作為抗腫瘤和抗轉移試劑的鄰位取代的羥基苯並呋喃－3－酮衍生物的製作方法

2023-12-09 04:02:56

專利名稱：作為抗腫瘤和抗轉移試劑的鄰位取代的羥基苯並呋喃－3－酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及2-亞烷基羥基苯並呋喃-3-酮衍生物，其中羥基被含氮的殘基取代。這些化合物具有uPA-uPAR拮抗活性和可以作為抗腫瘤和/或抗轉移試劑。
絲氨酸蛋白酶uPA(尿激酶型纖溶酶原激活物)催化激活纖維蛋白溶酶原成為纖維蛋白溶酶，它涉及了許多生理和病理的過程。uPA為一個多結構域蛋白，含有具有催化作用的「B」支鏈〔胺基酸144-411)和由類生長因子結構域(aa4-43)和Kringle結構域(aa47-135)組成的氨基末端部分(」ATF」，aa-143)。uPA為一個多功能蛋白，涉及組織蛋白分解、細胞遷移、細胞增生和生長因子激活。uPA從細胞中釋放出來，實際上是無活性的蛋白酶，蛋白uPA。用纖維蛋白溶酶激活單鏈蛋白uPA(形成有活性的雙鏈結構)受緊密控制(tight control)機理的調節，人們對比還沒有完全理解。大部分的uPA活性限制在細胞表面和細胞外的環境。這是通過和細胞表面特定的、高親和力的受體(uPAR)結合來實現的。兩種結構的uPA和uPAR以相同的親和力進行結合，相互之間的結合以類生長因子結構域作為媒介(SA.Rabbani等，生物化學雜誌，267，14151-56，1992)。
uPA受體為三結構域糖蛋白，其中三個中的每一個基序包括了大約90個胺基酸的半胱氨酸富交感序列(M.Plough等，生物化學雜誌，268，17539-46，1993)。uPAR通過糖基化磷脂醯肌醇部分(GPI固定)固定到細胞膜上。uPAR結合uPA的KD值在10-10和10-9M之間，它依賴於實驗體系。結合uPA主要決定於N端基結構域1的位置。可以用uPA和纖維蛋白溶酶分開uPAR，釋放出水溶性的結構域1，和利用磷脂酶C的活性，從細胞表面釋放出三個結構域uPAR(1+2+3)。因為GPI固定已經消失，所以uPAR後者也為水溶性形式。
uPA依賴現象的抑制一般可以用兩種方法達到，或者直接抑制分解蛋白的活性，或者抑制與uPA受體的結合。由於抑制可能局限於細胞外周環境，所以後一種辦法能獲得更強的特異性。
噬菌體增殖技術和蛋白質工程最近已經用於顯示肽的(peptidic)和特異性uPAR的拮抗物(分別見Goodson等，PNAS 91，7129，1994；Stratton-Thomas等，Prot.Eng.，5，463-470，1995)。
已經發現，uPA/uPAR體系和許多的侵蝕性的生物過程有關，例如腫瘤轉移、滋養層植入、發炎和血管生成。因此uPAR拮抗劑可以阻止腫瘤的侵蝕、轉移和血管生成。含有uPAR拮抗劑的製劑可以用於治療許多高度侵蝕和轉移的癌症，在腫瘤的侵蝕中心可以發現uPA和uPAR始終存在(Dano等，Proteolysis and Protein Turnover，eds.Barret+Bond，Portlan Press，1994，London)(例如在乳腺、肺、結腸、卵巢癌中)。在患有乳腺癌和非小細胞肺癌的病人血漿中檢測到了高水平的uPAR。因此可溶性uPAR的量明顯反映出腫瘤中蛋白水解的程度，這與病人的病情診斷可能有密切的關係。在各類癌症中，uPA和uPAR在腫瘤組織中的水平為預後的因素。
除了癌症，其它以uPA細胞表面活性為中介的疾病是通過uPAR拮抗劑來確定部位。因此，由受體結合uPA的纖維蛋白溶酶抑制劑在機理上具有抑制腫瘤、抗侵蝕、抗轉移、抗血管生成、抗關節炎、抗炎症、抗骨質疏鬆、抗視網膜病和避孕的活性。
我們已經發現2-亞烷基取代的羥基苯並呋喃-3-酮中的羥基被含氮的殘基取代的衍生物具有通過對抗uPA受體來抑制uPA/uPAR系統功能的顯著活性。這些化合物可以作為抗腫瘤和抗轉移的試劑。
在EP0088986公開了一些6-和4-哌啶基烷氧基-2-亞烷基苯並呋喃-3-酮化合物作為抗組胺劑和過敏性休克抑制劑。但至今尚未報導那些化合物具有抗腫瘤或抗轉移活性。
一方面，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療腫瘤的藥物中的用途，特別是治療乳腺、肺或結腸的進行性實體腫瘤和它們的轉移。
其中R和R』獨立的為氫、C1-6烷基、苯乙烯基或C3-6環烷基或與它們相連的碳一起形成C3-6環烷基；x為0或1；A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CHOH-CHOH-CH2-，-(CH2)q-O-(CH2)q，或-CH2-A』-CH2-，其中q為從2到3的整數和n為從2到6的整數，A』為C3-7的環烷基；B為(i)-N(R1)-(CH2)m-N(R2)-其中m為2到6的整數，R1為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，和R2為C1-6烷基、苄基、苯基、萘基或茚滿基，這些基團未取代或被下列基團取代氯、溴、碘、氟、C1-6烷基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4單或二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、巰基、C1-4烷硫基；或(ii)
T為-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3或-CH(NH2)-CH2R3，其中P為0或1到4的整數，R3為苯基、萘基或二苯基，未取代或可以被下述基團取代，氯、溴、碘、氟、(C1-C6)烷基、氰基、硝基、單或多氟代烷基、-SO2(C1-4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4)烷基、-SO2N[(C1-4)烷基]2、-CON H2、-CO NH(C1-4)烷基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、(C1-4)單或二烷基氨基、(C1-4)烷氧基羰基、巰基、或C1-4烷硫基，或者是含有1或2個雜原子的5-或6-員雜環，其中雜原子選自氧、硫或氮，它們為苯並稠合的或非苯並稠合的環。或者上述式I可以理解為包括式I化合物的對映體、非對映異構體和外消旋體或它們的混合物，它們也都包括在本發明的範圍之內。術語「苯並稠合」意思為雜環和苯環有兩個碳原子是共有的。5-或6-員環的實例為噻吩、吡啶或呋喃。苯並稠合的5-或6-員環的實例為咪唑、喹啉、異喹啉、吲哚、苯並噻唑和苯並咪唑。另一方面，本發明涉及式IA化合物，
其中R，R』，x，A，B和T定義如上，條件為式IA化合物不是4-(3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基)丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮優選A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，-(CH2)q-O-(CH2)q-，n為2到6的整數，以及q為2到3的整數。優選x為1。優選B為基團
優選T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。優選R和R』為C1-6烷基，再優選x為1，和B為基團
更優選當R和R』均為C1-6烷基，x為1，和B為基團
更優選當R和R』均為C1-6烷基時，x為1，和B為基團
時，A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，或-(CH2)q-O-(CH2)q-，n為2到6的整數，q為2到3的整數，和T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。優選當R和R』均為甲基，x為1，和B為基團
時，A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，或-(CH2)q-O-(CH2)q-，n為2到6的整數，q為2到3的整數，和T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。更優選當R和R』均為甲基，x為1，和B為基團
