性能，GSK3-i3_依賴性tau蛋白異常磷酸化，以及阿爾茨海默病中β澱粉樣物質的產生，鼓舞了對GSK3-0的有效選擇性的抑制劑的尋找。迄今為止，已報導了超過30種抑制劑。現在存在的對阿爾茨海默病的治療包括膽鹼酯酶抑制劑卡巴拉汀(Rivastigmine),以及NMDA受體的非競爭性拮抗劑美金剛(Me mantine)。這些藥物具有相對安全和溫和的症狀改善。尚無藥物能阻止疾病進程和漸進性認知退化。考慮到僅為症狀性並且不能滿足延緩甚至預防阿爾茨海默病的需求的現有藥物的局限，本發明提供一種治療該病的鋰，因為其為GSK-3 0酶的有效抑制劑，如前所示，除了執行其他神經保護功能之外，GSK-3 0已知涉及該疾病的發病機理。然而，由於高劑量的鋰尤其對老年群體具有毒性，我們選擇使用微劑量的鋰，正如在法國所用的，以治療抑鬱症患者和在低劑量確證有效的患者。在本專利範圍內，找到一些相關文獻，將在以下對其進行描述。文獻EP O 234 733記載了治療包括阿爾茨海默病在內的老年病的方法。該文獻記載了使用生理學上可接受的鋰化合物治療老年病。準確劑量依賴於患者體重以及病情嚴重性等因素，建議日劑量為I 2000mg。本發明與該文獻的不同之處在於規定使用數值比上述文獻所述更低的每日微劑量的鋰鹽，以便更加安全和產生令人滿意的結果。文獻WO 2007/132293公開了一種使用包含日劑量的製劑治療神經系統病變的方法。該文獻記載了根據其在體內的新陳代謝治療中樞神經系統疾病(CNS，其為包含阿爾茨海默病的類別)的方法和製劑。該文獻還記載了治療、預防或處理與中樞神經系統疾病相關狀況通常所用的總劑量為O. I lOOOOmg。本發明與該文獻的不同之處在於特別使用鋰化合物用於特定治療阿爾茨海默病，該數據在該文獻中未提及。文獻WO 1995/14481記載了聯合使用鋰化合物和乙醯膽鹼酯酶抑制劑預防阿爾茨海默病。本發明與該文獻的不同之處在於不包括聯合使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑，而僅包含使用微劑量的鋰化合物治療阿爾茨海默病。本發明提供了一種解決當前阿爾茨海默病治療局限的問題的替代方案，其被證實無毒性，本文所述文獻均未單獨實現。結合來看，所述文獻中也無足夠的數據產生本發明所實現的效果。在數十年使用高劑量的鋰化合物之後，仍無已知報導，顯著降低含鋰化合物的劑量而無損功效，正如本發明所揭示。因此，從文獻中可以明確，沒有發現預期或暗示本發明的教導的文獻，因此，此處提出的方案與現有技術相比具有新穎性和創造性。
發明內容
本發明一個目的是提供用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的治療替代物。一方面，作為發明的一個目的，本發明提供用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物，所述組合物包括微劑量的鋰的化合物。在一個優選方面，作為發明的另一個目的，提供用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其包括a)藥學上可接受的載體；以及b)每日最多O. 28mg的至少一種選自包括鋰鹽或其組合的組中的活性成分。優選地，所述鋰鹽是葡萄糖酸鋰、碳酸鋰或其組合。
本發明的另一個目的是製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物的方法。所述方法包括將藥學上可接受的載體與至少一種活性成分一起配製，所述活性成分包括X y (濃度)的選自鋰的化合物，或其組合。本發明的另一個目的是微劑量的鋰化合物在製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。在以下說明書中本發明的這些及其他目的會由本領域技術人員和與該方面利益相關的公司立即意識到，並將足夠詳細地描述，以能夠重現。
