一種右旋布洛芬的胺基酸鹽及其藥用組合物的製作方法

2023-11-04 01:16:07 1

專利名稱：：一種右旋布洛芬的胺基酸鹽及其藥用組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種右旋布洛芬的胺基酸鹽及其藥用組合物，屬於化工、製藥
技術領域：
。技術背景布洛芬是抗炎解熱止痛類藥品，是臨床使用最普遍的NSAID類藥物之一，被廣大醫師廣泛地用於治療風溼或類風溼疾病，以及關節肌肉痛、頭痛、痛經等多種疼痛。布洛芬是20世紀50年代和6O年代，在開發治療類風溼關節炎的"超級阿司匹林"過程中長期研究的產物。將布洛芬譽為"超級阿司匹林"，意味著與當時的其他藥物相比，療效相同，但更具安全性。布洛芬是一種非選擇性環氧合酶(COX)抑制劑，最近的證據表明，其抗炎特性是通過調節白細胞活性、減少細胞因子產生、抑制自由基和信號轉導等途徑達成的。布洛芬可能也通過背角發揮中樞鎮痛作用，其應用前景還可能包括在某些癌症和阿爾茨海默病、老年痴呆症中具有的保護作用。布洛芬是一種療效適中的NSAID，具有可預測的藥代動力學，而且沒有因代謝物而產生的潛在毒性。近20年以來隨著藥學研究工作的深入，已表明藥物對映體的立體選擇性的不同，使其與各受體的親和力不同而導致藥理作用的極大差異。如熟知的DL-(+-)合黴素的療效僅為D(-)氯黴素的一半;普萘洛爾L-異構體的藥物活性比D-異構體大100倍。利用"手性"技術，人們可以有效地將藥物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生產出具有單一定向結構的純手性藥物，從而讓藥物成分更純，在治療疾病時療效更快、療程更短。因此，手性藥物的研究目前已成為國際新藥研究的新方之一。右旋布洛芬是已被廣泛應用的非甾體抗炎藥布洛芬(外消旋體)的S-(+)-異構體，1994年在奧地利上市，用於治療類風溼性關節炎，在臨床上被廣泛應用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-異構體抑制前列腺素的合成而產生的。現已闡明30%60%的R-異構體會在體內經過一種輔酶A硫酯中間體轉化成其S-異構體，R-布洛芬輔酶A的生成競爭性的抑制了許多依賴於輔酶A的反應，從而對肝細胞中間代謝和線粒體功能產生幹擾。因此，應用純的s-布洛芬的優點主要是可以降低劑量和減少副作用。布洛芬水溶性不太好，所以目前應用的布洛芬大都是其口服製劑，而且口服生物利用度也不是很理想，此外口服布洛芬對胃腸道存有一定的刺激性，長時間服用會給患者者帶來不適感。賴氨酸和精氨酸均是人體必需胺基酸，均顯鹼性，而且具有很好的親水性，酸性布洛芬與鹼性的賴氨酸或精氨酸成鹽後，其水溶性明顯增加，能促進胃腸道黏膜對布洛芬的吸收，使得布洛芬可能以更快、更有效的形式釋放，大大提高布洛芬的生物利用度，藥物效果更佳，同時也為將布洛芬製成各種液體製劑提供可能。此外布洛芬成鹽後，其水溶液顯中性，減輕了布洛芬的不良反應。賴氨酸和精氨酸本身均是人體的營養成分，無任何不良反應且對肝臟有保護作用。布洛芬賴氨酸或精氨酸鹽的理化性質表明，此鹽易解離，且解離得到的布洛芬與游離型布洛芬具有相同的性質。