時，A為-(CH2)n-，n為2到6的整數，最優選從3到4，和T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。優選當R和R』均為甲基，x為1，和B為基團
時，A為-CH2CH＝CHCH2-，和T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。優選當R和R』為為甲基，x為1，和B為基團
時，A為-(CH2)q-O-(CH2)q-，和q為2到3的整數，和T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。
最優選的化合物為4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；(E)-4-(4-(4-(3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁烯氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；(Z)-4-(4-(4-(3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁烯氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；4-(3-(4-(3-氨基磺醯基-4-氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；4-[(2-(2-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)乙基)氧基)乙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；本發明的另一個主題為藥物組合物，含有除了4-(3-(4-(4-氟代苯磺醯基)哌啶基)丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮外藥學上有效量的式(IA)化合物和藥學上可接受的賦形劑和/或稀釋劑的混合物。本發明化合物的製備方法式(I)化合物可以根據在此作為參考文獻引用的EP088986中描述的兩步方法來製備，該方法包括將式(II)中間體
其中R和R』具有如上所述的含義，式(III)中間體L-A-L』(III)其中A具有如上的含義和L、L』為離去基團(它們可以相同或不同，優選選自氯、溴、碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基)，和式(IV)中間體
其中B，T和x具有如上的含義，所述的這些中間體可用兩種方法進行反應(i)式(II)化合物與式(III)化合物反應，接著用得到的產品與式(IV)化合物進行發應，或作為選擇(ii)式(IV)化合物與式(III)化合物進行反應，接著用得到的產品和式(II)化合物進行反應。
在這兩種情況下，第一步合成得到的中間體優選在進行第二步反應前進行分離。在這樣的方法中，氧-烷基化的過程一般是在強鹼的條件下進行，優選的是用鹼金屬醇鹽例如乙醇鈉或異丙醇鈉，在合適的溶劑中，優選(C1-4)烷基的醇，以及溫度範圍為從50℃到溶劑的沸點。
氮烷基化在溫和條件下，有鹼存在下進行，例如有機鹼優選三烷基胺、或無機鹼優選鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，溫度條件為從室溫到50℃。
中間體式(II)可以從式(II』)得到，
通過與式R-CO-R』的醛或酮進行反應，其中R和R』如上定義，有鹼存在，優選鹼金屬氫氧化物，在有機溶劑中和溫度可高達100℃下進行。優選的反應使用氫氧化鉀在乙醇中回流。
化合物式(II』)是已知的，在這裡所引用的參考文獻美國化學學會志61，2328(1939)中有記載。
式(III)中間體為市售產品或可以容易地從市售產品為原料用已知的方法製備，例如醇的滷化或將其轉化為甲磺酸和苯甲磺酸衍生物。
式(IV)中間體可以從合適的式P-B-H單保護二胺開始進行製備，其中P為苄基或叔丁氧基羧基，製備方法是用式(IV』)化合物進行醯化(如果x＝1)或烷基化(如果x＝0)，
其中L、T和x具有如上所述的含義，優選的條件為，有鹼和惰性溶劑存在，和溫度範圍為0℃到50℃。
或者，可以將相應的x＝1的氨基化合物還原(例如用氫化鋁鋰)得到其中x＝0的式(IV)化合物。
式P-B-H的單保護二胺和式(IV』)化合物為已知的市售產品，可以根據已知的方法從市售的原料來製備。本發明化合物的生物活性根據Rettenberger等在Biol.Chem.Hoppe-Seyler 376，587-94(1995)中描述的方法，檢測本發明化合物作為人體中尿激酶(uPA)結合到其特異性受體uPAR mAK(BIO-R4)上的抑制劑的活性(ELISA檢測)。該分析在微量滴定板(96孔)上進行。使用如下的溶液-洗滌緩衝液PBS-緩衝液(沒有Mg2+和Ca2+)+0.05％吐溫20；-培養緩衝液(IP)1％的脫脂奶粉溶於PBS-緩衝液(沒有Mg2+和Ca2+)中；-BIO-R4溶液在IP中50ng/孔(0.5μg/ml)；100(μl/孔))-uPAR溶液在PBS-緩衝液(沒有Mg2+和Ca2+)中3ng/孔(30ng/ml；100μl/孔)-阻斷溶液溶於洗滌緩衝液中(在37℃下溶解)的1％脫脂奶粉；-uPA溶液在IP中0.25ng/孔(5ng/ml；50μl/孔)。
檢測的溶液(每微量滴定板)(1)6毫升(100mM Tris-Cl pH7.2+0.15％吐溫80)+1.5ml(10μg)纖維蛋白溶酶原在重蒸餾水中的溶液；(2)6毫升(100mM Tris-Cl pH7.2+0.15％吐溫80)+1.5ml(7.5mg)色素酶(chromozyme)在重蒸餾水中的溶液；必須不斷攪拌檢測溶液。檢測物質將檢測物質溶解於DMSO中，用PBS來製備溶液，在檢測系統中使用最高濃度為100μg/ml。
進行三個對照a)正對照使用PBS中的2％的DMSO；b)負對照沒有受體時進行檢測；c)抑制對照1)用葡聚糖硫酸酯(MW＝500.000)的抑制作用(在0.25mg/ml的IC95)2)用失活的uPA(175μg/ml)的抑制作用(在1ug/ml的IC90)。用以下步驟進行培養
在室溫下，振蕩的情況下，將100μl BIO-R4(c＝0.5μg/ml)在每個孔中培養1小時。使用洗滌緩衝液洗滌三次後，再用200μl/孔的阻斷溶液培養1小時(37℃)；接著三次洗滌之後，振蕩並用100μl/孔的uPAR(c＝30ng/ml)在室溫下培養1小時；用洗滌緩衝液再次洗滌孔三次。分別加入測試物質溶液和對照溶液(50μl/孔)，並振蕩，在室溫下培養30分鐘，再加入50μl uPA溶液(c＝2.5ng/ml)。1小時後，在室溫下洗滌三次。用以下方法進行檢測在室溫下，用50μl每一種檢測溶液(1)和(2)進行培養，20分鐘後，看到黃色出現(45-60分鐘後，正對照讀到消光度為1)。在405nm下進行檢測(490nm作對照)，用Dynatech MR 7000酶聯免疫吸附測定指示器。用以下的公式計算抑制百分數(E為消光度)抑制百分數％＝100-100×(E檢測-E負對照/E正對照-E負對照)本發明的代表性化合物的數據如下化合物IC50(μg/ml)4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁氧基)-＞0.012-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；(E)-4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁 ＞0.01烯氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；(Z)-4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁 ＞0.01烯氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；4-(3-(4-(3-氨基磺醯基-4-氯苯甲醯氨基)哌啶-1- 0.05基)丙氧基)-2-亞異丙基苯並呋喃-3-酮；4-[(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯氨基)哌啶-1-基)乙基)氧 0.05基)乙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；本發明也涉及含有一種或多種式(I)化合物的藥物。