圖I顯示具有阿爾茨海默病症狀的患者的年齡和性別分布。X軸表示以年為單位的年齡，Y軸表示患者數量。黑色結果表示男性患者，白色結果表示女性患者。圖2顯示參與研究的患者的年齡和性別分布。X軸表示以年為單位的年齡，Y軸表示患者數量。黑色結果表示男性患者，白色結果表示女性患者。圖3表示參與實驗方案之前4個季度中研究參與者的分數，其中(M)簡易精神狀態檢查(MMSE)分數；(T)季度時間；(L)來自用用鋰治療的組的結果；以及(C)來自對照組的結果。圖4顯示年齡和性別方案參與者的分布(p=0. 3860)，其中(M)男性；(F)女性；Y軸表示以年為單位的年齡。圖5顯示治療組和對照組中女性參與者的年齡組之間的比較(ρ=0. 7582)，其中(FT)受治療的女性；(FC)女性對照；Υ軸表示以年為單位的年齡。圖6顯示治療組和對照組中男性參與者的年齡組之間的比較(ρ=0. 6162)，其中(MT)受治療的男性；(MC)男性對照；Υ軸表示以年為單位的年齡。圖7顯示治療組和對照組中研究參與者的年齡組之間的比較(ρ=0. 4278)，其中(T)受治療；(C)對照；Υ軸表示以年為單位的年齡。圖8顯示在實驗方案期間，對照組和鋰治療組參與者在MMSE中的表現。通過雙因素方差分析和 Bonferroni 檢測進行統計學比較。(*)P〈0. 01 ； (**)Ρ〈0· 05 ； (a)P〈0. 001 ； (M)麗SE中的表現；(T)季度時間。圖9顯示在通過性別進行分析的六個季度的研究中患者的麗SE分數的結果(F1. 317=0. 5853，ρ=0· 4448 ；F 317=0. O. 1545，ρ=0· 9786)，其中:(M) MMSE 中的表現；(T)季度時間；(MT)受治療的男性；(FT)受治療的女性。圖10，11和12顯示通過年齡進行分析的對照組和鋰治療組中麗SE的演變，其中圖10表示61 70歲年齡組，圖11表示71 80歲年齡組，圖12表示大於80歲的年齡組。我們能夠看出70 80歲年齡組和大於80歲的年齡組之間的顯著性差異。我們也能看出60 70歲年齡組中並無差異。
具體實施例方式本發明提供用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的治療替代物。一方面，本發明提供用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物，所述組合物包括微劑量的鋰化合物。在一個優選方面，提供用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其包括a)藥學上可接受的載體；以及b)最多O. 28mg (日劑量)的至少一種選自包括鋰鹽或其組合的組中的活性成分。
優選地，所述鋰鹽是葡萄糖酸鋰、碳酸鋰或其組合。本發明還提供製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物的方法。所述方法包括將藥學上可接受的載體與至少一種活性成分一起配製，所述活性成分包括最多O. 28mg(日劑量)的選自鋰的化合物，或其組合。優選地，所述鋰化合物為舌下藥丸(sublingual globule)形式。本發明還提供微劑量的鋰化合物在製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。以下所示實施例僅用於舉例說明實施本發明的多種方式之一，對其範圍並無限制。用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物本發明用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物的特徵在於，其包括a)藥學上可接受的載體；以及b)最多O. 28mg (日劑量)的至少一種選自包括鋰鹽或其組合的組中的活性成分。藥學上可接受的載體本發明的載劑(vehicle)包括任何藥學上可接受的載體，其可以是，但不限於片齊U、膠囊或滴劑。鋰鹽要使用的鋰鹽可以包括，但不限於葡萄糖酸鋰或碳酸鋰。製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物的方法本發明製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物的方法包括生產所述藥物組合物的方式，其可以是，但不限於生產片劑、膠囊或滴劑的方式。實施例I.優詵實施方式材料與方法經人類研究倫理委員會(Ethics Committee on Human Research)批准後選取患者。入詵標準經DSM-IV和NINCDS-ADRDA標準臨床診斷為阿爾茨海默病並接受治療的患者。