發明內容本發明涉及的是一種右旋的布洛芬光學異構體。而且這種光學異構體通常則以胺基酸鹽的形式存在。因為布洛芬的酸性，所以這些胺基酸通常為鹼性胺基酸，包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸。與之對應形成的化合物則稱之為賴氨酸右旋布洛芬、精氨酸右旋布洛芬、組氨酸右旋布洛芬等。以上所描述的右旋布洛芬相配的胺基酸中，較為優選為L-賴氨酸、L-精氨酸。這種具有特異性旋光的布洛芬化合物，加入一些必要的藥學可接受的材料後，可以將其製備成藥物製劑。這些藥物製劑既可以口服，也可以供人體靜脈給藥。口服的藥物製劑劑型，可以為任何可供口服的固體、半固體、液體製劑。這些口服劑型包括但不僅限於口服液、顆粒劑、片劑、分散片劑、膠囊劑、包衣片劑、緩釋片劑、膠囊等。可供靜脈給藥的藥物製劑劑型，則主要以水針及凍乾粉、無菌粉的形式存在。因之，其涉及的劑型包括但不僅限於小容量注射液、大容量注射液、凍乾粉、無菌粉等。具體實施方式實施例lL-賴氨酸右布洛芬將25g右旋布洛芬溶於250ml乙醇中，室溫下滴加35.4g50%(m/m)的L一賴氨酸水溶液一180ml乙醇，滴畢後室溫反應lh，0'C保溫2h，過濾，少量的乙醇洗滌，真空乾燥，得39.4克產品，收率92.3%。元素分析(C19H32N204，%):計算值C64.77，H9.09，N7.95;測定值C64,86，H9.01，N7.76。實施例2L-精氨酸右布洛芬將25g右旋布洛芬溶於250ml乙醇中，室溫下滴加42.3g50%(m/m)的L—精氨酸水溶液一200ml乙醇，滴畢後室溫反應lh，O'C保溫2h，過濾，少量的乙醇洗滌，真空乾燥，得41.8克產品，收率90.5%。元素分析(C19H32N404，%):計算值C60.00，H8.42，N14.74;測定值C60.22,H8.52，N14.56。實施例3L-賴氨酸右布洛芬片劑的製備處方組分用量L-賴氨酸右布洛芬150g微晶纖維素90gCMS-Na12.5g微粉矽膠1.5g共製成1000片製備方法:將L-賴氨酸右布洛芬、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，5(TC乾燥，20目篩整粒，加入微粉矽膠、CMS-Na，混合均勻後採用適宜衝模壓製片劑，即得。如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。實施例4L-精氨酸右布洛芬膠囊的製備處方組分用量L-精氨酸右布洛芬150g澱粉50g硬脂酸鎂3g製備方法:將L-賴氨酸右布洛芬過80目篩，與澱粉混合均勻後，備用；另取50%乙醇溶液適量，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50'C乾燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。實施例5L-賴氨酸右布洛芬注射劑的製備處方組分用量L-賴氨酸右布洛芬20g亞硫酸鈉5gEDTA-2Na0.2g注射用水加至2000ml共製成1000支製備方法:將亞硫酸鈉和EDTA-2Na溶解於約1200ml注射用水中，加入L-賴氨酸右布洛芬，攪拌使溶解完全；繼續添加注射用水直至2000ml混合均勻，加入O.05%的藥用活性炭，60'C保溫吸附15—25min，脫炭，用O.22微米的微孔濾膜，注入2ml安瓿中，封口，滅菌，即得。實施例6L-精氨酸右布洛芬凍乾粉針劑劑的製備處方組分用量L-賴氨酸右布洛芬20g亞硫酸鈉5g甘露醇100g注射用水加至2000ml共製成1000支製備方法:將甘露醇、硫酸鈉溶解於約1600ml注射用水中，加入L-賴氮酸右布洛芬，攪拌使溶解完全；繼續添加注射用水直至2000ml混合均勻，加入0.05%的藥用活性炭，60"C保溫吸附15—25min,脫炭，用0.22微米的微孔濾膜，灌裝，每支2ml，藥液置於凍幹箱，冷凍36小時，使溫度下降至一35--75'C;第一次升華618小時，溫度上升至一5'C左右；第二次升華28小時，溫度上升至255CTC，真空壓蓋後取出，即得。