為了製備藥物製劑，需要用已知的方法，將式(I)化合物和適當的藥物載體、芳香物質、香料和顏料進行混和，需要製成片劑或包衣片劑或水中或油中(例如橄欖油)的混懸液或溶液，還需要加入其它的添加劑。
式(I)的物質可以以液體或固體形式口服或非腸道給藥。水作為優選的介質，含有穩定劑、溶解劑和/或注射溶液用的緩衝劑。這些添加劑為例如酒石酸鹽或硼酸鹽緩衝劑、乙醇、二甲亞碸、複合試劑(例如亞乙二胺四乙酸)、為調整黏度的高分子聚合體(例如液態聚氧乙烯)、或山梨糖醇酐聚乙烯衍生物。
固體載體物質為例如，澱粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、滑石、高度分散的矽酸、高分子脂肪酸(例如硬脂酸)、凝膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物或植物脂肪或固態高分子聚合物(例如聚乙二醇)。如果需要，口服的製劑中可以含有調味劑和甜味劑。
服用的劑量決定於病人的年齡、健康和體重，疾病的程度、正在採取的治療方法類型、治療的頻率和所希望的效果類型。活性化合物每天的劑量一般為0.1到50mg/kg體重/天。為了得到期望的結果，以每天用一次或幾次，一般0.5到40，優選1到20mg/kg/天為有效。用以下未限制的實例來進一步闡述本發明製備例1N-苄基-4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶將300毫升的無水二氯甲烷中的N-苄基-4-氨基哌啶(30g)和碳酸氫鈉(53g)混合物冷卻到10℃。向上述溶液中逐滴加入23.24毫升4-氟代苯甲醯氯，1小時後，在室溫下，將反應混合物傾倒入800毫升水，並用氯仿(2×200ml)進行萃取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，用300毫升乙醚處理殘留物(50g)，攪拌2小時，然後過濾，在50℃下，進行真空乾燥，得到45.8克產品，m.p.163-165℃。製備例24-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶向N-苄基-4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶(1g)的15毫升無水甲醇溶液中，加入0.2克鈀-碳，然後加入1克甲酸銨，室溫下3小時後，過濾掉鈀-碳，濃縮混合物到乾燥。將殘留物溶解到水中，pH調到9，用氯仿(3×20ml)萃取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮至幹，得到0.63克產品，m.p.165-168℃。製備例34-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮在863毫升無水乙醇中，將4-羥基苯並呋喃-3-酮(35g)和氫氧化鉀(86.3g)，和120毫升無水丙酮混和，並加熱到50℃1小時(直到懸浮液完全溶解)。用37％的鹽酸，將混合物調整到pH為4.5，濃縮到小體積。將殘留的懸浮液傾倒入1250毫升水，攪拌1小時，進行過濾，真空乾燥，得到38.8克產品，m.p.107-109℃。製備例4N-叔丁氧基羰基-3-(4-氟代苯甲醯氨基)丙胺在17毫升乙酸乙酯中，將N-叔丁氧基羰基-1，3-亞丙基二胺(1.74g)和17毫升飽和碳酸氫鈉水溶液混和，並冷卻到0℃。向上述溶液中逐滴加入溶於3毫升乙酸乙酯的4-氟代苯甲醯氯溶液1.31毫升，反應混合物在室溫下過液，然後將反應混合物中傾倒入50毫升水，分離有機層，並用乙酸乙酯對水相進行提取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，濃縮至幹，用10毫升己烷處理殘留物，攪拌1小時，然後過濾，在50℃下，進行真空乾燥，得到2.84克產品，m.p-91-93℃。製備例53-(4-氟代苯甲醯氨基)丙胺在50毫升無水二氯甲烷中，將N-叔丁氧基羰基-3-(4-氟代苯甲醯氨基)丙胺(2.76g)和7.11毫升三氟乙酸混和，並在室溫下攪拌過夜，然後將反應混合物濃縮到乾燥，再溶於50毫升的碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯(2×50ml)進行萃取，調整母液的pH值到9.5，在加入氯化鈉後，再用乙酸乙酯(5×100ml)萃取，收集有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)進行洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮到乾燥，得到2.6克產品。製備例6N-苄基-(4-叔丁氧基羰基氨基)哌啶將500毫升四氫呋喃中的N-苄基-氨基哌啶(50g)溶液冷卻到0℃。將溶解於65毫升四氫呋喃中的叔丁氧基羰基醚(65g)逐滴加入到上述溶液中。得到的溶液濃縮到乾燥，再重新溶解到300毫升的氯仿中，用100毫升的鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。將殘留物(80g)懸浮於160毫升的己烷中，在室溫下攪拌1小時，在50℃下，真空乾燥後，得到72.4克產品，m.p.122-124℃。製備例74-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶將1000毫升無水甲醇中的N-苄基-(4-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(71g)、鈀-碳(7.1g)和甲酸銨(78.6g)混合物在室溫下攪拌過液。然後過濾掉鈀-碳，濃縮混合物到乾燥。再溶解到300毫升水中，通過加入20％的氫氧化鈉，將pH調到9。水相加入氯化鈉後，用乙酸乙酯(3×100ml)進行萃取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，減壓蒸發溶劑。將殘留物(70g)懸浮於140毫升的己烷中，室溫下攪拌1小時，在50℃下，真空乾燥後，得到48克產品，m.p.150-152℃。製備例83-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]-1-氯代丙烷將200毫升無水二甲基甲醯胺中的4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(20g)和碳酸鉀(20.7g)混合物冷卻到0℃。逐滴加入溶於11.8毫升二甲基甲醯胺中的1-溴-3-氯丙烷(11.8ml)，讓混合物在室溫下過夜，然後倒入2000毫升水中，用乙酸乙酯(2×200ml)進行萃取，收集有機相，用100毫升鹽水洗滌。用硫酸鈉進行乾燥，再濃縮到乾燥，從72毫升己烷中結晶出油狀殘留物(24克)，得到11.26克產品，m.p.79-82℃。將結晶的母液經色譜純化(氯仿/甲醇為91的溶液洗脫)得到另外的4克產品。製備例93-(4-氨基哌啶-1-基)-1-氯代丙烷將1.35毫升8N的鹽酸的乙醇溶液加入到3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]-1-氯代丙烷(0.5g)的5毫升無水乙醇溶液中。很快形成沉澱，在室溫下攪拌過夜後，經過濾收集固體，在40℃下進行真空乾燥，得到0.4克產品，m.p.266-268℃。製備例10N-苄基-4-苯甲醯氨基哌啶將50毫升的無水二氯甲烷中的N-苄基-4-氨基哌啶(5g)和碳酸氫鈉(8.83g)混合物冷卻到10℃，向上述溶液中逐滴加入3.68毫升苯甲醯氯，在室溫放置1小時後，反應混合物倒入100毫升水中，並用二氯甲烷(2×200ml)進行提取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，將殘留物(10g)懸浮在200毫升乙醚中，在室溫下攪拌2小時，真空乾燥後，得到6.92克產品，m.p.168-171℃。製備例114-苯甲醯氯基哌啶將N-苄基-4-苯甲醯氨基哌啶(6.62g；製備例10)和Pd-C(1g)懸浮在300毫升無水甲醇中，在49℃下氫化12小時(約消耗750毫升的氫氣)，然後過濾掉Pd-C。減壓蒸發掉溶劑，在50毫升的乙醚中結晶殘留物(5g)，最後在50℃下，真空乾燥，得到3.28克產品，m.p.136-139℃。