所述患者經簡易精神狀態檢查(Mini Mental State Examination, MMSE)選取，MMSE為每次拜訪時詢問患者的調查問卷，最高分數為30分。簡易精神狀態檢查設計用於臨床實踐評估老年患者的認知狀況變化(Folstein等，1975年)。其檢測時間和空間定向、短期記憶力(或即時注意)和回憶、計算、失用以及語言和視覺空間技能。其可用作認知損傷篩選測試或用作床邊認知評估。認為葡萄牙版本的MMSE (Bertolucci等，1994年)對篩選和監測非臥床老年人是可靠且足夠的(Lawrence等,2008年)。MMSE包括11項，分為2部分。第一部分要求口頭回答定向、記憶力和注意力的問題，第二部分要求回答閱讀和書寫技巧的問題，其評估約會、遵守口頭和書面命令、撰寫句子和臨摹圖畫(多邊形)的能力(Folstein等，1975年)。最常用於表明值得進一步調查的認知損傷的分界點是24分。一些作者建議採用25分以增加對輕度痴呆的靈敏度(Kay等，1985年)。分界點經常隨教育水平調整，因為一刀切會在接受更多教育的人中漏掉病例，並在接受更少教育的人中產生假陽性。一些作者建議24分的分界點，其經證明對於受教育大於9年的人群是良好的，而17分的分界值對於接受更少教育的人群是極好的(Bravo，H6bert，1997年)。一些巴西作者研究了量表的檢測特性。因此，為了評價尋求醫院的醫學篩 選服務的人群的認知表現，Bertolucci對530個人應用了 MMSE。根據以下教育水平，我們發現了用於診斷認知功能衰退的不同分界點文盲是13，低等和中等教育是18，高等教育是26，靈敏度分別為 82. 4%,75. 6% 和 80%,特異性分別為 97. 5%,96. 6% 和 95. 6% (Bertolucci等，1994 年)。作為對本臨床試驗中所有患者實施的測試，以及在老年病例中實施和用於調查具有痴呆風險患者的認知評估量表(Almeida，1998年)，MMSE是選擇入取和監測本調查中患者的參數，其由衛生部採用的藥物分配使用和標準規定。所有參與患者評估的醫療專家均接受充分培訓，有資格進行MMSE的事實也與該選擇相關。包含的第二項測試會產生無法測量的方法誤差。根據之前提到的標準，患者由神經病學家、精神病學家或老年病學家診斷患有由於阿爾茨海默病而罹患痴呆的患者。患者呈現的MMSE分數對於大於4年教育的患者必須等於或大於12，對於最多4年教育的患者必須大於或等於9 (Almeida，1998年)。這些測試可由主治醫師在臨床中常規進行，並記入患者檔案。排除標準將大於4年教育而麗SE分數低於12以及低於4年教育而麗SE分數低於9的患有雙相障礙症並接受治療的患者，或用鋰治療的患者排除在外，因為他們處於該疾病的晚期。不滿60歲的患者也被排除。實施調杳在本研究開始時我們起初考慮了正在接受治療的346名患者的病歷。在對每位會晤的患者進行入選和排除標準評估後，選取166名患者。正式籤署免費及完全同意條款(Terms of Free and Clear Consent)。留在該研究中的是75名女性和40名男性，兩名患者被告知不具有能參加本調查的分數。於是，研究中剩餘73名女性和40名男性。所用樣本利用公式進行分析，以由不同人群比較兩種方法(Program DIMAM I. 0) (Arango, 2005),並且允許的取樣誤差是2. 4 ;標準偏差4. 9,檢定力(testing power) 95%。公式n=(臨界值2χ δ 2)/d2n=(l. 962X4. 92)/0. 82n=115在本發明的優選實施例中，測試的藥物是2ml溶液中劑量為8. 140mg的葡萄糖酸鋰，其相當於舌下施用O. 28mg或O. 04mMol的該金屬。使用兩種劑型(presentation),—種包含葡萄糖酸鋰，另一種包含安慰劑(無水葡萄糖和淨化水)。兩種劑型由存在於安慰劑組或鋰組的標籤區分，而研究者和MMSE的實施者並不知曉。患者以盲選的方式從兩組中選取，按出場次序具有或不具有標誌(stamp)，第一個具有標記(seal)，然後交替直至最後一個患者。製劑也以碳酸鋰進行評估，每一劑相當於劑量為O. 28mg的金屬。由於IOOOmg葡萄糖酸鋰具有4. 95mMol鋰，8. 140mg葡萄糖酸鋰具有O. 