實施例7藥理實驗其藥理作用已經通過如下的實例證明。1.抗炎作用取KM種小鼠40隻，雌雄各半，體重18—22g,隨機分為4組，每組10隻。灌胃給藥，l天3次連續3d，最後一次給藥45min後，於小鼠右耳兩面塗二甲苯O.05mL/只致腫，左耳不塗為正常耳，45min後頸椎脫臼處死小鼠，用9mm打孔器分別在相同部位打下圓片，稱重，計算腫脹度、腫脹抑制率，進行組間比較。結果顯示，相對於對照組，各治療組均有明顯的抗炎作用，右布洛芬的胺基酸鹽注射組效果更為顯著。見表l。表l對二甲苯致小鼠耳腫脹的抗炎作用模型對照L-賴氨酸右布洛芬L-精氨酸右布洛芬右布洛芬劑量(g/kg)等容積生理鹽水0.0060.0060,006耳廓腫脹度(ml)0.0186±0.00720.0027±0.00320.0033±0.00470.0046±0.0031抑制度(％)85.582.375.32鎮痛作用取KM種小鼠40隻，雌雄各半，體重18—22g,隨機分為4組，每組10隻。灌胃給藥。給藥45min後，各鼠腹腔注射O.6%醋酸溶液0.1mL/10g。觀察15min內出現的小鼠扭體反應次數，計算鎮痛抑制率，進行組間比較。結果表明，相對於對照組，各治療組均有明顯的鎮痛作用，右布洛芬的胺基酸鹽組作用更為顯著。見表2表2藥物對小鼠醋酸性扭體反應的抑制作用tableseeoriginaldocumentpage73解熱作用取sD大鼠若干只，體重(200士20)g。選取體溫在36.6'C38.3'C內的大鼠80隻，雌雄各半，隨機分為4組，每組20隻。灌胃給藥，l天3次連續3d,於實驗前禁食12h，自由飲水，實驗當日測體溫2次，隔2hl次，選擇溫差不超過O.3-C的合格大鼠40隻，最後一次給藥後立刻於大鼠背部皮下注射乾酵母(15^)混懸液10mL/kg,然後於2、4、6、10h測定肛溫值，進行組間比較。結果表明，相對於對照組，各治療組均有一定的解熱作用，但右布洛芬的胺基酸鹽注射組效果更為明顯。見表3表3對乾酵母致大鼠發熱的影響tableseeoriginaldocumentpage7權利要求1.一種右旋布洛芬的胺基酸鹽。2、權利要求1所述的胺基酸鹽優選為鹼性胺基酸，包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸。3、權利要求1所述的胺基酸鹽優選為L-賴氨酸、L-精氨酸。4、含有權利要求1所述右旋布洛芬胺基酸鹽的藥用組合物，其特徵在於，是以右旋布洛芬胺基酸鹽為活性成分，與藥用載體混合而成的組合物。5、權利要求4所述的組合物可製成口服製劑或注射劑。6、權利要求5所述的組合物，其特徵在於，口服製劑包括口服液、顆粒劑、片劑、分散片劑、膠囊劑、包衣片劑、緩釋片劑、膠囊等。'7、權利要求5所述的組合物，其特徵在於，注射劑可以以水針、凍乾粉、無菌粉、大容量輸液的形式存在。8、權利要求1所述右旋布洛芬胺基酸鹽，在製備抗炎解熱鎮痛藥物中的用途。全文摘要本發明提供一種已有抗炎解熱鎮痛藥物布洛芬的右旋光學異構體的鹼性胺基酸類藥用鹽的製備、合成方法及其藥用組合物。這些藥用鹽與必要的輔料混合後，經過必要的製劑學操作，可以製備成口服固體製劑如口服液、顆粒劑、片劑、分散片劑、膠囊劑、包衣片劑、緩釋片劑、膠囊等，也可以製備成供靜脈給藥的製劑，如水針、凍乾粉、無菌粉、大容量輸液等。文檔編號C07D233/64GK101265178SQ20081010508公開日2008年9月17日申請日期2008年4月25日優先權日2008年4月25日發明者姚勇敢申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司