製備例124-羥基-2-(4』-亞庚基)苯並呋喃-3-酮將50毫升無水乙醇中的4-羥基苯並呋喃-3-酮和氫氧化鉀(3.46g)和4-庚酮(6.64ml)的混合物加熱到40℃，持續4小時，再回流4小時。將反應混合物濃縮到乾燥，再溶解在50毫升的水中，調整pH為4，然後用氯仿提取(2×50ml)。收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，將殘留物(1.8g)紅色油狀物)用矽膠柱分離(己烷/乙酸乙酯為5∶1的洗脫液)，得到1.04克紅色油狀物。製備例13N-苄基-4-乙醯氨基哌啶將50毫升的無水二氯甲烷中的N-苄基-4-氨基哌啶(5g)和碳酸氫鈉(8.83g)混合物冷卻到10℃，滴加2.32毫升乙醯氯，在室溫放置1小時後，反應混合物倒入100毫升水中，並用氯仿(3×100ml)進行提取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，從30毫升乙醚中結晶出5.09克產品，m.p.140-143℃。製備例144-乙醯基氨基哌啶將150毫升甲醇中的N-苄基-4-乙醯氨基哌啶(4.89g；製備例13)和0.3克Pd-C混合物氫化4小時(約消耗600毫升的氫氣)，然後過濾掉Pd-C。將混合物濃縮到乾燥，從50毫升乙醚中結晶出2.54克產品，mp.130-133℃。製備例15N-苄基-4-庚醯基氨基哌啶將50毫升的無水二氯甲烷中的N-苄基-4-氨基哌啶(10g)和碳酸氫鈉的混合物冷卻到10℃。然後將9.85毫升的庚醯氯逐滴加入到上述混合物中，反應混合物在室溫下放置1小時，然後緩緩加到500毫升水中。分離有機相，再用200毫升水洗滌，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，從60毫升乙醚中結晶出11.5克產品，m.p.92-95℃。製備例164-庚醯基氨基哌啶將165毫升無水甲醇中的N-苄基-4-庚醯氨基哌啶(11g；製備例15)和Pd-C(0.55ml)混合物，在50℃下氫化3小時30分(約消耗800毫升的氫氣)，然後過濾掉催化劑。將混合物濃縮到乾燥，得到7.6克產品，m.p.75-77℃。製備例174-羥基-2-亞環戊基苯並呋喃-3-酮將37毫升無水乙醇中的4-羥基苯並呋喃-3-酮和氫氧化鉀(3.7g)和環戊酮(6.24ml)的混合物加熱到40℃，持續2小時，在室溫過夜。調整pH為4，並減壓蒸餾掉溶劑，再將100毫升的水加入到殘留物中，用乙酸乙酯(2×50ml)進行萃取，收集有機相，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥。用50毫升的水處理殘留物(10g紅色油狀物)，傾析分離形成固態物質，再次在水中用乙醇處理。最後過濾回收固體物質，真空乾燥，經從18毫升己烷中結晶和矽膠色譜柱(己烷/乙醯乙酯為10∶1的洗脫液)純化，得到0.89克產品。製備例18N-苄基-4-環己基氨基哌啶將200毫升的無水氯仿中的N-苄基-4-氨基哌啶(20g)和碳酸氫鈉(35.3g)的混合物冷卻到10℃，滴加17.2毫升環己基醯氯，在室溫放置1小時後，反應混合物倒入300毫升水，分離有機相，並用100毫升水進行洗滌，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，從200毫升乙醚中結晶出殘留物(35g)，在50℃下，真空乾燥後，得到26.6克產品，m.p.150-152℃。製備例194-環己基氨基哌啶將300毫升無水甲醇中的N-苄基-4-環己基氨基哌啶(20g；製備例18)和Pd-C(1g)的混合物氫化6小時(約消耗2000毫升的氫氣)，然後過濾掉催化劑，減壓蒸發掉溶劑。從60毫升的乙醚中結晶殘留物(14g)，得到12.7克產品，m.p.174-176℃。製備例204-羥基-2-亞環己基苯並呋喃-3-酮將75毫升96％乙醇中的4-羥基苯並呋喃-3-酮(6.16g)、氫氧化鉀(6.16g)和環己基酮(12ml)的混合物加熱到50℃，持續2小時，然後將反應混合物濃縮到乾燥，再加入200毫升的水，用鹽酸(37％)調整pH為2。然後用二氯甲烷提取(3×100ml)。收集有機相，用100毫升水洗，用硫酸鈉進行乾燥，然後濃縮到乾燥，將殘留物(5g紅色油狀物)用矽膠柱分離(氯仿/己烷為5∶1的洗脫液)在從20毫升己烷中結晶出來並在30℃下真空乾燥後，得到1.72克產品，m.p.117-120℃。
實施例13-[4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代丙烷在160毫升的無水二甲基甲醯胺中，將10.65克4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶(製備例2)和碳酸鉀(9.93g)混和，並冷卻到0℃，向上述溶液中逐滴加入溶於5.68ml的無水二甲基甲醯胺中的1-溴3-氯代丙烷(5.68ml)。在室溫放置3小時後，反應混合物倒入1600毫升水中，並再攪拌1小時。過濾回收沉積的固體(7.1g)。
用乙酸乙酯(2×100ml)對母液進行萃取，然後將pH調整到9-10，再用氯仿(3×100ml)進行萃取。收集有機相，用硫酸鈉乾燥，並濃縮乾燥得到5克固體。加上前面回收7.1克的固體，用50毫升乙酸乙酯處理，攪拌過夜，過濾並在真空下乾燥，得到4克產品。實施例24-[3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基)丙氧基]-2-亞異丙基苯並呋喃-3-酮將懸浮於300毫升無水異丙醇中的金屬鈉(0.8g)加熱到60℃，直到所有鈉被溶解(約2小時30分)，然後加入5.78克4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(製備例3)，將混合物回流1小時。再加入3-[4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代丙烷(10g)並回流3小時，將反應混合物在室溫下過夜。
將混合物濃縮到小體積(約50ml)，然後加入1000毫升的水，pH調整為9。用氯仿(3×300ml)萃取上述鹼性混合物，收集有機相，用硫酸鈉乾燥，並濃縮到乾燥。得到的13.8克殘留物用乙醚(138ml)進行處理，一邊攪拌一邊回流30分鐘，然後過濾和用矽膠色譜(氯仿/甲醇為9∶1的洗脫液)純化，得到9.3克產品，m.p.188-190℃。
用氯化氫在乙醇中的5.5M溶液處理上述產品，將其轉化為氫氯化物，然後從乙醚中沉澱出來，該氫氯化物的m.p.為235-238℃。實施例34-(3-氯代丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將250毫升無水二甲基甲醯胺中的4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(19.2g；製備例3)、碳酸鉀(13.95g)和1-溴-3-氯代丙烷(11.8ml)混合物加熱到50℃，持續3小時，然後將反應混合物倒入2500毫升的水中，再用氯仿(3×100ml)萃取。收集有機相，用硫酸鈉乾燥，再濃縮蒸餾到乾燥。
用矽膠色譜(二氯甲烷作為洗脫液)純化殘留物(28克)，在40℃下，真空乾燥後，得到19.36克產品，M.P.78-80℃。實施例44-[3-(3-(4-氟代苯甲醯氨基)丙基氨基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將50毫升的無水二甲基甲醯胺中的4-(3-氯丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(1.69g；實施例3)、3-(4-氟代苯甲醯氨)丙胺(2g；製備例5)和碳酸鉀(0.88g)混合物加熱到50℃，過夜。然後將反應混合物倒入500毫升中，並用乙酸乙酯萃取(3×100)，收集有機相，用50毫升的水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮到乾燥。用矽膠色譜(氯仿/甲醇為9∶1的洗脫液)純化殘留物(3g)，得到0.11克產品。實施例54-(3-哌嗪基丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將在42毫升無水二甲基甲醯胺中的哌嗪(5.47g)懸浮液加熱到50℃，直到固體完全溶解，然後將反應混合物冷卻到室溫。加入2.84克4-(3-氯代丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(實施例3)，攪拌1天後，將混合物倒入420毫升水中，用乙酸乙酯(2×100ml)和氯仿(2×100ml)進行萃取，用硫酸鈉乾燥，並濃縮到乾燥。