04mMol鋰，IOOOmg碳酸鋰具有27mMol鋰，為了得到0.04mMol鋰，施用劑量為1.5mg。該劑量的碳酸鋰並未市售，因而開發並使用I. 5mg劑量的碳酸鋰舌下藥丸。由主治醫師進行新的MMSE時，患者至少每3個月接受會診。每3個月對患者進行跟蹤，同時送藥並進行面談，在關注MMSE結果的同時也關注電子表格中的併發症，這由服務醫生進行(doctors of the service)。追溯樣本同質性,進行統計學分析，涉及年齡、性別、初始麗SE分數、研究開始前一年麗SE的發展，診斷為可能患有阿爾茨海默病的時間以及其他藥物對患者所用鋰可能造成的影響。統計用於分析的軟體是GraphPad Prism 3.0。利用學生t檢驗對未配對樣品進行樣本同質性的評估。利用雙因素方差分析(ANOVA)進行鋰組和對照組的麗SE分數之間的統計學比較。在ANOVA中，考慮治療因素(對照vs鋰)和時間(隨時間的MMSE分數)。ANOVA在Bonferroni檢驗(Bonferroni test)之後進行。為了比較對照組和鋰組中可能的阿爾茨海默病的診斷時間，我們使用Fisher精確檢驗(Fisher exact test)。為了比較可能對使用鋰的結果產生影響的藥物的使用，我們使用X平方分布檢驗(Chi square test)。當p〈0. 05時認為差異顯著。39結果臨床和研究人群的總數分析基於DSM-IV和NINCDS-ADRDA標準使臨床患者接受治療。研究所實施的臨床患者總人群的特徵(年齡，性別和MMSE)通過分析病歷而確定。患者根據年齡和性別分組。總數346名患者中，70%是女性，30%是男性。據觀察，82%的患者年齡為71 90歲(圖I)。參與者為75名女性和40名男性，年齡為51 92歲，其中86%年齡為71 90歲，65%為女性，35%為男性(圖2)。開始治療前對研究對象進行麗SE檢查。為了評估選定組在麗SE中的表現，對研究開始前4個季度中獲得的分數進行評估。結果顯示，對照組和治療組均未呈現出治療和時間因素之間的顯著性差異(分別為Fl, 301=2. 185ρ=0· 1404，F3, 301=1. 800ρ=0. 1472，圖3) ο Bonferroni檢驗也無顯著性差異。參與本方案的女性和男性的平均年齡之間無顯著性差異(分別為78. 00±0. 8165歲和 76. 80± I. 092 歲，ρ=0· 3860)(圖 4)。當通過比較按性別區分的對照組和鋰組的年齡時無顯著性差異，男性(對照組為
77.30±1· 833 歲，鋰組為 76. 61 ± I. 279 歲，P=O. 7582)和女性(對照組為 78. 58±0· 8464歲，鋰組為TL 78± I. 451歲，p=0. 6162)(圖5和6)。對不按性別進行區分的對照組和治療組之間的年齡進行比較也未顯示出組之間的差異(治療組為77. 40 ±0. 9769歲，對照組為
78.39±0· 7656 歲，P=O. 4278 ;圖 7)。對於診斷為阿爾茨海默病的時間在方案開始前6年以及超過6年的個體數，對照組和治療組之間無顯著性差異(Fisher精確檢驗)(表I)。
表I.鋰組和對照組之間診斷為可能患阿爾茨海默病的時間的比較(個體數量)。
開始時間〈6年開始時間>6年 鋰458
對照438為了評估某些能夠直接或間接作用於阿爾茨海默病治療的藥物的可能影響，我們評估了對照組和鋰組之間使用這些藥物的患者的分布。我們評估了以下藥物的使用者膽鹼酯酶抑制劑，NMDA受體抑制劑,血管緊張素轉化酶抑制劑和降血糖藥(Hypoglycaemic)。對於任何上述藥物在對照組和鋰組之間都未觀察到顯著性差異(表2)。表2.鋰組和對照組中患者所用各種藥物之間的比較。
乙醯膽鹼酯I NMDA受體抑I血管緊張素轉化降血糖藥~ 酶抑制劑製劑酶抑制劑" 12645198