用矽膠色譜(氯仿/甲醇/羥銨為80∶20∶1的洗脫液)純化殘留物(3.3g)，得到2.87克紅色油狀產品。實施例64-[3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌嗪)丙氧基]-2-亞異丙基苯並呋喃-3-酮在室溫下，將5毫升的無水氯仿中的4-(3-哌嗪基丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(0.318g實施例5)、4-氟代苯甲醯氯(0.156)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)混合物攪拌2小時。分離有機相，用硫酸鈉乾燥，並濃縮到乾燥。將殘留物(047g)在乙醚/己烷中結晶，得到0.247克產品，m.p.97-99℃。實施例74-(4-氯代丁氧基)-2-亞異丙基苯並呋喃-3-酮在10毫升的無水二甲基甲醯胺中，將4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(0.56g，製備例3)、1-溴-4-氯代丁烷(0.41ml)和碳酸鉀(0.4g)混合物加熱到50℃，持續3小時，然後將混合物倒入100毫升的水中，加入氯化鈉後，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。收集有機相，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥，得到0.75克深紅色油狀產品。實施例84-[3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶)丁氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將10毫升的無水二甲基甲醯胺中的4-(4-氯代丁氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(0.7g；實施例7)、碳酸鉀(0.34g)和4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶(0.72g)混合物加熱到50℃，持續3小時，然後在50℃下，加入0.25克4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶，繼續攪拌過液。
將反應混合物倒入水(150ml)中，加入氯化鈉，用乙酸乙酯(2×100ml)進行萃取。收集有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)純化殘留物(1.5g)，從乙醚/己烷中結晶出0.17克產品，m.p.150-154℃。實施例93-[4-(4-甲基苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代丙烷在室溫下，將在20毫升的乙酸乙酯和20毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液中的3-(4-氨基哌啶-1-基)-1-氯代丙烷(1g製備例9)、碳酸鈉(0.42g)和甲苯醯氯(0.58ml)混合物進行攪拌3小時，然後倒入100毫升水中。分離有機相，用硫酸鈉乾燥，並濃縮到乾燥。將殘留物(1.4g)在20毫升己烷中結晶，在50℃下真空乾燥，得到1.05克產品，m.p.150-152℃。實施例104-[3-(4-(4-甲基苯甲醯氨基)哌啶)丙氧基]-2-亞異丙基苯並呋喃-3-酮將15毫升的無水二甲基甲醯胺中的4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(0.61g；製備例3)、3-[4-(4-甲基苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代丙烷(1.05g；實施例9)和碳酸鉀(0.44g)混合物加熱到50℃過夜，然後冷卻到室溫後，倒入100毫升水中。水相用氯仿(3×100ml)進行萃取，收集有機相，用50毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇/三乙基胺為9∶1∶0.2)純化殘留物(7.5g)，從15毫升的乙醚/己烷中重結晶出來後，在50℃下進行真空乾燥，得到0.95克產品，m.p.198-202℃。實施例113-(4-苯甲醯氨基哌啶基)-1-氯代丙烷將150毫升的四氫呋喃中的4-苯甲醯氨基哌啶(3.2g；製備例11)、三乙基胺(5.67ml)和1-溴-3-氯代丙烷(2.31ml)混合物回流過夜，然後濃縮到小體積，用100毫升氯仿進行處理。用50毫升的飽和碳酸鉀水溶液進行洗滌，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)純化殘留物(6g)，從20毫升的乙醚中重結晶出來1.63克產品，m.p.145-147℃。實施例124-[3-(4-苯甲醯氨基哌啶基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將0.098克金屬鈉加入到50毫升的無水異丙醇中，讓混合物的溫度保持在60℃，直到所有的鈉都溶解。然後加入0.67克的4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(製備例3)，回流30分鐘，然後再加入3-(4-苯甲醯氨基哌啶基)-1-氯代丙烷(1.01g；實施例11)，再回流3小時。然後濃縮到小體積，再用100毫升的飽和碳酸鉀水溶液進行處理，用乙醯乙酯進行萃取，收集有機相，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為15∶1)純化殘留物(1.55g)，從乙酸乙酯中重結晶出來0.79克產品，m.p.195-198℃。實施例134-[3-(4-(4-苯甲醯氨基)哌啶)丙氧基]-2-(4』-亞庚基)苯並呋喃-3-酮將0.11克金屬鈉在50毫升無水異丙醇中的懸浮液，在60℃下加熱，直到所有的鈉都溶解。然後加入溶於50毫升無水異丙醇的4-羥基-2-(4』-亞庚基)苯並呋喃-3-酮(1.02g；製備例12)，回流30分鐘，然後再加入3-[4-(4-苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代丙烷，反應混合物在80℃下加熱4小時。傾倒入150毫升飽和碳酸鉀水溶液，再用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥，得到2.3克油狀殘留物，再用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶2)純化，從20毫升乙酸乙酯中重結晶出來1.12克產品，m.p.140-143℃。實施例142-[4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代乙烷將150毫升的無水四氫呋喃中的4-(4-氯代苯甲醯氨基)哌啶(2g；製備例2)、三乙基胺(3.75ml)和1-溴-3-氯代乙烷(1.11ml)混合物回流過夜，然後再加入三乙基胺(3.75ml)和1-溴-3-氯代乙烷(1.11ml)，混合物再回流5小時，再用3.75毫升三乙基胺和1.11ml毫升1-溴-3-氯代乙烷處理，並回流一整夜，然後濃縮到小體積，再用乙酸乙酯(200ml)進行處理，用飽和碳酸鉀水溶液進行洗滌，有機相用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。殘留物(1.3g)在10毫升的乙醚中結晶，並在50℃下，進行真空乾燥，得到1.06克產品，m.p.220-225℃。實施例154-[2-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶)乙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將0.08克金屬鈉懸浮於50毫升的無水異丙醇中，並加熱到60℃，保持30分鐘(直到所有的鈉都溶解)，加入0.55克4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(製備例3)，再回流30分鐘後，然後加入1克2-[4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代乙烷(實施例14)，反應混合物再回流4小時。減壓蒸發掉溶劑，將殘留物用100毫升的氯仿再溶解，用50毫升飽和碳酸鉀水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥，用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)純化殘留物(3g紅色油狀物)，從10毫升乙醚中結晶出來0.4克產品，m.p.158-160℃。實施例163-(4-乙醯氨基哌啶基)-1-氯代丙烷將50毫升四氫呋喃中的4-乙醯氨基哌啶(1.4g；製備例14)三乙基胺(3.56ml)和1-溴-3-氯代丙烷(1.45ml)混合物回流一整夜，然後再次加入3.5毫升三乙基胺和1.45毫升1-溴-3-氯代丙烷，混合物再回流3小時，然後濃縮到小體積，用氯仿處理，用飽和碳酸鉀水溶液進行洗滌，有機相用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥。殘留物(2.3g綠色油狀物)用矽膠色譜純化(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)，得到0.67克產品，m.p.74-77℃。實施例174-[3-(乙醯氨基哌啶基)乙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將0.07克金屬鈉懸浮於50毫升的無水異丙醇中，並加熱到60℃，直到所有的鈉都溶解，然後加入0.47克4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(製備例3)，回流30分鐘。然後加入3-(4-乙醯氨基哌啶基)-1-氯代丙烷(0.6g；實施例16)，反應混合物再回流6小時，最後濃縮到乾燥。殘留物用100毫升的氯仿處理，用50毫升飽和碳酸鉀水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥，再用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)純化殘留物(1.1g紅色油狀物)，經乙醚中結晶，在50℃下，再真空乾燥之後，得到0.48克產品，m.p.150-153℃。實施例183-(4-庚醯氨基哌啶-1-基)-1-氯代丙烷在200毫升無水四氫呋喃中的4-庚醯氨基哌啶(7.49g；製備例16)、三乙基胺(9.79ml)和1-溴-3-氯代丙烷(5.38ml)混合物回流4小時，然後再次加入9.79毫升三乙基胺和5.38毫升1-溴-3-氯代丙烷，混合物再回流過夜，然後濃縮到乾燥，用100毫升飽和碳酸鉀水溶液處理，用乙酸乙酯(2×100ml)進行萃取。收集有機相，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥，得到15克油狀物。用矽膠色譜純化(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)，從30毫升己烷中結晶後，得到6.12克產品，m.p.68-70℃。實施例194-[3-(4-庚醯氨基哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將0.1克金屬鈉於50毫升的無水異丙醇中，加熱到60℃，直到所有的鈉都溶解，然後加入0.7克4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(製備例3)，混合物回流30分鐘。然後加入3-(4-庚醯氨基哌啶-1-基)-1-氯代丙烷(0.7g；實施例18)，反應混合物再回流過夜，然後濃縮到乾燥，再次溶解在二氯甲烷中，用100毫升飽和碳酸鉀水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，再濃縮到乾燥，殘留物(2g)再用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)純化，經從20毫升的乙醚中結晶後，得到0.5克產品，m.p.151-153℃。實施例204-[3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮將10毫升無水二甲基甲醯胺中的4-羥基-2-氯代亞戊基苯並呋喃-3-酮(0.89g；製備例17)、3-[4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基]-1-氯代丙烷(1.23g；實施例1)和碳酸鉀(0.56g)混合物加熱到60℃，持續6小時。將反應混合物倒入200毫升水中，過濾回收到固體，並用矽膠色譜純化(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)。殘留物經20毫升的乙醚結晶，在40℃下真空乾燥，得到0.45克產品，m.p.160-162℃。實施例213-(4-環己烷氨基哌啶-1-基)-1-氯代丙烷將100毫升的四氫呋喃中的4-環己烷氨基哌啶(3g；製備例19)、三乙基胺(5.16ml)和1-溴-3-氯代丙烷(2.1ml)混合物回流過夜，然後再加入5.16毫升三乙基胺和2.1毫升1-溴-3-氯代丙烷，混合物再回流4小時，然後濃縮到小體積，用100毫升飽和碳酸鉀水溶液處理，用100毫升氯進行萃取。用硫酸鈉乾燥有機相，再濃縮到乾燥，殘留物(8g)從50毫升乙醚中再結晶後，得到2.43克產品，m.p.152-155℃。實施例224-[3-(4-環己基氨基哌啶-1-基)丙氧基]-2-亞異丙基苯並呋喃-3-酮將0.09克金屬鈉於50毫升的無水異丙醇中，加熱到60℃，直到所有的鈉都溶解，然後加入0.63克4-羥基-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮(製備例3)，回流30分鐘。然後加入3-(4-環己基氨基哌啶基)-1-氯代丙烷(1.43g；實施例21)，反應混合物再回流5小時，最後濃縮到乾燥，再溶解在100毫升氯仿中，有機相用50毫升飽和碳酸鉀水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，濃縮到乾燥，殘留物(2g)再用矽膠色譜(洗脫液∶氯仿/甲醇為9∶1)純化，經從少量乙酸乙酯中結晶後，得到0.65克產品，m.p.193-196℃。元素分析(計算值/實測值％)C 70.88/67.70；H 8.24/8.22；6.36/6.30實施例23根據上述的製備例和實施例所述方法，從合適的物質開始，製備下面的苯並呋喃化合物4-[3-(4-煙醯氨基哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.187-191℃；4-[3-(4-(4-三氟甲基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.191-193℃；4-[3-(4-(2-萘醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.160-162℃；4-[3-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.195-198℃；4-[3-(4-(4-溴代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.176-179℃；4-[3-(4-(2-(O-苯氧基)乙醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.115-118℃；4-[3-(4-(4-甲氧基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.148-151℃；4-[3-(4-(4-氰基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