對照2246157使用微劑量鋰的治療對診斷患有阿爾茨海默病患者的記憶力的效果在評估季度性的麗SE檢查所獲取的分數時，與使用微劑量鋰的治療組維持麗SE分數相反，對照組中獲得的MMSE分數顯著降低。雙因素方差分析顯示，在治療因素方面對照組和鋰組處理因素之間存在顯著性差異(F1，614=65. 81p〈0. 0001)。在時間因素方面不存在顯著性差異(F5，614=1. 695p=0. 1336 ;圖8)。通過Bonferroni過程的後續分析表明，在即將入選本實驗方案(O季度)前進行的MMSE在對照組和鋰組之間未顯示顯著性差異(分別為18±0· 67，n=57，以及19±0· 63，η=56，Ρ=0· 17)。從第一季度開始，對照和鋰鹽組之間觀察到顯著性差異(分別為16. 91 ±0.83，以及20. 57±0. 66，Ρ〈0. 01)，直至研究結束(第5季度，對照組為14±1. 326，鋰鹽組為20±0. 9，Ρ〈0. 001)。參與者性別對用鋰進行治療的影響的分析為了確定性別能否影響治療效果，對治療組中男性和女性獲得的分數進行比較。在治療和時間因素方面無顯著性差異(分別為F1，317=0. 5853，ρ=0. 4448，以及FO. O. 1545=5. 317，ρ=0. 9786，圖9)。在後續的通過Bonferroni過程進行分析中也無顯著性差異。桉年齡分組中使用鋰講行治療的效果為了確定鋰的療效是否受參與者年齡組影響，將組分為61 70歲組，71 80歲組和大於80歲組。值得注意的是，由於按全部組的年齡進行細分，該分析的效力受制於樣本大小。61 70歲在治療因素上對照組和鋰組之間的比較顯示出顯著性差異(F1，62=8. 487，p=0. 0053)，而在時間因素上並無顯著性差異(F5, 62=0. 1849，p=0. 9670 ;圖
10)，其特徵在於由對照組參與者獲得的MMSE分數的降低。通過Bonferroni檢測進行的隨後分析顯示無顯著性差異。71 80歲在該年齡組中，在治療因素上存在顯著性差異(Fl，302=29.6，p〈0. 0001)，而在時間因素上未觀察到統計學上的顯著性差異(F5，302=1. 410，p=0. 2744，圖
11)。治療因素上的差異的特徵在於對照組中MMSE分數的降低，同時用鋰治療的組中這些值保持穩定。通過Bonfeironi檢測進行的隨後分析顯示在第4、5季度的評估時在對照組中這些值顯著降低。大於80歲與在71 80歲年齡組中獲得的結果類似，在麗SE分數上在用鋰治療的組中大於80歲的參與者與顯示了該分數的顯著降低的對照受試對象相比具有更好的分數(治療因素F1，225=19. 53，p〈0. 0001)。在時間因素上無顯著性差異(F5，225=1. 108，P=O. 3571 ;圖12)。通過Bonferroni檢測進行的分析顯示在第4、5季度的評估時在對照組中這些麗SE分數顯著降低。獲得的結果表明，微劑量的鋰似乎維持患有阿爾茨海默病個體的記憶力。另外，在大於70歲的患者中對治療的響應似乎更顯著。該過程中涉及的生化和組織學變化仍需要確認。由於在所研究的劑量展現出低風險和低成本，鋰對穩定患有阿爾茨海默病個體的認知過程能夠具有重大的治療價值。本領域技術人員將領會本文所示教導，並能以所示形式和落入所附權利要求書範 圍的其他變體重現本發明。
權利要求
1.用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物，其特徵在於，其包括 a)藥學上可接受的載體；以及 b)毎日最多O.28mg的至少ー種選自包括鋰鹽或其組合的組中的活性成分。
2.根據權利要求I的藥物組合物，其包含微劑量的鋰化合物。
3.根據權利要求I的藥物組合物，其特徵在於，所述鋰鹽是葡萄糖酸鋰、碳酸鋰或其組ムロ ο
4.製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物組合物的方法，其包括將藥學上可接受的載體與至少ー種活性成分一起配製，所述活性成分包括X y(濃度)的選自 鋰的化合物，或其組合。
5.微劑量的鋰化合物在製備用於治療性治療或預防性治療阿爾茨海默病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及微劑量的鋰化合物用於治療阿爾茨海默病的應用。結果顯示，微劑量鋰的施用提供了一種用於減緩或停止該疾病發病進程和漸進性認知退化的經證明對老年人無毒的替代物。
文檔編號A61K9/08GK102858349SQ201180017938
公開日2013年1月2日 申請日期2011年4月7日 優先權日2010年4月7日
發明者赫德森·德·蘇澤布克, 麻裡埃爾扎·安德拉德·嫩埃斯 申請人:阿納爾多·維埃拉·德卡瓦略基金會