.175-178℃；4-[3-(4-(2-(3-吲哚基)乙醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.196-201℃(分解)；4-[3-(4-(2-(苯基)乙醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.139-142℃；4-[3-(4-(2-噻吩甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.215-218℃；4-[3-(4-(2-(4-氟代苯甲醯氨基)乙基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.151-153℃；(E)-4-[4-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.150-152℃；(Z)-4-[4-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.88-90℃；4-[3-(4-(4-甲基苯甲醯氨基)哌嗪-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；4-[3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.175-179℃；4-[(5-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)戊基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.135-137℃；4-[(3-(4-硝基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.223-225℃；4-[3-(4-(2，5-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.130-133℃；4-[3-(4-(4-甲磺醯基)苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.220-222℃；4-[3-(4-(4-甲基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.198-202℃；4-[3-(4-(4-氯代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.204-205℃；4-[(4-(4-(3-溴代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.145-148℃；4-[(4-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.145-148℃；(+)-4-[(3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.207-209℃；4-[3-(4-(4-乙醯氨基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.243-245℃；4-[3-(4-(1-萘醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.173-175℃；4-[3-(4-(3，4-二氯代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.188-190℃；4-[3-(4-(3，5-二-氯代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.203-205℃；4-[3-(4-(3，5-二(三氟甲基)苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.170-172℃；(S)-4-[3-(4-(4-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮二鹽酸化物，m.p.215-217℃；4-[3-(4-(2-(4-氟代苯甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.158-160℃；4-[(2-(4-(2-(4-氟代苯甲醯氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.103-105℃；4-[3-(4-(4-(甲氧基羰基)苯甲醯氨基)哌嗪-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.226-228℃；4-[3-(4-(3-氰基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.188-190℃；4-[(2-(4-(苯乙醯基)哌嗪-1-基)乙基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.108-110℃；(S)-4-[(2-(4-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)哌嗪-1-基)乙基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮二鹽酸化物，m.p.160-163℃；4-[(3-(4-(4-二甲基氨基)苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.210-212℃；4-[3-(4-(2-溴代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.140-142℃；4-[3-(4-(3-氯-4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.188-190℃；4-[(4-(4-(3，4-二氯代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.163-165℃；4-[3-(4-(3，4-二氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.206-208℃；4-[3-(4-(2，3，4-三氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.168-170℃；4-[3-(4-(3-氨基磺醯基-4-氯代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.255-258℃；4-[3-(4-(3-溴-4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.206-208℃；4-[(6-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)己基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.105-107℃；4-[3-(4-(3-氨基羰基苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.154-156℃；(Z)-4-[(4-(4-(3，4-二氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.155-158℃；(E)-4-[(4-(4-(3，4-二氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基)氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.179-181℃；4-[3-(4-(2，4，5-三氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.156-158℃；4-[(2-(2-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)乙基)氧基)乙氧基]-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮，m.p.157.5-158.5℃；
權利要求
1.式(I)化合物、其對映體、非對映異構體和外消旋體、它們的混合物和其藥學上可接受的鹽在製備治療腫瘤藥物中的用途，特別是製備治療乳腺、肺或結腸的進行性實體腫瘤和它們的轉移的藥物中的用途。
其中R和R』獨立的為氫、C1-6烷基、苯乙烯基或C3-6環烷基或與它們相連的碳一起形成C3-6環烷基；x為0或1；A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH2-CHOH-CHOH-CH2-，-(CH2)q-O-(CH2)q-或-CH2-A』-CH2-，其中q為從2到3的整數和n為從2到6的整數，A』為C3-7的環烷基；B為(i)-N(R1)-(CH2)m-N(R2)-其中m為2到6的整數，R1為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，和R2為C1-6烷基、苄基、苯基、萘基或茚滿基，這些基團未取代或被下列基團取代氯、溴、碘、氟、C1-6烷基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4單或二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、巰基、C1-4烷硫基；或(ii)
T為-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3或-CH(NH2)-CH2R3，其中P為0或1到4的整數，R3為苯基、萘基或二苯基，未取代或可以被下述基團取代，氯、溴、碘、氟、(C1-C6)烷基、氰基、硝基、單或多氟代烷基、-SO2(C1-4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4)烷基、-SO2N[(C1-4)烷基]2、-CON H2、-CO NH(C1-4)烷基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基，(C1-4)單或二烷基氨基、(C1-4)烷氧基羰基、巰基或C1-4烷硫基，或者是含有1或2個雜原子的5-或6-員雜環，其中雜原子選自氧、硫或氮，它們為苯並稠合的或非苯並稠合的環。
2.權利要求1的用途，其中式I中A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH2-CHOH-CHOH-CH2-；B為(i)-N(R1)-(CH2)m-N(R2)-其中m為2到6的整數，R1為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基，和R2為C1-6烷基、苄基、苯基、萘基或茚滿基，這些基團未取代或被下列基團取代氯、溴、碘、氟、C1-6烷基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4單或二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、巰基、C1 -4烷硫基，或(ii)
T為-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，或CH2-NHCO-R3，其中P為0或1到4的整數，R3為苯基、萘基或二苯基，未取代或可以被下述基團取代氯、溴、碘、氟、(C1-C6)烷基、氰基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷氧基，(C1-4)單或二烷基氨基、(C1-4)烷氧基羰基、巰基或C1-4烷硫基，或者是含有1或2個雜原子的5-或6-員雜環，其中雜原子選自氧、硫或氮，它們為苯並稠合的或非苯並稠合的環；和其中R、R』，R1，R2，p和x如權利要求1所定義。
3.式IA化合物
其中R，R』，A，B，T和x定義如權利要求1，條件是式IA化合物不為4-(3-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶基)丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮。
4.權利要求3化合物，其中A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，或-(CH2)q-O-(CH2)q-，n為2到6的整數，q為2到3的整數。
5.權利要求3化合物，其中x為1。
6.權利要求3化合物，其中B為基團
7.權利要求3化合物，其中T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。
8.權利要求3化合物，R和R』為C1-6烷基。
9.權利要求3化合物，其中x為1，和B為基團
10.權利要求9化合物，其中R和R』為C1-6烷基。
11.權利要求10化合物，其中A為-(CH2)n-，-CH2CH＝CHCH2-，或-(CH2)q-O-(CH2)q-，n為2到6的整數，q為2到3的整數，T為苯基或被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。
12.權利要求11化合物，其中R和R』為甲基。
13.權利要求12化合物，其中A為-(CH2)n-基團，n為2到6的整數。
14.權利要求13化合物，其中n為3-4的整數。
15.權利要求14化合物，其中T為被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。
16.4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丁氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；
17.4-(3-(4-(3-氨基磺醯基-4-氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)丙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；
18.權利要求12化合物，其中A為-CH2CH＝CHCH2-。
19.權利要求18化合物，其中T為被一個或兩個三氟、溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。
20.(E)-4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁烯氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；
21.(Z)-4-(4-(4-3，4-二氯苯甲醯氨基)哌啶-1-基)-2-丁烯氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；
22.權利要求12化合物，其中A為-(CH2)q-O-(CH2)q-和q為2到3的整數。
23.權利要求22化合物，其中T為被一個或兩個三氟、溴、氯、氯、氰基、硝基、甲基或氨基磺醯基取代的苯基。
24. 4-(4-(4-(4-氟代苯甲醯氨基)哌啶-1-基)乙氧基乙氧基)-2-異亞丙基苯並呋喃-3-酮；
25.含有權利要求3到24中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
26.在本說明書中特別是參照實施例中所述的化合物和組合物的新用途。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其中R,R』,A,B,T和x的定義如說明書所述,它具有uPA(尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活劑)拮抗活性,可以用作抗腫瘤和/或抗轉移試劑。
文檔編號C07D409/14GK1265656SQ98807830
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月23日 優先權日1997年7月31日
發明者賈恩皮爾羅·德西利斯, 羅伯託·迪多梅尼科, 伯恩哈德·科尼格, 阿姆布羅吉奧·奧利瓦 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司